Sommaire des motifs de décision portant sur Trulance

 

Pharmacologie clinique

L'ingrédient médicinal de Trulance, le plécanatide, est un puissant agoniste ciblant la guanylate cyclase-C (GC-C) et ayant des activités analgésique et sécrétoire dans les viscères. La liaison du plécanatide aux récepteurs de GC-C dépend du pH, et le plécanatide est plus actif à des pH légèrement acides. Le plécanatide et son métabolite actif se lient tous deux à la GC-C et agissent localement sur la surface luminale de l'épithélium intestinal. L'activation de la GC-C entraîne une augmentation des concentrations intra- et extracellulaires de guanosine monophosphate cyclique (GMPc). L'augmentation de la concentration intracellulaire de GMPc stimule la sécrétion de chlorure et de bicarbonate dans la lumière de l'intestin, principalement par l'activation du canal ionique de régulation de la perméabilité transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR), ce qui entraîne une hausse de la quantité de fluide intestinal et accélère le transit.

Les données de pharmacologie clinique comprenaient des rapports sur les études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques menées auprès d'êtres humains.

Le plécanatide présente une absorption très faible et sa disponibilité générale après administration par voie orale est négligeable. Les concentrations plasmatiques de plécanatide et de son métabolite actif sont trop faibles pour être quantifiées après la prise d'une dose de Trulance de 3 mg par voie orale. On s'attend à ce que le plécanatide soit très faiblement distribué dans les tissus.

Les données de pharmacologie clinique appuient l'utilisation de Trulance pour l'indication précisée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Trulance approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité de Trulance (plécanatide) dans le traitement du SCI-C a été établie lors de deux études cliniques multicentriques à double insu et à répartition aléatoire contrôlées par placebo chez des adultes : études SP304203-04 et SP304203-05. Dans la population selon l'intention de traiter (ITT), 699 patients (étude SP304203-04) et 754 patients (étude SP304203-05) au total ont reçu un traitement par Trulance (à 3 mg ou 6 mg) une fois par jour; l'efficacité du traitement chez ces patients a fait l'objet d'une évaluation. Lors des études cliniques, le médicament a été administré sans considérations relatives à l'ingestion d'aliments. La moyenne d'âge globale chez la population de ces études était de 44 ans (de 18 à 83 ans), 74 % des participants étaient des femmes, 73 % des participants étaient blancs et 22 % noirs.

Tous les patients respectaient le critère de Rome III pour le SCI durant les trois mois précédant la visite de sélection, les symptômes étant apparus au moins six mois avant le diagnostic. Pour établir un diagnostic, les douleurs ou la gêne abdominales devaient être récurrentes au moins trois jours par mois dans les trois derniers mois, et associées à au moins deux des éléments suivants :

• soulagement lors de la défécation;
• apparition des symptômes associée à une modification de la fréquence des selles;
• apparition des symptômes associée à une modification de la consistance des selles.

L'efficacité de Trulance a été évaluée selon une analyse de l'ensemble des répondants, en fonction de l'intensité des douleurs abdominales et de la fréquence des selles (critère d'évaluation de défécation complète spontanée [DCS]).

Les patients respectaient le critère de différenciation du SCI-C pour la constipation, caractérisé par des défécations pour lesquelles 25 % des selles ou plus étaient dures ou grumeleuses (score de 1 ou 2 selon l'échelle de Bristol [Bristol Stool Form Scale, BSFS]) et 25 % ou moins de défécations spontanées signalées (sans utilisation de laxatifs) étaient molles ou liquides (score de 6 ou 7 selon l'échelle de Bristol).

Le paramètre principal de l'efficacité dans les deux études était le pourcentage de répondants complets correspondant à des répondants à la fois pour l'intensité des douleurs abdominales et pour les DCS chaque semaine pendant au moins 6 des 12 premières semaines de traitement.

• Un répondant pour les douleurs abdominales hebdomadaires est défini comme un patient dont la moyenne hebdomadaire des scores quotidiens de douleurs abdominales liées au SCI a baissé d'au moins 30 % par rapport à la moyenne hebdomadaire de départ.
• Un répondant pour les DCS est défini comme un patient dont la fréquence des DCS a augmenté d'au moins un DCS par semaine par rapport au départ.

Lors de l'étude SP304203-04, le taux de répondants complets était significativement plus important dans le groupe recevant Trulance à 3 mg et dans celui recevant Trulance à 6 mg (30,2 % et 29,5 %, respectivement) comparativement au placebo (17,8 %). L'effet a été observé dès la semaine 1 et a atteint son maximum à la semaine 5, sans modification significative par la suite. Après l'abandon du traitement, on a observé un retour aux valeurs initiales à la semaine 14.

Le pourcentage de répondants pour les douleurs abdominales sur au moins 6 des 12 premières semaines de traitement était statistiquement et significativement plus élevé dans les deux groupes recevant Trulance que dans le groupe placebo (41,3 %, 44,7 % et 31,6 % pour Trulance à 3 mg, Trulance à 6 mg et le placebo, respectivement). Le pourcentage de répondants pour la fréquence des selles sur au moins 6 des 12 premières semaines de traitement était aussi statistiquement et significativement plus élevé dans les deux groupes recevant Trulance que dans le groupe placebo (48,1 %, 45 % et 35 % pour Trulance à 3 mg, Trulance à 6 mg et le placebo, respectivement). La différence entre les traitements par Trulance à 3 mg et par le placebo était plus élevée pour ce qui est de la fréquence des selles que pour les douleurs abdominales.

Lors de l'étude SP304203-05, le taux de répondants complets était significativement plus élevé dans les deux groupes de traitement par Trulance, comparativement au groupe placebo (21,5 %, 24,0 % et 14,2 % pour Trulance à 3 mg, Trulance à 6 mg et le placebo, respectivement). La réponse a été observée dès la semaine 1, puis a affiché une augmentation constante jusqu'à la semaine 12.

Les pourcentages de répondants pour les douleurs abdominales sur au moins 6 des 12 premières semaines de traitement étaient statistiquement et significativement plus élevés dans les deux groupes recevant Trulance que dans le groupe placebo (32,6 %, 34,0 % et 23,2 % pour Trulance à 3 mg, Trulance à 6 mg et le placebo, respectivement). Les pourcentages de répondants pour la fréquence des selles sur au moins 6 des 12 premières semaines de traitement étaient aussi plus élevés dans les deux groupes recevant Trulance que dans le groupe placebo (34,2 %, 39,1 % et 28,0 % pour Trulance à 3 mg, Trulance à 6 mg et le placebo, respectivement). La différence entre les traitements par Trulance à 3 mg et par le placebo était plus elevée pour les douleurs abdominals que pour ce qui est de la fréquence des selles.

Trois paramètres secondaires portant sur l'efficacité ont fait l'objet d'une évaluation : les répondants chez qui l'efficacité a été soutenue, les modifications de consistance des selles par rapport au départ et les modifications de l'effort de défécation par rapport au départ. Les répondants chez qui l'efficacité était soutenue étaient des patients répondants hebdomadaires, c'est-à-dire qu'ils répondaient aux critères d'intensité des douleurs abdominales et de répondant pour les DCS la même semaine au moins 6 des 12 premières semaines de traitement et au moins 2 des 4 semaines de traitement du 3^e mois.

Dans l'ensemble, les données sur l'efficacité des deux études pivots appuyaient l'utilisation de Trulance à 3 mg pour l'indication proposée. Puisque la dose de Trulance à 6 mg une fois par jour n'a démontré aucun autre avantage thérapeutique par rapport à celle de 3 mg, elle n'est pas recommandée pour le SCI-C. Les études cliniques menées sur Trulance ne comprenaient pas un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour qu'on puisse déterminer si la réponse au traitement dans ce groupe d'âge diffère de celle observée chez les patients de 18 à moins de 65 ans.

Indication

La présentation d'une drogue nouvelle pour Trulance a été déposée par le promoteur, concernant l'indication suivante, laquelle a été autorisée subséquemment par Santé Canada :

• Trulance (plécanatide) est indiqué pour le traitement du syndrome du côlon irritable avec constipation (SCI-C) chez l'adulte.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Trulance approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques

Innocuité clinique

L'innocuité clinique de Trulance chez les patients atteints d'un SCI-C a été évaluée lors de deux études pivots de phase III contrôlées par placebo (études SP304203-04 et SP304203-05, voir Efficacité clinique) menées auprès d'un total de 1 879 patients (1 255 patients traités par Trulance et 624 traités par placebo). Au total, 17 patients (0,8 %) ont signalé 20 effets indésirables graves, l'incidence de ces derniers étant similaire dans les groupes de l'étude traités par le placebo (0,8 %), par Trulance à 3 mg (0,8 %) et par Trulance à 6 mg (0,7 %). Une augmentation du taux de transaminases a été signalée chez deux patients (0,1 % pour les patients traités par Trulance, 0 % pour le groupe placebo). Tous les autres effets indésirables graves ont été signalés chez moins de 0,1 % des patients de l'ensemble des deux groupes traités par Trulance. Aucun des effets indésirables graves signalés lors des études contrôlées par placebo n'a été jugé en lien avec le médicament étudié.

D'après les données groupées des études pivots, l'effet indésirable (EI) le plus souvent rapporté chez les patients traités par Trulance était la diarrhée (4,1 %). Les autres EI rapportés chez au moins 1 % des deux groupes de traitement actif incluent les maux de tête, les nausées, la grippe, la rhinopharyngite, l'infection des voies urinaires, l'infection des voies respiratoires supérieures et les étourdissements. Parmi ces événements, la diarrhée était plus fréquente chez les patients traités par Trulance que chez ceux ayant reçu le placebo (4,1 % vs 1,0 %).

Les EI liés au médicament à l'étude le plus souvent rapportés dans les deux groupes ayant reçu Trulance combinés étaient la diarrhée et les nausées. L'incidence de ces événements était plus élevée dans l'ensemble des groupes ayant reçu Trulance que dans le groupe ayant reçu le placebo (3,7 % vs 0,5 % pour la diarrhée; 1,0 % vs 0,5 % pour les nausées), mais était similaire dans les groupes ayant reçu Trulance à 3 mg et à 6 mg (3,9 % et 3,6 %, respectivement, pour la diarrhée; 1,1 % et 0,8 %, respectivement, pour les nausées).

Le risque de déshydratation aiguë chez les enfants de moins de 6 ans a été établi lors des études menées chez de jeunes animaux. Trulance est contre-indiqué chez les enfants de moins de 6 ans. Il y a un manque de données sur l'innocuité et l'efficacité cliniques chez les patients de 6 à 18 ans.

Les mises en garde suivantes ont été intégrées à l'encadré de mises en garde et précautions importantes de la monographie de Trulance :

• Trulance est contre-indiqué chez les enfants de moins de 6 ans.
• Éviter l'utilisation de Trulance chez les patients de 6 à 18 ans.

L'exposition au médicament des nourrissons allaités peut entraîner des complications graves. L'étiquetage du produit fait état de ce risque.

Le risque de diarrhée intense constitue un autre problème d'innocuité puisque la diarrhée était l'EI le plus souvent rapporté lors des études de phase III. L'étiquetage du produit fait adéquatement état de ce risque.

Des études réalisées sur Trulance dans le cadre de la pharmacovigilance ont fait état d'un risque d'hémorragie du bas appareil digestif. L'étiquetage du produit fait état de ce risque.

Dans l'ensemble, le profil d'innocuité de Trulance est considéré comme favorable dans le traitement du SCI-C chez l'adulte. Des mises en garde et précautions figurent dans la monographie de produit approuvée de Trulance pour faire état des problèmes d'innocuité qui ont été soulevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Trulance approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.