Sommaire des motifs de décision portant sur Vitrakvi
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Vitrakvi est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Vitrakvi
Les SMD relatifs aux médicaments éligibles (tels que décrits dans la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision [SMD]) autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard de Vitrakvi, un produit dont l’ingrédient médicinal est larotrectinib (sous forme de larotrectinib sulfate). Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la Liste des abréviations qui se trouvent dans les Tableaux des activités postautorisation (TAPA).
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez la Ligne Directrice : Gestion des présentations et des demandes de drogues.
Mise à jour : 2024-05-22
Identification numérique de drogue (DIN) :
DIN 02490315 – 25 mg larotrectinib, capsule, administration orale
DIN 02490323 – 100 mg larotrectinib, capsule, administration orale
DIN 02490331 – 20 mg/ml larotrectinib, solution, administration orale
Tableau des activités postautorisation (TAPA)
Type et numéro d’activité ou de présentation |
Date de présentation |
Décision et date |
Sommaire des activités |
RPPV-C Nº 271922 |
2023-01-30 |
Déposée 2024-01-24 |
Présentation déposée à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C). RPPV-C pour la période allant du 2021-11-26 au 2022-11-25. Les renseignements ont été examinés et jugés acceptables. Aucune autre mesure n’était requise. |
RPPV-C Nº 260793 |
2022-01-26 |
Déposée 2024-01-24 |
Présentation déposée à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C). RPPV-C pour la période allant du 2020-11-26 au 2021-11-25. Les renseignements ont été examinés et jugés acceptables. Aucune autre mesure n’était requise. |
Retraite de marché d’une drogue |
Sans objet |
Publiée 2023-11-08 |
Retraite de marché d’une drogue publiée sur le site Web Canadiens en santé, à l’intention du grand public, les soins de santé et l'industrie. |
SPDN Nº 274854 |
2023-04-28 |
Délivrance d’un AC 2023-08-18 |
Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) pour mettre à jour la MP avec de nouvelles données sur l’innocuité. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Mises en gardes et précautions, Effets indésirables, Interactions médicamenteuses, et Posologie et administration. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments et à l’encart d’accompagnement. Un AC a été délivré. |
SPDN Nº 266965 |
2022-08-12 |
Délivrance d’un AC 2023-03-29 |
Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour un changement dans la composition de la forme posologique de la solution orale. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées at la section Formes posologiques, concentrations, composition, et conditionnement de la MP. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments, à l’encart d’accompagnement et aux étiquettes intérieures et extérieures. Un AC a été délivré. Un Sommaire de décision réglementaire a été publié. |
SPDN-C Nº 251374 |
2021-03-31 |
Délivrance d’un AC en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C 2022-01-27 |
Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C) pour PDN nº 219998. Ce SPDN‑C a été présenté pour remplir l’engagement nº 1 dans la lettre d’engagement, datée du 2019-06-17, en fournissant le rapport d’étude final de l’ensemble d’analyse primaire élargi (EAPE) après un suivi de deux ans. Les données ont été examinées et sont considérées acceptable. Un AC a été délivré en vertu de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C). |
RPPV-C Nº 229911 |
2021-01-29 |
Déposée 2021-08-12 |
Présentation déposée à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C). RPPV-C pour la période allant du 2019-11-26 au 2020-11-25. Les renseignements ont été examinés et jugés acceptables. Aucune autre mesure n’était requise. |
SPDN Nº 241249 |
2020-07-02 |
Délivrance d’un AC en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C 2021-05-13 |
Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) pour mettre à jour la MP avec des données révisées sur l’innocuité et l’efficacité afin de refléter les résultats de l’analyse provisoire la plus récente, qui comprend une analyse supplémentaire pour les patients atteints de tumeurs primitives du système nerveux central. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Mises en gardes et précautions, Effets indésirables, Interactions médicamenteuses, Posologie et administration et Essais cliniques. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments et à l’encart d’accompagnement. Un AC a été délivré en vertu de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C). |
Avis de mise en marché d’un produit médicamenteux (DINs 02490315, 02490323) |
Sans objet |
Date de la première vente : 2020-11-13 |
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
RPPV-C Nº 235532 |
2020-01-24 |
Déposée 2020-06-01 |
Présentation déposée à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C). RPPV-C pour la période allant du 2018-11-26 au 2019-11-25. Les renseignements ont été examinés et jugés acceptables. Aucune autre mesure n’était requise. |
Avis de mise en marché d’un produit médicamenteux (DIN 02490331) |
Sans objet |
Date de la première vente : 2019-09-04 |
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
PDN Nº 219998 |
2018-09-18 |
Délivrance d’un AC en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C 2019-07-10 |
Délivrance d’un AC en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C relatif à une Présentation de drogue nouvelle. |
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Vitrakvi
SMD émis le : 2019-12-18
L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Vitrakvi.
Larotrectinib (sous forme de larotrectinib sulfate)
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- DIN 02490315 - 25 mg capsule, administration orale
- DIN 02490323 - 100 mg capsule, administration orale
- DIN 02490331 - 20 mg/mL solution, administration orale
Bayer Inc.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 219998
Le 10 juillet, 2019, Santé Canada a émis à l'intention de Bayer Inc. un avis de conformité pour le produit pharmaceutique Vitrakvi. Le produit a été autorisé en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C en raison de données cliniques prometteuses, malgré la nécessité d'effectuer un suivi pour en confirmer les avantages cliniques. Les patients devraient être avisés du fait que l'autorisation de mise en marché a été émise sous certaines conditions.
L'autorisation de mise en marché s'appuie sur l'information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-effets nocifs-incertitudes de Vitrakvi est considéré comme étant favorable pour le traitement des adultes et des enfants porteurs de tumeurs solides,
- qui présentent une fusion du gène récepteur tyrosine-kinase de la neutrophine (NTRK) sans mutation de résistance acquise connue
- qui sont métastatiques ou dont la résection chirurgicale serait susceptible d'entraîner une morbidité grave, et
- pour lesquels il n'y a pas d'autres options thérapeutiques satisfaisantes.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Vitrakvi, un agent antinéoplasique, a été autorisé pour le traitement des adultes et des enfants porteurs de tumeurs solides,
- qui présentent une fusion du gène récepteur tyrosine-kinase de la neutrophine (NTRK) sans mutation de résistance acquise connue
- qui sont métastatiques ou dont la résection chirurgicale serait susceptible d'entraîner une morbidité grave, et
- pour lesquels il n'y a pas d'autres options thérapeutiques satisfaisantes.
L'innocuité et l'efficacité de Vitrakvi chez les enfants (de 28 jours à <18 ans) ont été établies sur la base de données de trois études cliniques ouvertes et à une seule branche. Il n'y a pas de données sur les enfants de moins d'un mois.
L'innocuité et l'efficacité de Vitrakvi chez les personnes âgées (≥65 ans) ont été établies sur la base de données de trois études cliniques ouvertes et à une seule branche. Il n'y avait pas assez de patients de 65 ans et plus pour déterminer si la réponse au traitement était différente chez eux que chez les sujets plus jeunes.
Vitrakvi est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l'un des composants du produit (y compris les ingrédients non médicinaux) ou du contenant.
Vitrakvi a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du médicament.
Vitrakvi (25 mg, 100 mg, et 20 mg/mL larotrectinib, sous forme de sulfate de larotrectinib) se présente sous forme de capsules (contenant 25 mg ou 100 mg) et sous forme d'une solution (contenant 20 mg/mL). En plus de l'ingrédient médicinal, larotrectinib, les capsules contiennent de la solution d'ammoniaque, du diméthicone, du bleu FD&C n° 2 sur substrat d'aluminium, de la gélatine, du propylèneglycol, de la gomme-lacque, et du dioxyde de titane. En plus de l'ingrédient médicinal, larotrectinib, la solution contient d'acide citrique, d'hydroxypropyl betadex, du glycérol, du parahydroxybenzoate de méthyle, d'arôme naturel, du sorbate de potassium, du propylèneglycol, d'eau purifiée, du citrate de sodium, du dihydrogénophosphate de sodium, du sorbitol, et du saccharose.
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Vitrakvi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
2 Pourquoi Vitrakvi a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime que Vitrakvi a un profil avantages-effets nocifs-incertitudes favorable pour le traitement des adultes et des enfants porteurs de tumeurs solides,
- qui présentent une fusion du gène récepteur tyrosine-kinase de la neutrophine (NTRK) sans mutation de résistance acquise connue
- qui sont métastatiques ou dont la résection chirurgicale serait susceptible d'entraîner une morbidité grave, et
- pour lesquels il n'y a pas d'autres options thérapeutiques satisfaisantes.
Vitrakvi a été autorisé en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C en raison du caractère prometteur des données cliniques et de la nécessité de poursuivre le suivi afin d'attester les avantages cliniques du produit.
Le cancer avec fusions du récepteur de la tropomyosine kinase (TRK) est défini comme la présence d'un type spécifique d'altération génomique plutôt que le siège d'origine ou la classification histologique de la tumeur. Il est caractérisé par la présence d'une fusion du gène récepteur tyrosine-kinase de la neurotrophine (NTRK), c'est-à-dire un réarrangement chromosomique qui entraîne la fusion du gène NTRK à un gène n'ayant aucun lien avec lui. Cette fusion du gène NTRK oncogène entraîne la surexpression et l'activation consécutive des protéines TRK, puis l'activation des voies de signalisation cellulaires en aval intervenant dans la prolifération et la survie cellulaires, ce qui aboutit au cancer avec fusions TRK.
Selon les estimations actuelles, environ 1 % des tumeurs solides présentent une fusion du gène NTRK. La prévalence varie considérablement selon le type de tumeur. Ces fusions géniques sont présentes en petit nombre dans certains cancers chez l'adulte, comme le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC), le cancer colorectal et le mélanome. Dans certaines formes très rares de cancer, comme le fibrosarcome infantile, le carcinome sécrétoire du sein, le carcinome analogue au carcinome mammaire sécrétoire des glandes salivaires et le néphrome mésoblastique congénital, les fusions du gène NTRK sont très courantes ou peuvent être présentes dans 100 % des cas.
Le traitement par Vitrakvi doit être amorcé après la confirmation, par un test validé, de la présence d'une fusion du gène NTRK dans un échantillon tumoral. Au Canada, les méthodes de détection d'une fusion du gène NTRK actuellement accessibles sont les suivantes : next-generation sequencing (NGS) [séquençage de nouvelle génération], fluorescence in situ hybridization (FISH) [hybridation par fluorescence in situ] et reverse-transcription polymerase chain reaction (RT-PCR) [réaction en chaîne de la polymérase-transcriptase inverse].
Chez les patients atteints d'un cancer avec fusions TRK avancé, le traitement initial est fondé sur le traitement standard au siège d'origine de la tumeur. Les options de traitement comprennent des traitements systémiques limités ou toxiques ou, dans le cas de certaines tumeurs, une chirurgie associée à une morbidité importante. De façon générale, il existe peu d'options thérapeutiques, sinon aucune, offertes à cette population de patients en cas d'échec du traitement standard. Vitrakvi (larotrectinib) cible et inhibe la famille des protéines TRK.
L'évaluation de l'efficacité est fondée sur une analyse des données tirées de trois études cliniques à un seul groupe menées, au total, auprès de 73 patients (adultes et enfants) constituant un ensemble d'analyse primaire élargi (EAPE). Tous les patients étaient atteints d'un cancer avancé caractérisé par des tumeurs solides non résécables ou métastatiques présentant une fusion du gène NTRK. La présence d'une fusion du gène NTRK a été confirmée par prélèvement d'un échantillon de tissu au moyen d'une méthode validée. Tous les patients ont aussi présenté une évolution de la maladie à la suite d'un traitement systémique, le cas échéant, ou auraient dû subir une chirurgie associée à une morbidité importante. Parmi les 14 types de tumeurs représentés dans l'EAPE, les plus fréquents étaient le sarcome des tissus mous, la tumeur des glandes salivaires et le fibrosarcome infantile, tous des cancers rares.
Les paramètres d'efficacité ont été déterminés à l'insu par un comité d'examen indépendant (CEI) au moyen de la version 1.1 des Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) [Critères d'évaluation de la réponse des tumeurs solides]. Le paramètre d'efficacité principal était le taux de réponse globale (TRG). Dans l'EAPE (nombre de patients [n] = 73), le TRG était de 75 %, ce qui était jugé significatif sur le plan clinique. Le TRG dans la sous-population d'adultes (n = 52) était de 69 %, et il était de 90 % dans la sous-population d'enfants (n = 21). La durée de la réponse était un paramètre secondaire. La durée médiane du suivi ayant été de 10,2 mois, il n'était pas encore possible d'estimer la durée médiane de la réponse.
L'analyse de l'innocuité était fondée sur des données recueillies auprès de 176 patients atteints de cancers avancés hétérogènes, avec ou sans fusion du gène NTRK, dans les trois mêmes études cliniques à un seul groupe. La population de patients ayant servi à l'analyse de l'innocuité était composée à 25 % (n = 44) d'enfants.
Vitrakvi a été généralement bien toléré dans la population ayant servi à l'analyse de l'innocuité. Presque tous les patients (98 %) ont présenté au moins un événement indésirable apparu en cours de traitement (EIAT), indépendamment de l'imputabilité. Les EIAT les plus souvent signalés (≥ 20 %) ont été fatigue, nausées, étourdissements, vomissements, anémie, augmentation de l'alanine aminotransférase (ALT), augmentation de l'aspartate aminotransférase (AST), toux, constipation et diarrhée. Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 2 %) ont été pyrexie, diarrhée, septicémie, douleur abdominale, cellulite, déshydratation et vomissements.
Le profil d'innocuité chez les enfants correspondait en général à celui observé chez les adultes. Cependant, il y a peu de données sur l'innocuité à long terme. Bien que le gène NTRK soit principalement exprimé dans le système nerveux, il est aussi exprimé dans d'autres appareils et systèmes de l'organisme. On ne comprend pas encore très bien les conséquences que pourrait avoir l'inhibition du gène TRK chez les enfants en développement comparativement aux adultes.
On n'a pas de données cliniques sur l'utilisation de Vitrakvi chez les femmes enceintes ou qui allaitent. Cependant, on a mis en évidence un risque d'effets néfastes sur le fœtus lors de l'examen de données non cliniques.
Dans l'ensemble, les données examinées constituent des preuves prometteuses de l'efficacité clinique de Vitrakvi pour l'indication autorisée lorsqu'il est administré conformément au schéma posologique recommandé. Les résultats des études en cours et d'études plus poussées ainsi que des rapports de mise à jour sur l'innocuité après la mise en marché seront soumis pour confirmer les bienfaits cliniques de Vitrakvi.
Bayer Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Vitrakvi. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.
Les étiquettes interne et externe, la notice d'accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Vitrakvi qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l'étiquetage, à l'utilisation d'un langage clair et aux éléments de conception.
Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé de Vitrakvi a été accepté.
D'après les données non cliniques et les études cliniques, Vitrakvi présente un profil d'innocuité acceptable. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage et d'une surveillance adéquate. La monographie de produit de Vitrakvi comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d'innocuité identifiées. Tel qu'il est indiqué dans le cadre de la
Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Vitrakvi?
Le promoteur a déposé une demande de prise en considération préalable en vertu de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions concernant le présentation de drogue nouvelle (PDN) relative à Vitrakvi. Une évaluation a été réalisée, et a montré que les critères pour le dépôt d'une présentation ont été remplis. La présentation fournissait des preuves d'efficacité cliniques prometteuses. De plus, ce médicament est conçu pour traiter une population de patients atteints d'une maladie potentiellement mortelle pour laquelle aucun médicament n'est actuellement commercialisé au Canada.
Conformément aux dispositions de la Ligne directrice sur les AC-C, le promoteur a accepté de fournir des renseignements supplémentaires pour confirmer les bienfaits cliniques.
Étapes importantes de la présentation: Vitrakvi
Étape importante de la présentation | Date |
---|---|
Réunion préalable à la présentation : | 2018-06-06 |
Demande de traitement prioritaire | |
Déposée : | 2018-06-06 |
Demande d'étude anticipée acceptée en vertu de la Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C) : | 2018-08-10 |
Dépôt de la présentation : | 2018-09-18 |
Examen préliminaire | |
Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire : | 2018-10-12 |
Réponse déposée : | 2018-10-24 |
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2018-11-05 |
Examen | |
Évaluation biostatistique terminée : | 2019-04-25 |
Évaluation de la qualité terminée : | 2019-05-24 |
Examen de l'étiquetage terminé, comprenant l'évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables : | 2019-06-03 |
Évaluation clinique/médicale terminée : | 2019-06-13 |
Évaluation du plan de gestion des risques terminée : | 2019-06-14 |
Délivrance de l'Avis d'admissibilité à un Avis de conformité avec conditions (AA-AC-C) : | 2019-06-14 |
Examen de la réponse de l'AA-AC-C : | |
Réponse déposée (Lettre d'engagement) : | 2019-06-17 |
Évaluation clinique/médicale terminée : | 2019-07-03 |
Délivrance de l'Avis de conformité (AC) par le directeur général, Direction des produits thérapeutiques dans le cadre de la Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C) : | 2019-07-10 |
La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen de Vitrakvi est fondée sur une évaluation critique du dossier soumis à Santé Canada. L'examen effectué à l'étranger par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a servi de référence supplémentaire.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.
En plus des exigences requises dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement, et en vertu des dispositions décrites dans les provisions décrites dans la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le promoteur a accepté de fournir les rapports suivants :
Études de confirmation
Le promoteur s'est engagé à soumettre le rapport final sur les 73 patients présentant une fusion du gène récepteur tyrosine-kinase de la neurotrophine (NTRK) de l'ensemble d'analyse primaire élargi. Ces 73 patients étaient inscrits à trois études cliniques à un seul groupe. Le rapport final permettra de caractériser davantage la durée de la réponse chez les patients qui ont obtenu une réponse complète ou partielle au larotrectinib (l'ingrédient médicinal de Vitrakvi). Tous les patients ayant présenté une réponse seront suivis pendant au moins deux ans à compter du début de la réponse; la durée de la réponse sera évaluée dans le cadre d'un examen central indépendant.
Le promoteur s'est aussi engagé à soumettre le rapport final des essais en cours et proposés pour vérifier et décrire les avantages cliniques du larotrectinib, qui visent à estimer avec plus d'exactitude le taux de réponse global et la durée de la réponse mature. Ces études comprennent un nombre supplémentaire de patients atteints de plusieurs types différents de cancers courants avec fusion peu fréquente du gène NTRK, de patients présentant des tumeurs du système nerveux central et de patients présentant divers types de tumeurs qui n'ont pas été bien représentés jusqu'à maintenant. Tous les patients présentant une réponse seront suivis pendant au moins 12 mois à compter du début de la réponse. Le taux de réponse global et la durée des réponses seront évalués dans le cadre d'un examen central indépendant. Toutes les études de confirmation doivent être terminées d'ici août 2024, et le rapport final doit être soumis en août 2025.
Études supplémentaires
Le promoteur s'est engagé à fournir les résultats d'une étude à long terme menée chez des enfants présentant des tumeurs solides porteuses d'une fusion du gène NTRK. Cette étude visera à évaluer l'innocuité à long terme du larotrectinib et à déterminer les effets indésirables potentiels associés au traitement, plus particulièrement ceux liés à la croissance et au développement. Cette étude devrait être terminée en août 2027, et le rapport final devrait être soumis en août 2028.
Surveillance de l'innocuité après la mise en marché
Un Rapport périodique d'évaluation des avantages et des risques - Conditionnel (RPEAR-C) ou un Rapport périodique de pharmacovigilance - Conditionnel (RPP-C) doit être soumis chaque année à Santé Canada jusqu'à ce que toutes les conditions relatives à l'autorisation de mise en marché aient été satisfaites ou pendant un minimum de trois ans après la mise en marché du médicament au Canada (suivant la plus tardive de ces éventualités). Le RPEAR-C ou le RPP-C annuel doit être conforme aux lignes directrices de l'International Council for Harmonisation (ICH) et comprendre les données cumulatives sur les effets indésirables non énumérés pertinents, depuis la date de la mise en marché jusqu'au moment du dépôt du rapport.
Le promoteur s'est engagé à se conformer aux exigences en matière de déclaration de problèmes précis, d'effets indésirables survenant au Canada et ailleurs dans le monde, et de mise en place de mesures de gestion du risque telles que décrites dans la Ligne directrice sur les AC-C.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :
- Consulter MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consulter la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada.
- Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder la fiche de renseignements, partie III - Renseignements pour les patients sur les médicaments, l'avis d'admissibilité, et/ou la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consulter le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consulter le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Pharmacologie clinique
Le larotrectinib est un inhibiteur de kinases tyrosines réceptrices) très sélectif. Il cible la famille des protéines tropomyosines kinases réceptrices (TRK), soit la TRKA, la TRKB et la TRKC, qui sont respectivement codées par les gènes récepteurs tyrosine-kinase de la neurotrophine (NTRK) NTRK1, NTRK2 et NTRK3.
Des réarrangements chromosomiques entraînent la fusion du gène NTRK1, NTRK2 ou NTRK3 à d'autres gènes. Ces fusions géniques entraînent la formation de protéines de fusion TRK oncogènes. Il en résulte une activité kinase constitutive qui active par la suite les voies de signalisation cellulaires en aval intervenant dans la prolifération et la survie cellulaires, ce qui favorise l'apparition de tumeurs.
On a montré que le larotrectinib produisait une puissante inhibition des protéines TRK et une inhibition de la prolifération des lignées cellulaires présentant des fusions du gène NTRK qui sont toutes deux dépendantes de la concentration. Dans des modèles murins de xénogreffe de cancer avec fusions TRK, le traitement par le larotrectinib a produit une inhibition significative de la croissance tumorale.
Chez les patients adultes atteints d'un cancer, le larotrectinib est absorbé rapidement (en environ une heure) et a une courte demi-vie (t½) d'environ trois heures. Lorsque Vitrakvi était administré deux fois par jour à une dose de 100 mg, l'exposition au larotrectinib (mesurée par l'aire sous la courbe [ASC]) était de 5 410 ± 3 813 ng*h/mL. La concentration plasmatique maximale (Cmax) du larotrectinib était de 914 ± 445 ng/mL. Une exposition plus élevée a été observée chez les patients atteints d'un cancer que chez les sujets en bonne santé.
Chez les sujets adultes en bonne santé, la biodisponibilité absolue moyenne du larotrectinib a été de 34 % après l'administration par voie orale d'une dose unique de 100 mg. L'ASC du larotrectinib administré sous forme de solution buvable a été semblable à l'ASC de la capsule de Vitrakvi. La Cmax a été 36 % plus élevée avec la solution buvable qu'avec les capsules. La Cmax et l'ASC ont été proportionnelles à la dose chez des adultes en bonne santé jusqu'à la dose de 400 mg et légèrement plus que proportionnelles à la dose aux doses de 600 à 900 mg.
Le larotrectinib est surtout métabolisé par les enzymes du cytochrome P450 (CYP) 3A4/5. L'administration concomitante du larotrectinib et de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 doit donc être évitée. Si l'administration concomitante d'un puissant inhibiteur du CYP3A4 ne peut être évitée, il faut réduire de 50 % la dose larotrectinib. Si l'administration concomitante d'un puissant inducteur du CYP3A4 ne peut être évitée, il faut doubler la dose de Vitrakvi.
D'après une étude menée chez des sujets présentant une insuffisance rénale terminale, aucune modification de la dose n'est recommandée chez les patients présentant un degré quelconque d'insuffisance rénale. Il n'est pas non plus nécessaire de modifier la dose en présence d'une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh). Cependant, il faut réduire la dose initiale de larotrectinib de 50 % en présence d'une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) ou grave (classe C de Child-Pugh).
Selon les analyses pharmacocinétiques de population, l'exposition chez les enfants âgés de 3 mois à moins de 18 ans était comparable à des adultes. Cependant, l'ASC et la Cmax étaient trois fois plus élevées chez les patients âgés de 1 à 3 mois que chez les adultes. La pertinence de cette observation est difficile à évaluer, car il n'y avait que quatre patients dans ce groupe d'âge, et le degré de variabilité était élevé.
On a examiné les effets potentiels du larotrectinib sur l'intervalle QT par la modélisation concentration-effet des données sur l'intervalle QTc. Selon les résultats, le larotrectinib n'a pas produit d'allongement cliniquement pertinent de l'intervalle QT.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Vitrakvi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
Des données de trois études cliniques en cours ont été soumises pour appuyer l'efficacité clinique de Vitrakvi. Ces études regroupées ont contribué à l'évaluation de l'efficacité fondée sur une analyse de 73 patients constituant un ensemble d'analyse primaire élargi (EAPE). Ces trois études étaient des études ouvertes à un seul groupe menées chez des patients atteints d'un cancer avancé caractérisé par des tumeurs solides non résécables ou métastatiques qui présentent une fusion du gène NTRK.
- L'étude LOXO-TRK-14001 (étude n° 1) est une étude de détermination posologique de phase I, qui a contribué huit patients adultes.
- L'étude NAVIGATE (étude n° 2) est une étude de phase II de type panier, qui a contribué 44 adultes et enfants.
- L'étude SCOUT (étude n° 3) est une étude de détermination posologique de phases I/II sur l'efficacité et l'innocuité, qui a contribué 21 enfants.
Chez tous les patients, la maladie devait avoir progressé après le traitement systémique, si un tel traitement était disponible, ou une chirurgie associée à une morbidité importante aurait été nécessaire. Parmi les 14 types de tumeurs (>10 %) représentés dans l'EAPE, les plus fréquents étaient le sarcome des tissus mous (25 %), la tumeur des glandes salivaires (18 %) et le fibrosarcome infantile (14 %), tous des cancers rares. Il y avait des fusions du gène NTRK1 chez 44 % des patients, du gène NTRK2 chez 3 % des patients et du gène NTRK3 chez 48 % des patients, ainsi que 16 partenaires de fusion en amont uniques. Le séquençage de nouvelle génération a mis en évidence des fusions du gène NTRK chez 90,4 % des patients. Les fusions ont été mises en évidence dans certains cas par hybridation par fluorescence in situ et, dans un cas, par réaction en chaîne de la polymérase-transcriptase inverse.
La majorité des adultes ont reçu une dose initiale de Vitrakvi de 100 mg par voie orale deux fois par jour et la majorité des enfants ont reçu Vitrakvi à raison de 100 mg/m2, sans dépasser 100 mg par voie orale deux fois par jour, jusqu'à ce que la toxicité soit inacceptable ou que la maladie progresse.
Le paramètre d'efficacité principal était le taux de réponse globale (TRG). On a déterminé au préalable qu'une limite inférieure de 30 % pour le TRG était considérée comme cliniquement pertinente. Les paramètres d'évaluation de la réponse ont été déterminés à l'insu par un comité d'examen indépendant (CEI) au moyen de la version 1.1 des Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) [Critères d'évaluation de la réponse des tumeurs solides]. Chez les patients de l'EAPE, le taux de réponse globale a été de 75 % (intervalle de confiance [IC] de 95 % de 64 à 85) (nombre de patients [n] = 73). Il y a eu une réponse complète chez 16 patients (22 %), une réponse complète chirurgicale chez un patient (1 %) et une réponse partielle chez 38 patients (52 %). Le TRG a été de 69 % et 90 % dans la sous-population d'adultes (n = 52) et la sous-population d'enfants (n = 21), respectivement. De façon générale, les réponses étaient marquées, c'est-à-dire que la réduction maximale de la taille de la tumeur était nettement supérieure à 30 % chez de nombreux patients.
La durée de la réponse était un paramètre secondaire. La durée médiane du suivi ayant été de 10,2 mois, il n'était pas encore possible d'estimer la durée médiane de la réponse. Le délai de réponse médian, autre paramètre secondaire, a été de 1,8 mois (fourchette de 1,0 à 14,6 mois). Une réponse était généralement observée au moment de la première évaluation de la maladie définie dans le protocole, à la fin du deuxième cycle de traitement (les cycles étaient de 28 jours).
Les protocoles d'études ont été modifiés pour exclure les patients qui avaient des antécédents d'évolution de la maladie malgré un traitement autorisé ou expérimental par un inhibiteur de la tyrosine kinase ayant une activité anti-TRK, y compris l'entrectinib, le crizotinib et le lestaurtinib. Cette modification a été apportée, car ces patients pourraient potentiellement présenter une résistance acquise à Vitrakvi, inhibiteur de tropomyosines kinases réceptrices ciblant la famille des protéines TRK. Cependant, trois patients qui avaient déjà été exposés au crizotinib ont été inscrits à deux des études cliniques avant que cette modification soit apportée. La durée du traitement, chez ces patients, était de 1,0, de 3,7 et de 4,1 mois. La maladie évolutive a été documentée par le comité d'examen indépendant. Une mutation de résistance acquise a été détectée chez un patient.
Dans l'ensemble, les données examinées constituent des preuves prometteuses de l'efficacité clinique de Vitrakvi pour l'indication autorisée lorsqu'il est administré conformément au schéma posologique recommandé. Les résultats d'autres études ainsi que des rapports de mise à jour sur l'innocuité après la mise en marché seront soumis pour confirmer les bienfaits cliniques de Vitrakvi.
Indication
L'indication proposée par le promoteur | L'indication approuvée par Santé Canada |
Vitrakvi (larotrectinib) est indiqué pour :
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Vitrakvi (larotrectinib) est indiqué pour le traitement des adultes et des enfants porteurs de tumeurs solides,
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L'indication proposée par le promoteur a été révisée pour énoncer que Vitrakvi ne doit être utilisé que chez les patients pour lesquels il n'y a pas d'autres options thérapeutiques satisfaisantes, afin de refléter les limites des données dont on disposait au moment de l'obtention de l'autorisation. Des révisions ont aussi été faites pour souligner la nécessité de confirmer la présence d'une fusion du gène NTRK avant l'instauration du traitement et pour préciser que Vitrakvi n'est pas indiqué chez les patients qui présentent une fusion du gène NTRK avec mutation de résistance acquise connue.
L'indication a été autorisée d'après le TRG et la durée de la réponse dans une population de patients groupée. La plupart des patients avaient un cancer rare. Dans quelques types de tumeurs représentés dans l'EAPE, ce qui comprend quelques cancers communs avec une représentation limitée, une réponse au traitement n'a pas été observée. L'indication a donc été autorisée en partie d'après l'extrapolation des résultats d'efficacité contre certains types de tumeurs et des partenaires de fusion du gène NTRK. De plus, l'indication est accompagnée de directives sur l'utilisation sûre et efficace de Vitrakvi. Le traitement doit être amorcé après la confirmation, par un test validé, de la présence d'une fusion du gène NTRK dans un échantillon tumoral. Vitrakvi ne doit être administré que sous la surveillance d'un professionnel de la santé qui est expérimenté dans l'utilisation d'antinéoplasiques.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Vitrakvi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité clinique
L'analyse de l'innocuité était fondée sur des données recueillies auprès de 176 patients atteints de cancers avancés hétérogènes dans les trois mêmes études cliniques à un seul groupe. Des patients avec ou sans fusion du gène NTRK étaient compris dans l'ensemble d'analyse de l'innocuité. Une sous-population d'enfants (n = 44 [25 %]) comprenait 12 patients (27 %) âgés d'un mois à moins de 2 ans, 19 patients (43 %) âgés de 2 à moins de 12 ans et 13 patients (30 %) âgés de 12 à moins de 18 ans.
De façon générale, Vitrakvi a été bien toléré dans la population ayant servi à l'analyse de l'innocuité. Presque tous les patients (98 %) ont présenté au moins un événement indésirable apparu en cours de traitement (EIAT), indépendamment de l'imputabilité. Les EIAT les plus souvent signalés (≥ 20 %), en ordre de fréquence décroissante, ont été fatigue, nausées, étourdissements, vomissements, anémie, augmentation de l'alanine aminotransférase (ALT), augmentation de l'aspartate aminotransférase (AST), toux, constipation et diarrhée. Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 2 %) ont été pyrexie, diarrhée, septicémie, douleur abdominale, cellulite, déshydratation et vomissements.
On a interrompu le traitement par Vitrakvi ou réduit la dose de Vitrakvi en raison d'un EIAT chez 37 % des patients. Les EIAT qui ont le plus souvent (≥ 3 %) mené à une modification de la dose ont été augmentation de l'ALT, augmentation de l'AST, et étourdissements. On a abandonné en permanence le traitement par Vitrakvi en raison d'EIAT chez 13 % des patients. Les EIAT ayant entraîné l'abandon du traitement par Vitrakvi et survenus chez plus d'un patient ont été déshydratation, fatigue, augmentation de l'ALT et augmentation de l'AST.
Une augmentation de l'ALT et une augmentation de l'AST, tous grades confondus, ont été rapportées chez 26 % des patients. Les plus graves augmentations des transaminases ont été une augmentation de l'ALT de grade 4 observée chez un patient (< 1 %) et des augmentations de l'ALT et de l'AST de grade 3 observées chez cinq patients (3 %) chacune.
Il y a eu des EIAT neurologiques ou psychiatriques d'un grade quelconque chez 65 % des patients, y compris des effets de grade 3 chez 6 % des patients et des effets de grade 4 chez moins de 2 % des patients.
Une neutropénie a été rapportée comme EIAT chez 10 % des patients, et était de grade 3 dans 5 % des cas.
Une prise de poids a été rapportée comme EIAT chez 15 % des patients, et était de grade 3 dans 4 % des cas. Une prise de poids a été rapportée plus fréquemment comme EIAT chez les enfants (23 %) que chez les patients adultes (12 %). Étant donné la présence de la prise de poids parmi les effets indésirables rapportés dans le cadre d'études non cliniques et puisque des rapports publiés sur des personnes présentant des mutations congénitales des protéines de signalisation TRK suggèrent que l'altération de la signalisation médiée par ces protéines est corrélée à l'obésité, l'événement indésirable apparu en cours de traitement qu'est la prise de poids a été jugé pertinent sur le plan clinique.
Le profil d'innocuité chez les enfants correspondait en général à celui observé chez les adultes. Les EIAT de grade 3 ou 4 qui ont été plus fréquents chez les enfants que chez les adultes ont été prise de poids (3 % versus 1 %) et neutropénie (5 % versus < 1 %). On a abandonné le traitement par Vitrakvi chez un enfant en raison d'un effet indésirable de grade 3 à type d'augmentation de l'ALT.
Au moment de l'obtention de l'autorisation, on disposait de données limitées sur l'innocuité à long terme de Vitrakvi, surtout en ce qui avait trait à ses effets potentiels sur la croissance et l'atteinte des étapes clés du développement chez les enfants. Selon une analyse pharmacocinétique populationnelle, chez les enfants d'un à trois mois, l'exposition au médicament était trois fois plus élevée que chez les adultes aux doses recommandées. Cependant, la portée clinique de cette observation est inconnue.
On n'a pas de données cliniques sur l'utilisation de Vitrakvi chez les femmes enceintes ou qui allaitent. Cependant, on a mis en évidence un risque d'effets néfastes sur le fœtus lors de l'examen de données non clinique.
Les mises en garde et précautions figurent dans la monographie de produit Vitrakvi pour faire état des problèmes d'innocuité qui ont été cernés.
Conditions post-autorisation
Ce produit étant autorisé selon la Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C), d'autres études s'imposent pour confirmer les bienfaits cliniques et l'innocuité de Vitrakvi.
Le promoteur s'est engagé à soumettre le rapport final sur les 73 patients présentant une fusion du gène récepteur tyrosine-kinase de la neurotrophine (NTRK) inscrits aux trois études cliniques à un seul groupe et compris dans l'EAPE. Le promoteur s'est aussi engagé à soumettre le rapport final sur les études en cours ou les études de confirmation proposées pour vérifier et décrire les avantages cliniques du larotrectinib, qui visent à estimer avec plus d'exactitude le TRG et la durée de la réponse mature chez des adultes et des enfants porteurs de tumeurs solides qui présentent une fusion du gène NTRK, y compris les résultats d'autres types de tumeurs.
Le promoteur s'est aussi engagé à fournir les résultats d'une étude à long terme menée chez des enfants présentant des tumeurs solides porteuses d'une fusion du gène NTRK. Cette étude visera à évaluer l'innocuité à long terme du larotrectinib et à déterminer les effets indésirables potentiels associés au traitement, en mettant l'accent sur la croissance et l'atteinte des étapes clés du développement.
Dans le cadre de l'engagement du promoteur en ce qui a trait à la surveillance après la mise en marché, un Rapport périodique d'évaluation des avantages et des risques (RPEAR) ou un Rapport périodique de pharmacovigilance (RPP) doit être soumis annuellement jusqu'à ce que toutes les conditions relatives à l'autorisation de mise en marché aient été satisfaites.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Vitrakvi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
L'indication autorisée de Vitrakvi n'a trait à aucune tumeur particulière, car elle est fondée sur la présence d'une altération génomique bien précise et non sur le type de tissu touché. Elle était fondée sur les données non cliniques soumises, qui démontraient que le larotrectinib inhibe les protéines de fusion TRK, ce qui inhibe la prolifération cellulaire et la croissance des tumeurs. Ces effets ont été observés dans trois lignées de cellules cancéreuses avec fusions NTRK in vitro et in vivo (modèles animaux).
Le larotrectinib n'a pas d'effet mutagène selon des tests de mutation bactérienne inverse (tests de Ames) et des tests in vitro de mutagenèse sur cellules de mammifères. Le test du micronoyau in vivo chez la souris a donné un résultat négatif pour le larotrectinib.
Des études sur la toxicité générale ont été faites chez des rats et des singes et comprenaient des doses répétées sur jusqu'à 13 semaines. Les effets indésirables associés au larotrectinib comprenaient les lésions cutanées (rats seulement), les vomissements (singes seulement), la prise de poids, les taux élevés d'enzymes hépatiques et une hypoalbuminémie.
Bien qu'aucune étude sur la fertilité n'ait été menée, les effets du larotrectinib sur certains paramètres liés à la fertilité ont été évalués dans d'autres études. Aucun effet sur la spermatogenèse (rats) et sur l'histopathologie des organes reproducteurs mâles (rats et singes) n'a été observé dans le cadre des études générales. Ces observations ont été faites à des doses correspondant à environ sept fois (rats) et 10 fois (singes) l'exposition maximale chez l'humain à la dose clinique recommandée. Une étude de quatre semaines sur des rates a révélé des signes de toxicité pour la reproduction, y compris une réduction du nombre de corps jaunes, une augmentation de l'incidence de l'anœstrus et une réduction du poids de l'utérus accompagnée d'une atrophie de l'utérus. Ces effets ont été observés à des doses correspondant à huit fois l'exposition maximale chez l'humain à la dose clinique recommandée. Les effets étaient réversibles.
Les effets du larotrectinib sur le développement embryofœtal ont été étudiés chez des rates et des lapines gravides pendant l'organogenèse. Les rates et les lapines gravides ont été exposées à une dose environ 9,0 et 0,6 fois plus élevée, respectivement, que la dose clinique recommandée chez l'humain. Des malformations ont été détectées chez ces rejetons après l'exposition à ces doses. De plus, on a constaté que le larotrectinib traverse la barrière placentaire chez les deux espèces, car il a été détecté dans les échantillons sanguins prélevés sur des fœtus après l'interruption de la gestation.
Au cours d'une étude de toxicité sur de jeunes rats, des effets toxiques significatifs ont été observés après l'administration répétée de larotrectinib. Ces effets se sont produits à des doses inférieures à la dose clinique proposée chez les enfants, et comprenaient une augmentation de la mortalité, des effets neuronaux, une réduction de la croissance et un retard du développement sexuel. Une réduction de la fertilité a été observée chez les animaux à trois fois l'exposition clinique recommandée.
Les résultats des études non cliniques ainsi que les risques éventuels chez l'humain figurent dans la monographie de produit de Vitrakvi. Compte tenu de l'utilisation prévue de Vitrakvi, il n'y a aucun problème d'ordre pharmacologique ou toxicologique dans cette présentation qui fait obstacle à l'autorisation du produit.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Vitrakvi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Vitrakvi montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées au développement et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit pharmaceutique ont été examinées et jugées acceptables.
D'après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation en cours d'utilisation proposée de 30 jours est jugée acceptable pour la solution buvable si elle est conservée à une température entre 2 et 8 °C. La solution buvable ne doit pas être congelée, et doit être jetée 30 jours après l'ouverture du contenant. Les capsules doivent être conservées à température ambiante, entre 15 et 30 °C.
Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
Tous les ingrédients non médicinaux (décrits précédemment) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés en vertu du Règlement sur les aliments et drogues pour usage dans les médicaments. La gélatine utilisée dans la production des capsules de Vitrakvi provient d'animaux en bonne santé. Le promoteur a fourni de la documentation confirmant qu'elle n'est associée à aucun risque de transmission du virus de l'encéphalopathie spongiforme bovine ou de l'encéphalopathie spongiforme transmissible. La solution buvable ne contient aucune matière d'origine animale.