Sommaire des motifs de décision portant sur Truxima

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Truxima est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Truxima

Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Truxima

SMD émis le : 2019-08-14

L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Truxima.

Rituximab

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • DIN 02478382 - 100 mg/10 ml solution, administration intraveineuse
  • DIN 02478390 - 500 mg/50 ml solution, administration intraveineuse

Celltrion Healthcare Co. Ltd.

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 208204

Le 4 avril, 2019, Santé Canada a émis à l'intention de Celltrion Healthcare Co. Ltd. un avis de conformité (AC) pour Truxima, un produit biosimilaire à Rituxan (le médicament biologique de référence). Les termes « Médicament biologique biosimilaire » et « médicament biosimilaire » sont utilisés par Santé Canada pour décrire les versions ultérieures d'un produit biologique innovateur dont la similarité à un médicament biologique de référence a été démontrée. Au Canada, les médicaments biologiques biosimilaires étaient précédemment dénommés « produits biologiques ultérieurs ». Truxima et Rituxan contiennent tous deux une version fortement similaire de l'ingrédient médicinal, rituximab.

Lorsqu'une autorisation de mise en marché est délivrée pour un médicament biosimilaire, cela signifie que le produit est fortement similaire au médicament biologique de référence sur le plan de la qualité et qu'il n'existe aucune différence cliniquement significative entre les deux produits sur les plans de l'efficacité et de l'innocuité. Le poids de la preuve en matière de similarité biologique repose sur les résultats d'études structurelles et fonctionnelles; les programmes d'évaluation cliniques et non cliniques sont conçus pour couvrir les zones potentielles d'incertitude résiduelles. La détermination finale de la similarité est fondée sur l'ensemble de la présentation, notamment sur les données issues d'études comparatives structurelles, fonctionnelles, non cliniques, pharmacocinétiques, pharmacodynamiques et cliniques.

La démonstration de la similarité entre le produit biosimilaire et le médicament biologique de référence permet d'appuyer l'autorisation des indications du produit biologique similaire sur les données d'innocuité et d'efficacité du produit de référence.

Pour de plus amples renseignements sur l'autorisation des produits biologiques similaires, veuillez consulter le site Web de Santé Canada consacré aux Médicaments biologiques similaires.

Dans cette présentation de drogue, Rituxan est le médicament biologique de référence. La similarité entre Truxima et Rituxan a été établie conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. Dans le cadre de cette présentation de drogue, le promoteur a soumis pour Truxima une demande d'autorisation relative aux indications actuellement autorisées pour Rituxan dans le traitement du lymphome non hodgkinien (LNH), de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) et de la polyarthrite rhumatoïde (PR).

L'autorisation de mise en marché s'est appuyée sur les données soumises sur la qualité (chimie et fabrication) et sur la similarité démontrée entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence. La similarité a été établie à la lumière de données issues d'études comparatives structurelles, fonctionnelles, non cliniques et cliniques. Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime que le profil avantages-risques de Truxima est fortement similaire à celui du médicament biologique de référence pour les différentes indications en lien avec les affections suivantes :

Lymphome non hodgkinien

  • Le traitement des patients atteints d'un lymphome non hodgkinien de type B, CD20 positif, folliculaire ou de faible grade, réfractaire ou récidivant.
  • Le traitement des patients atteints d'un lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B (LDGCB), CD20 positif, en association avec un protocole de chimiothérapie cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone (CHOP).
  • Le traitement des patients atteints d'un lymphome non hodgkinien de type B, CD20 positif, folliculaire, de stade III/IV non traité auparavant, en association avec un protocole de chimiothérapie cyclophosphamide, vincristine et prednisolone (CVP).
  • Le traitement d'entretien des patients atteints d'un lymphome non hodgkinien folliculaire qui ont répondu au traitement d'induction par le protocole de chimiothérapie CHOP ou CHOP plus Truxima.
  • Le traitement d'entretien en monothérapie des patients atteints d'un lymphome non hodgkinien folliculaire avancé, non traités auparavant, dont la charge tumorale est forte et qui ont répondu au traitement d'induction par le protocole de chimiothérapie CHOP plus Truxima ou le protocole CVP plus Truxima.

Leucémie lymphoïde chronique

  • Le traitement des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique à cellules B (LLC-B) de stade B ou C de Binet, ayant été traités ou non auparavant, en association avec la fludarabine et le cyclophosphamide.

L'emploi de Truxima dans la LLC se base sur la prolongation de la survie sans progression. L'effet bénéfique relatif à la survie globale n'a pas été démontré dans des cas de LLC chez les patients ayant été traités auparavant. L'efficacité du traitement avec Truxima-fludarabine-cyclophosphamide (R-FC) chez des patients atteints de LLC qui avaient déjà reçu un tel traitement n'a pas été étudiée.

Polyarthrite rhumatoïde

  • En association avec le méthotrexate, pour soulager les signes et les symptômes de la polyarthrite rhumatoïde évolutive modérée ou grave chez les patients adultes ayant montré une réponse inadéquate ou une intolérance à un ou plusieurs traitements par des inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (anti-TNF).

Il a été démontré par radiographie que Truxima, en association avec le méthotrexate, ralentit la progression des lésions articulaires.

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

Truxima, un antinéoplasique, a été autorisé pour diverses indications liées aux affections suivantes :

Lymphome non hodgkinien (LNH)

  • Le traitement des patients atteints d'un lymphome non hodgkinien de type B, CD20 positif, folliculaire ou de faible grade, réfractaire ou récidivant.
  • Le traitement des patients atteints d'un lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B (LDGCB), CD20 positif, en association avec un protocole de chimiothérapie cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone (CHOP).
  • Le traitement des patients atteints d'un lymphome non hodgkinien de type B, CD20 positif, folliculaire, de stade III/IV non traité auparavant, en association avec un protocole de chimiothérapie cyclophosphamide, vincristine et prednisolone (CVP).
  • Le traitement d'entretien des patients atteints d'un lymphome non hodgkinien folliculaire qui ont répondu au traitement d'induction par le protocole de chimiothérapie CHOP ou CHOP plus Truxima.
  • Le traitement d'entretien en monothérapie des patients atteints d'un lymphome non hodgkinien folliculaire avancé, non traités auparavant, dont la charge tumorale est forte et qui ont répondu au traitement d'induction par le protocole de chimiothérapie CHOP plus Truxima ou le protocole CVP plus Truxima.

Leucémie lymphoïde chronique (LLC)

  • Le traitement des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique à cellules B (LLC-B) de stade B ou C de Binet, ayant été traités ou non auparavant, en association avec la fludarabine et le cyclophosphamide.

L'emploi de Truxima dans la LLC se base sur la prolongation de la survie sans progression. L'effet bénéfique relatif à la survie globale n'a pas été démontré dans des cas de LLC chez les patients ayant été traités auparavant. L'efficacité du traitement avec Truxima-fludarabine-cyclophosphamide (R-FC) chez des patients atteints de LLC qui avaient déjà reçu un tel traitement n'a pas été étudiée.

Polyarthrite rhumatoïde (PR)

  • En association avec le méthotrexate, pour soulager les signes et les symptômes de la polyarthrite rhumatoïde évolutive modérée ou grave chez les patients adultes ayant montré une réponse inadéquate ou une intolérance à un ou plusieurs traitements par des inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (anti-TNF).

Il a été démontré par radiographie que Truxima, en association avec le méthotrexate, ralentit la progression des lésions articulaires.

Truxima est un médicament biologique similaire à Rituxan. Ces deux médicaments contiennent le même ingrédient médicinal, le rituximab, qui est produit par des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) en utilisant la technologie de l'acide désoxyribonucléique (ADN) recombinant. Le rituximab est une immunoglobuline G1 (IgG1) humaine recombinante, un anticorps monoclonal qui se lie à l'antigène CD20 présent à la surface de cellules B normales et malignes. On croit que le rituximab favorise la lyse des cellules B en se liant au CD20.

La similarité entre Truxima et le médicament de référence, Rituxan, a été établie à partir d'études comparatives visant à évaluer des propriétés telles que la stabilité, les profils de dégradation, la structure (primaire, secondaire et tertiaire), la pureté, l'activité biologique et le profil des glycanes, conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.

L'innocuité et l'efficacité de Truxima n'ont pas été étudiées chez des populations d'enfants (sujets âgés de moins de 18 ans) ou de personnes âgées (sujets âgés de 65 ans ou plus). Même si aucune étude formelle n'a été menée auprès des personnes âgées, une analyse exploratoire d'un sous-groupe indique que l'utilisation du médicament dans des cas de LLC est associée à une variation de l'efficacité et de l'innocuité chez la population de patients âgés.

Truxima est contre-indiqué chez :

  • Les patients présentant une hypersensibilité au rituximab ou à l'un des ingrédients de la préparation, y compris à tout ingrédient non médicinal, ou à l'un des composants de son contenant.
  • Les patients connus pour une hypersensibilité de type I ou de réactions anaphylactiques aux protéines murines, aux protéines de cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) ou à tout constituant du produit.
  • Les patients qui sont atteints de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ou qui en ont été atteints auparavant.

De plus, Truxima n'est pas recommandé en présence d'infection grave et évolutive.

Truxima a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du médicament.

Truxima (100 mg/10 ml and 500 mg/50 ml rituximab) se présente sous forme d'une solution. En plus de l'ingrédient médicinal, la solution contient de l'acide chlorhydrique, du chlorure de sodium, du citrate trisodique dihydraté, de l'eau pour l'injection, de l'hydroxyde de sodium et du polysorbate 80.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication), non clinique et clinique.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Truxima approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

2 Pourquoi Truxima a-t-il été autorisé?

Santé Canada estime que le profil avantages-risques de Truxima est fortement similaire à celui du médicament biologique de référence Rituxan pour les différentes indications en lien avec les affections suivantes :

Lymphome non hodgkinien (LNH)

  • Le traitement des patients atteints d'un lymphome non hodgkinien de type B, CD20 positif, folliculaire ou de faible grade, réfractaire ou récidivant.
  • Le traitement des patients atteints d'un lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B (LDGCB), CD20 positif, en association avec un protocole de chimiothérapie cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone (CHOP).
  • Le traitement des patients atteints d'un lymphome non hodgkinien de type B, CD20 positif, folliculaire, de stade III/IV non traité auparavant, en association avec un protocole de chimiothérapie cyclophosphamide, vincristine et prednisolone (CVP).
  • Le traitement d'entretien des patients atteints d'un lymphome non hodgkinien folliculaire qui ont répondu au traitement d'induction par le protocole de chimiothérapie CHOP ou CHOP plus Truxima.
  • Le traitement d'entretien en monothérapie des patients atteints d'un lymphome non hodgkinien folliculaire avancé, non traités auparavant, dont la charge tumorale est forte et qui ont répondu au traitement d'induction par le protocole de chimiothérapie CHOP plus Truxima ou le protocole CVP plus Truxima.

Leucémie lymphoïde chronique (LLC)

  • Le traitement des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique à cellules B (LLC-B) de stade B ou C de Binet, ayant été traités ou non auparavant, en association avec la fludarabine et le cyclophosphamide.

L'emploi de Truxima dans la LLC se base sur la prolongation de la survie sans progression. L'effet bénéfique relatif à la survie globale n'a pas été démontré dans des cas de LLC chez les patients ayant été traités auparavant. L'efficacité du traitement avec Truxima-fludarabine-cyclophosphamide (R-FC) chez des patients atteints de LLC qui avaient déjà reçu un tel traitement n'a pas été étudiée.

Polyarthrite rhumatoïde (PR)

  • En association avec le méthotrexate, pour soulager les signes et les symptômes de la polyarthrite rhumatoïde évolutive modérée ou grave chez les patients adultes ayant montré une réponse inadéquate ou une intolérance à un ou plusieurs traitements par des inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (anti-TNF).

Il a été démontré par radiographie que Truxima, en association avec le méthotrexate, ralentit la progression des lésions articulaires.

La similarité entre Truxima et Rituxan a été établie conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.

Truxima est considéré comme étant un produit biologique similaire à Rituxan. Rituxan est autorisé et commercialisé au Canada pour plusieurs indications et usages cliniques. L'usage de Rituxan est spécifiquement autorisé pour les maladies suivantes : LNH, LLC, PR, granulomatose avec polyangéïte (GPA) et polyangéïte microscopique (PAM). La présentation de drogues nouvelles (PDN) déposée pour Truxima demandait l'autorisation d'indications relatives au traitement du LNH, de la CLL et de la PR, qui a déjà été accordée pour Rituxan. L'usage de Rituxan est aussi autorisé pour d'autres indications, dont le traitement de la GPA et la PAM. L'autorisation pour ces indications n'a cependant pas été demandée dans le cadre de la présentation déposée pour Truxima. L'autorisation des indications demandées est fondée sur la similarité démontrée entre Truxima et le médicament biologique de référence.

Le lymphome non hodgkinien et la LLC prennent naissance dans les lymphocytes, avec une majorité de cas issus des cellules B à différents stades de développement. On estime que 36 175 Canadiens sont atteints du LNH et que 22 510 Canadiens de plus vivent avec une leucémie ou sont en rémission de la maladie, la LCC étant un des types de leucémie le plus fréquent chez les adultes. Les cellules B sont aussi en cause dans le développement des maladies auto-immunes, y compris la PR. Environ 300 000 Canadiens (un adulte sur 100) sont atteints de PR.

Le rituximab, l'ingrédient médicinal de Truxima, est un anticorps monoclonal de l'immunoglobuline G1 (IgG1). Il se lie avec une très grande affinité au CD20, une protéine exprimée à la surface des cellules B au cours du processus de différenciation. Cette liaison enclenche un processus qui aboutit à la lyse des cellules B.

Au moment de l'autorisation, Truxima était le seul médicament biosimilaire à Rituxan au Canada.

On a déterminé que le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence sont très similaires en ce qui a trait aux attributs qualitatifs (d'après les études comparatives structurelles et fonctionnelles). La comparaison des paramètres pharmacocinétiques des deux médicaments a permis de montrer que l'administration de Truxima ou du médicament biologique de référence devrait induire des niveaux d'exposition similaires au rituximab. De plus, les résultats d'essais cliniques comparatifs ont permis d'exclure les différences cliniques significatives relatives à l'innocuité et à l'efficacité entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence chez les patients atteints de PR ou de lymphome folliculaire de stade avancé (une forme courante de LNH). La démonstration de la similarité permet de s'appuyer sur les données concernant l'innocuité et l'efficacité du médicament biologique de référence pour évaluer le médicament biosimilaire dans le cadre des indications autorisées.

Truxima a présenté un profil d'innocuité comparable à celui de Rituxan, le produit de référence. Par conséquent, la section « Réactions indésirables » de la monographie du produit biosimilaire est fondée sur l'expérience clinique acquise avec le médicament biologique de référence. Comme c'est le cas pour Rituxan, les principaux problèmes d'innocuité identifiés comprennent des réactions à la perfusion, la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), le syndrome de lyse tumorale (SLT), une réactivation du virus de l'hépatite B (VHB), des réactions cutanéo-muqueuses, des infections et des manifestations cardiovasculaires indésirables. Ces manifestations, ainsi que les lignes directrices et les attentes relatives à l'administration adéquate de Truxima, ont été présentées dans l'encadré « Mises en garde et précautions importantes » de la monographie de produit, telles qu'elles apparaissent dans la monographie de produit de Rituxan.

Celltrion Healthcare Co. Ltd. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Truxima. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.

Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé de Truxima a été accepté.

Dans l'ensemble, on considère que Truxima présente un profil risques-avantages comparable à celui établi pour les indications proposées de Rituxan, le médicament biologique de référence. On considère que les avantages du traitement par Truxima surpassent les risques potentiels liés à son utilisation.

Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication), non clinique et clinique.

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Truxima?

Étapes importantes de la présentation: Truxima

Étape importante de la présentationDate
Réunion préalable à la présentation :2017-02-28
Dépôt de la présentation :2017-08-04
Examen préliminaire
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire :2017-09-08
Examen
Évaluation du plan de gestion des risques terminée :2018-04-06
Évaluation de la qualité terminée :2018-05-10
Évaluation clinique terminée :2018-07-04
Examen de l'étiquetage terminé, comprenant l'évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables :2018-07-04
Brevet en suspens
Octroi du statut Brevet en suspens :2018-07-05
Délivrance de l'Avis de conformité par la directrice générale, Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques :2019-04-04

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.

Il incombe au promoteur de Truxima de surveiller le profil d'innocuité de ce produit biosimilaire après sa mise en marché. Il devra également surveiller la monographie de produit du médicament biologique de référence à la recherche de signaux d'alarme en matière d'innocuité qui pourraient avoir des répercussions sur le produit biosimilaire ainsi que mettre à jour la monographie de produit de Truxima afin de tenir compte de ces alarmes, le cas échéant. Les nouveaux problèmes d'innocuité initialement détectés avec le produit biosimilaire, le médicament biologique de référence ou d'autres agents biologiques contenant le même ingrédient médicinal ne concerneront pas nécessairement à la fois le médicament biosimilaire et le médicament de référence. Pour de plus amples renseignements à ce sujet, veuillez consulter la Fiche de renseignements : Médicaments biosimilaires.

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs d'ordre qualitatif

Truxima a été mis au point en tant que médicament biosimilaire au médicament biologique de référence, à savoir Rituxan. Dans le cas des médicaments biosimilaires, le poids de la preuve repose sur des études comparatives structurelles et fonctionnelles. En plus d'un ensemble de données habituellement présenté en appui à un nouveau médicament biologique ordinaire concernant ses caractéristiques chimiques et sa fabrication, la présentation d'un produit biosimilaire comprend des données exhaustives démontrant sa similarité avec le médicament biologique de référence.

L'activité biologique de Truxima est considérée comme représentative du mode d'action et de l'effet pharmacologique de Rituxan.

Études comparatives structurelles et fonctionnelles

Le médicament biologique de référence pour Truxima est Rituxan (dont l'utilisation est autorisée au Canada et aux États-Unis), commercialisé aussi sous le nom de MabThera sur le territoire de l'Union européenne. Les évaluations comparatives avec Truxima ont été effectuées à partir de comparaisons des paires Truxima et Rituxan, Truxima et MabThera ainsi que Rituxan et MabThera. L'analyse comparative de Rituxan et MabThera a été menée pour démontrer la similarité entre les deux produits, les deux médicaments ayant été utilisés lors d'études cliniques comparatives. L'utilisation de MabThera a été comparée aussi à celle de Truxima dans le cadre d'études non cliniques.

Les propriétés physicochimiques et biologiques des médicaments ont été évaluées à partir de méthodes de données orthogonales. Dans l'ensemble, les résultats de ces analyses indiquent que Truxima exerce un effet similaire à Rituxan et MabThera pour ce qui est des modifications post-translationnelles, y compris la déamidation, l'oxydation et les variants de lysine C-terminales. Des similarités ont aussi été observées en ce qui concerne le nombre, la distribution et la nature des variants de charge, les profils de glycosylation et les affinités de liaison avec le CD20. Certaines différences mineures relatives aux propriétés biochimiques ont été observées, mais il ne semble pas que ces différences puissent affecter l'innocuité ou l'efficacité de Truxima. De plus, aucune impureté n'a été observée dans Truxima qui ne soit déjà présente dans Rituxan et MabThera.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

Des études détaillées de caractérisation ont été réalisées afin de s'assurer que le rituximab, l'ingrédient médicinal de Truxima, présente invariablement la structure et l'activité biologique caractéristiques souhaitées. Les structures primaire, secondaire et tertiaire, le processus de glycosylation, les variants de charge, la pureté, la puissance et l'activité de liaison du rituximab ont été confirmés à partir de méthodes validées.

La stabilité et le profil de dégradation forcée de Truxima ont aussi été caractérisés, et un degré de similarité important a pu être établi avec ceux du Rituxan et du MabThera.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique

La substance médicamenteuse, le rituximab, est produite par une technologie de l'acide désoxyribonucléique (ADN) recombinant à l'aide d'une culture de cellules provenant d'ovaires de hamster chinois (CHO). La culture de cellules de CHO dans laquelle le rituximab est exprimé est produite à partir d'un seul flacon de la banque de cellules de travail (BCT). Afin de prévenir l'épuisement des nutriments dans le milieu de culture, la culture cellulaire est alimentée au moyen d'un procédé à alimentation programmée. La culture débute dans des fioles. Les cellules sont par la suite transférées dans des contenants plus grands, au fur et à mesure que le nombre de cellules augmente. Les cellules sont ensuite regroupées dans un bioréacteur, où elles atteindront un volume industriel de 15 000 L. Elles sont ensuite recueillies pour subir un processus de clarification, en préparation pour l'étape de purification du rituximab.

Le rituximab est purifié des impuretés de la culture cellulaire provenant des nombreuses étapes de chromatographie, en alternance avec des procédures complémentaires dont le but est d'inactiver et d'enlever tout agent de contamination virale qui pourrait être présent. Des contrôles appropriés ont été mis en place tout au long du processus afin d'assurer une production constante de rituximab de grande qualité.

Le médicament, Truxima, est fabriqué au même site que la substance médicamenteuse. Après avoir été préparée, la solution tampon est utilisée pour diluer le rituximab purifié. La solution est soumise à un procédé de filtration stérile, avant d'être transférée selon une technique aseptique dans des flacons. Les flacons sont complètement bouchés, operculés, inspectés et entreposés.

Au cours de la mise au point du produit, des modifications ont été apportées aux procédés de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique, en raison de l'ampleur des volumes de production ainsi que pour améliorer la similarité entre les deux produits, Truxima et Rituxan. Des études comparatives ont été réalisées, et les résultats obtenus ont montré que la qualité du produit n'avait pas été affectée par ces modifications.

Les procédés de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique ont été validés de manière appropriée. Tous les lots de validation produits respectaient les critères d'approbation prédéfinis. La vérification des processus de fabrication a montré qu'il était possible de produire systématiquement une substance médicamenteuse et un produit pharmaceutique en maintenant le niveau de qualité voulu.

L'utilisation de tous les ingrédients non médicinaux (excipients) contenus dans le produit pharmaceutique est autorisée par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité fournies corroborent la compatibilité du rituximab avec les excipients.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique

Les spécifications pour la commercialisation de la substance médicamenteuse ont été établies. Les méthodes d'analyse ont été choisies pour évaluer les paramètres qualitatifs de la substance médicamenteuse en fonction de l'identité, de la concentration, de la puissance, de la pureté, de l'innocuité et des caractéristiques structurelles. Ces méthodes ont été validées de manière appropriée et elles ont été considérées comme étant convenables aux fins du contrôle des attributs essentiels de qualité du produit.

Les spécifications aux fins de commercialisation du produit pharmaceutique ont été justifiées de manière appropriée. Les données d'analyse de lots de produits pharmaceutiques commerciaux et cliniques disponibles corroborent ces spécifications. Les méthodes de spécification ont été validées ou approuvées de manière appropriée.

Truxima est un médicament cité à l'annexe D (produits biologiques), ce qui en fait donc un produit assujetti aux critères présentés dans le Programme d'Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues de Santé Canada, selon la Ligne directrice à l'intention des promoteurs : Programme d'autorisation de mise en circulation des lots de drogues visées à l'annexe D (Produits biologiques).

La pureté d'échantillons du produit final obtenus à partir de lots consécutifs a été évaluée au moyen d'électrophorèse capillaire au dodécylsulfate de sodium (EC-SDS) dans des conditions réductrices et non réductrices. La puissance a été évaluée au moyen d'un test de cytotoxicité dépendant du complément (CDC). Les résultats de ces analyses reflètent l'uniformité des processus de fabrication. Cela a permis de confirmer que les méthodes utilisées par le fabricant sont acceptables pour l'utilisation prévue, et qu'elles sont conformes aux recommandations en matière d'évaluation de la qualité. En ce qui concerne la surveillance après approbation, Truxima est considéré comme un produit à faible risque étant donné que le rituximab est bien caractérisé et qu'il n'existe aucun problème majeur dans la présentation du produit. Le niveau de risque associé à un produit pharmaceutique est déterminé par des facteurs tels que la nature du produit, son indication et la population cible de patients ainsi que l'historique de production et d'inspection du fabricant.

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique

À la lumière des données sur la stabilité qui ont été présentées, la durée de vie et les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique étaient bien étayées et sont considérées comme satisfaisantes. Truxima pour perfusion est stable à des températures comprises entre 2 et 8 ºC pendant 48 mois, lorsqu'il est protégé de la lumière. Puisque Truxima pour perfusion ne contient aucun agent de conservation antimicrobien, il est essentiel de s'assurer que les solutions préparées ne sont pas altérées par la présence de micro-organismes. Les solutions de Truxima diluées pour perfusion sont stables pendant 24 heures à des températures comprises entre 2 et 8 °C, et pendant 12 heures de plus à la température ambiante. Le produit doit être protégé de la lumière.

L'emballage et les composants proposés du produit sont acceptables. Aucune incompatibilité entre Truxima et les composants de l'emballage n'a été observée.

Installations et équipement

Il n'y a pas eu d'évaluation sur place (ESP) lors de l'évaluation de la présentation de Truxima. La substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique sont fabriqués sur le même site, qui a déjà fait l'objet d'une évaluation pour l'autorisation d'un autre médicament. Le site de fabrication a reçu une cote de conformité et l'ESP précédente est jugée suffisante dans le cas présent.

Évaluation de l'innocuité des agents adventifs

Les banques de cellules principales, de travail et de production élargie ont été évaluées pour confirmer l'absence de tout contaminant. Les substances médicamenteuses en vrac non traitées ont été évaluées pour confirmer l'absence de mycoplasme et de contaminants viraux. De plus, les processus de fabrication de la substance médicamenteuse ont présenté un niveau de clairance virale robuste et efficace contre les contaminants viraux potentiels. Les niveaux de biocontamination et la présence d'endotoxines ont été évalués régulièrement dans le cadre des contrôles réalisés au cours du processus. Le nombre estimé de particules apparentées à un rétrovirus dans le produit final est inférieur à 1,98 × 10-10 particules par dose, ou moins d'une particule par 5,1 × 109 doses.

Tous les matériaux bruts d'origine animale utilisés pour la fabrication du rituximab ont subi une évaluation des risques de transmission de l'encéphalopathie spongiforme transmissible (EST), conformément à la note explicative concernant la réduction des risques de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments à usage humain et vétérinaire (EMA/410/01, révision 3). Les résultats de cette évaluation indiquent que le risque de transmission de l'EST à partir de ces matériaux est minime.

7.2 Motifs non cliniques de la décision

En ce qui concerne les produits biosimilaires, le degré de similarité sur le plan de la qualité détermine la portée et l'étendue des données non cliniques requises. Les études non cliniques permettent de compléter les données des études structurelles et fonctionnelles et de clarifier les zones potentielles d'incertitude résiduelles.

La base de données non clinique présentée pour Truxima était conforme aux exigences d'études non cliniques des biosimilaires, telles que présentées dans la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. Les résultats des études non cliniques n'ont pas révélé de différences sur le plan de la toxicologie ou de la toxicocinétique entre Truxima et le médicament biologique de référence.

Les résultats des études non cliniques ainsi que les risques éventuels chez l'humain figurent dans la monographie de produit de Truxima. Compte tenu de l'utilisation prévue de Truxima, il n'y a aucun problème d'ordre pharmacologique ou toxicologique dans cette présentation qui fait obstacle à l'autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Truxima approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.3 Motifs cliniques de la décision

La démonstration de la similarité entre le produit biosimilaire et le médicament biologique de référence permet d'appuyer l'autorisation des indications du produit biologique similaire sur les données d'innocuité et d'efficacité du produit de référence. Le médicament biologique de référence pour Truxima est Rituxan (dont l'utilisation est autorisée au Canada et aux États-Unis), commercialisé aussi sous le nom de MabThera sur le territoire de l'Union européenne. Les similarités structurelles et fonctionnelles entre Rituxan et MabThera ont été confirmées lors de l'examen de la qualité, afin de corroborer l'utilisation de Rituxan et de MabThera dans les études cliniques comparatives avec Truxima.

En ce qui concerne les produits biosimilaires, le but des programmes d'études cliniques est de démontrer qu'il n'existe aucune différence cliniquement significative entre le produit biosimilaire et le médicament biologique de référence. Le degré de similarité sur le plan de la qualité détermine la portée et l'étendue des données non cliniques requises. Le programme d'études cliniques vise à compléter les données des études structurelles et fonctionnelles et à clarifier les zones potentielles d'incertitude résiduelles.

Études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques comparatives

Le rituximab, l'ingrédient médicinal de Truxima, est un anticorps monoclonal chimérique de l'immunoglobuline G1 (IgG1). Il se lie avec une très grande affinité au CD20, une protéine exprimée à la surface des cellules B lors de leur développement, avant qu'elles se transforment en cellules plasmatiques lors du processus de différenciation. On croit que l'interaction du rituximab avec le CD20 stimule la lyse des cellules B, possiblement à partir d'une cytotoxicité dépendant du complément et une cytotoxicité cellulaire dépendant des anticorps.

La présentation comprenait les résultats de deux études cliniques qui ont tenté de démontrer la comparabilité des paramètres pharmacocinétiques de Truxima avec ceux de Rituxan et MabThera. L'étude CT-P10 3.2 a été menée auprès de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR), alors que l'étude CT-P10 3.3 a été menée auprès de patients atteints de lymphome folliculaire de stade avancé (une forme de lymphome non hodgkinien [LNH]). Il s'agissait de deux études à répartition aléatoire menées à double insu avec groupes parallèles et contrôlées par comparateur actif. Les schémas posologiques choisis pour chaque étude étaient adaptés en fonction de l'atteinte des patients (PR ou LNH). Dans l'étude CT-P10 3.2 (patients atteints de PR), l'échantillonnage a été fait au cours d'une période à dose unique. Dans l'étude CT-P10 3.3 (patients atteints de LNH), l'échantillonnage a été effectué au quatrième cycle d'une série de perfusions qui comprenait huit cycles. L'analyse pharmacocinétique comparative a ainsi pu être effectuée à partir de données provenant de schémas posologiques à dose(s) unique et multiples. Les résultats des deux études étaient compris à l'intérieur des limites acceptées de 80 à 125 %, pour un intervalle de confiance (IC) à 90 %. Les résultats des deux études indiquent que l'exposition des patients au rituximab était équivalente avec Truxima et le produit de référence.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Truxima approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Études cliniques comparatives d'évaluation de l'efficacité et de l'innocuité

L'efficacité clinique comparée de Truxima et du médicament biologique de référence, Rituxan, a principalement été évaluée lors d'une étude pivot, l'étude CT-P10 3.2, et d'une étude de soutien, l'étude CT-P10 3.3. Les deux études ont aussi comparé l'innocuité de Truxima et de Rituxan.

L'étude CT-P10 3.2 a évalué l'efficacité de Truxima dans le traitement des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR), par rapport à celle de Rituxan et de MabThera. Cette étude a été menée auprès de 372 patients ayant montré une réponse inadéquate à un traitement antérieur avec des médicaments anti-facteurs de nécrose tumorale (TNF). Les patients ont été répartis aléatoirement dans deux groupes où ils recevaient des perfusions de 1 000 mg de Truxima (nombre de patients [n] = 161), ou de Rituxan/MabThera (n = 211), à la semaine 0 et à la semaine 2 de la période de traitement. Du méthotrexate et de l'acide folique ont été administrés en concomitance à tous les patients au cours des 24 premières semaines de l'étude. À la semaine 24, les patients ont été examinés pour déterminer si une reprise du traitement était nécessaire. Le traitement attribué était reconduit au besoin. La période principale de l'étude était d'une durée de 48 semaines. Après cette période, les patients pouvaient participer à la période de prolongation de l'étude, au cours de laquelle les patients qui recevaient Rituxan ou MabThera pouvaient passer à Truxima. Étant donné que les données cliniques obtenues au terme de la période de prolongation sont favorables, elles ne sont pas considérées comme étant essentielles à l'évaluation de la similarité.

Le paramètre principal d'efficacité était la variation entre le Disease Activity Score 28-joint count C-reactive protein (DAS28-CRP) [score d'activité de la maladie selon l'évaluation de 28 articulations, par le taux de protéine C-réactive] de départ, et celui mesuré à la semaine 24. Pour conclure que Truxima et le médicament biologique de référence sont comparables, il fallait que l'intervalle de confiance (IC) de 95 % de la différence estimée entre les deux groupes de traitement soit entièrement contenue entre les marges d'équivalence prédéterminées de -0,6 et +0,6. La différence obtenue entre les valeurs de départ et celles de la semaine 24 a été évaluée à -0,06 avec un IC de 95 % (-0,22, 0,11), ce qui montre une similarité de l'efficacité des deux approches dans le traitement de la PR.

Dans la phase principale de l'étude, le degré d'exposition au rituximab était similaire pour les deux groupes. Une incidence plus élevée d'événements indésirables apparus en cours de traitement a été rapportée chez les patients traités par Truxima (77,6 %) comparativement aux patients traités par Rituxan/MabThera (64,5 %). Cela est interprété comme la conséquence d'une augmentation des réactions liées à la perfusion (RLP) de grade 1 ou 2 observées chez les patients traités par Truxima (20,5 %) comparativement à ceux traités par Rituxan/MabThera (11,8 %). Il faut cependant noter que les taux de RLP de Rituxan signalés dans la présente étude sont inférieurs aux valeurs attendues que laissaient présager les taux précédemment rapportés pour Rituxan.

En ce qui concerne les manifestations indésirables graves, aucune différence significative n'a été observée entre les deux groupes de traitement, y compris les effets de grade 3 ou supérieurs. De plus, les taux d'événements indésirables apparus en cours de traitement ayant mené à l'abandon du traitement étaient peu élevés pour les deux groupes de l'étude.

L'étude CT-P10 3.3 a comparé l'efficacité du traitement par Truxima chez des patients atteints de lymphome folliculaire de stade avancé, CD20 positif (la forme la plus courante de LNH) à l'efficacité du traitement par Rituxan. Il s'agissait d'une étude de non-infériorité de phase III menée auprès de 140 patients qui n'avaient jamais été traités. Les patients étaient répartis aléatoirement dans une proportion de 1:1 (n = 70 dans chaque groupe) et recevaient 375 mg/m2 de Truxima ou de Rituxan, en association avec l'administration de cyclophosphamide, de vincristine et de prednisone. Le traitement s'est poursuivi sur huit cycles d'une durée de 21 jours chacun.

Le paramètre principal d'efficacité était le taux de réponse global (TRG), conformément aux critères de 1999 de l'International Working Group (IWG), norme reconnue à l'échelle internationale. Le TRG a été défini par la somme des taux de réponses complètes, de réponses complètes non confirmées et de réponses partielles pour les huit cycles de l'étude. La valeur prédéfinie de la marge de non-infériorité était de -7 %. Le TRG était de 95,7 % pour Truxima (67 patients sur 70), et de 90,0 % pour Rituxan (63 patients sur 70). Puisque la différence des TRG des deux groupes de traitement était de 5,7 %, Truxima peut être considéré comme étant non inférieur à Rituxan pour le traitement du lymphome folliculaire, CD20 positif de stade avancé.

Il est important de noter que l'analyse des résultats de l'étude ne comprenait pas de test formel de signification statistique. Seules des évaluations exploratoires ou descriptives des résultats sont possibles en raison du nombre de patients ayant participé. De plus, la présence de certains déséquilibres entre les données démographiques et les caractéristiques de départ des deux groupes aurait pu biaiser les résultats de l'étude. Même si l'étude CT-P10 3.3 a comporté une analyse descriptive de l'efficacité, les résultats suggèrent que l'efficacité de Truxima pour le traitement du lymphome folliculaire de stade avancé devrait être équivalente à celle qui a été observée pour Rituxan.

Les résultats indiquent des profils d'innocuité similaires chez les deux groupes de traitement. Des événements indésirables apparus en cours de traitement ont été rapportés chez 82,9 % des patients traités par Truxima, et chez 80,0% des patients traités par Rituxan. Ces événements étaient surtout de grade 1 ou 2, avec des événements de grade 3 ou plus, ainsi que des événements indésirables apparus en cours de traitement ayant entraîné l'abandon du traitement dans une proportion plus élevée pour Truxima.

Une incidence plus élevée de neutropénie a été rapportée chez les patients traités par Truxima comparativement aux patients traités par Rituxan (34,3 % et 22,9 %, respectivement). Cependant, la sollicitation de la moelle osseuse rend les patients plus sujets à la neutropénie. Au départ, la sollicitation de la moelle osseuse était plus fréquente chez les patients du groupe Truxima (64,3 %) comparativement aux patients du groupe Rituxan. Aucun abandon n'était attribuable à la neutropénie, et dans la plupart des cas l'effet s'est résorbé sans conséquence pour les patients. De plus, l'incidence de neutropénie fébrile était la même pour les deux groupes de traitement, deux cas ayant été rapportés dans chacun des groupes.

Trois décès de patients sont survenus au cours de cette étude, les patients décédés faisant tous partie du groupe traité par Truxima. Deux décès ont été causés par la progression de la maladie et l'autre a été causé par le syndrome de lyse tumorale.

Comme c'est le cas pour Rituxan, les principaux problèmes liés à l'innocuité identifiés pour Truxima sont des réactions à la perfusion, la leucoencéphalopathie multifocale progressive, le syndrome de lyse tumorale, la réactivation du virus de l'hépatite B, des réactions cutanéomuqueuses sévères, des infections et des manifestations cardiovasculaires indésirables. Ces risques sont présentés dans l'encadré des « Mises en garde et précautions importantes » dans les monographies de produit de Truxima et Rituxan. Des instructions sont aussi présentées pour s'assurer que l'administration de Truxima soit faite exclusivement par des professionnels de la santé qui possèdent suffisamment d'expérience pour traiter les maladies pour lesquelles le médicament est indiqué. De plus, le site où le traitement est effectué doit disposer d'installations, de médicaments et de protocoles de soins de soutien pour la réanimation qui sont disponibles sans délai.

Aucun nouveau problème ni aucune situation inattendue en lien avec l'innocuité du produit n'ont été identifiés pour Truxima. On croit que les EIAT pourront être pris en charge facilement en suivant les pratiques habituellement mises en place pour Rituxan, et ils n'ont pas suscité d'inquiétudes en lien avec la biosimilarité des deux produits.

Dans l'ensemble, le profil d'innocuité de Truxima est considéré comme comparable à celui établi pour Rituxan, le médicament biologique de référence. Les préoccupations relatives à l'innocuité sont bien présentées dans l'encadré « Mises en garde et précautions importantes » et dans la section « Mises en garde et précautions » de la monographie de produit de Truxima, tout comme c'est le cas pour la monographie de produit de Rituxan.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Truxima approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Études cliniques comparatives de l'immunogénicité

L'immunogénicité de Truxima et celle de Rituxan ont été évaluées dans les deux études cliniques CT-P10 3.2 (étude pivot menée chez des patients atteints de PR) et CT-P10 3.3 (étude de soutien menée chez des patients atteints de lymphome folliculaire de stade avancé), au moyen des mêmes méthodes de détection validées.

Dans l'étude CT-P10 3.2, la proportion de patients ayant des anticorps antimédicaments (AAM) était moins élevée chez les patients traités par Truxima qu'elle ne l'était chez les patients traités par Rituxan ou MabThera aux semaines 24 et 48. À la semaine 24, les AAM étaient détectés chez 14,9 % des patients traités par Truxima, 21,9 % des patients traités par Rituxan et 26,7 % des patients traités par MabThera. À la semaine 48, les AAM étaient détectés chez 4,9 % des patients traités par Truxima, 9,4 % des patients traités par Rituxan et 8,6 % des patients traités par MabThera. Les titres médians d'AAM étaient similaires pour tous les groupes lors de chacune des observations.

Dans l'étude CT-P10 3.3, les AAM ont été mesurés au début de même qu'après les semaines 12 et 24 (ce qui correspond aux cycles 4 et 8, respectivement). À la semaine 12, les AAM ont été détectés chez 2,9 % des patients traités par Truxima et chez 1,4 % des patients traités par Rituxan. À la semaine 24, les AAM ont été détectés chez 1,4 % des patients traités par Truxima et chez 1,4 % des patients traités par Rituxan. Aucune différence significative des concentrations d'anticorps n'a été détectée au cours de l'étude, et les résultats indiquent que Truxima et Rituxan présentent des profils d'immunogénicité similaires.

Indications

Truxima est considéré comme étant un agent biologique similaire à Rituxan, le médicament biologique de référence. Rituxan est autorisé et commercialisé au Canada pour plusieurs indications et usages cliniques. Rituxan est autorisé spécifiquement pour les maladies suivantes : le LNH, la leucémie lymphoïde chronique (LLC), la PR, la granulomatose avec polyangéïte (GPA, aussi connue sous le nom de granulomatose de Wegener) ainsi que la polyangéïte microscopique (PAM).

Par cette présentation de drogue, le promoteur demande pour Truxima l'autorisation pour les indications déjà autorisées pour Rituxan dans le traitement du LNH, de la LLC et de la PR. L'autorisation pour les indications relatives à la GPA et la PAM n'a pas été demandée pour Truxima.

La similarité entre Truxima et Rituxan a été établie conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. La démonstration de similarité entre le biosimilaire et le médicament biologique de référence permet d'appliquer au biosimilaire les renseignements relatifs à l'innocuité et à l'efficacité du médicament biologique de référence pour les indications autorisées, ce qui fait en sorte qu'il n'est pas nécessaire de recourir à des essais cliniques pour valider chacune des indications.

Les indications ont été autorisées sur la base de la démonstration de la similarité de Truxima et du médicament biologique de référence à l'égard des attributs structurels et fonctionnels, des effets pharmacologiques, des mécanismes physiopathologiques des maladies traitées, du profil d'innocuité, des schémas posologiques et de l'expérience clinique avec le médicament biologique de référence.