Sommaire des motifs de décision portant sur Trulance
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Trulance est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Trulance
Les SMD relatifs aux médicaments éligibles (tels que décrits dans la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision [SMD]) autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard de Trulance, un produit dont l’ingrédient médicinal est plécanatide. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la Liste des abréviations qui se trouvent dans les Tableaux des activités postautorisation (TAPA).
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez la Ligne Directrice : Gestion des présentations et des demandes de drogues.
Mise à jour : 2024-06-18
Identification numérique de drogue (DIN) :
DIN 02493012 – 3 mg plécanatide, comprimé, administration orale
Tableau des activités postautorisation (TAPA)
Type et numéro d’activité ou de présentation |
Date de présentation |
Décision et date |
Sommaire des activités |
Avis de mise en marché d’un produit médicamenteux (DIN 02493012) |
Sans objet |
Date de la première vente : 2022-01-12 |
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
SPDN Nº 252946 |
2021-05-19 |
Lettre d’annulation reçue 2021-07-02 |
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément (use for a quality change) pour un changement aux essais et critères d'acceptation des spécifications de la substance médicamenteuse. Le changement n'été pas dans la portée d'une SPDN mais été considéré comme de changement de niveaux III. Le promoteur a annulé la présentation sur le plan administratif. |
PDN Nº 249257 |
2021-02-05 |
Délivrance d’un AC 2021-03-22 |
Présentation déposée visait le transfert de la propriété du produit médicamenteux de Cipher Pharmaceuticals Inc. à Bausch Health, Canada Inc. Un AC a été délivré. |
PDN Nº 215288 |
2018-09-20 |
Délivrance d’un AC 2019-10-10 |
Délivrance d’un AC relatif à une Présentation de drogue nouvelle. |
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Trulance
SMD émis le : 2020-01-27
L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Trulance.
Plecanatide
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- DIN 02493012 - 3 mg comprimés, administration orale
Cipher Pharmaceuticals Inc.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 215288
Le 10 octobre 2019, Santé Canada a émis à l'intention de Cipher Pharmaceuticals Inc. un avis de conformité pour le produit pharmaceutique Trulance.
L'autorisation de mise en marché s'appuie sur l'information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-risques de Trulance est considéré comme étant favorable pour le traitement du syndrome du côlon irritable avec constipation (SCI-C) chez l'adulte.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Trulance, un agoniste de la guanylate cyclase-C, a été autorisé pour le traitement du syndrome du côlon irritable avec constipation (SCI-C) chez l'adulte.
L'innocuité et l'efficacité de Trulance chez les enfants et les adolescents âgés de 6 à 18 ans n'ont pas été établies. Trulance est contre-indiqué chez les enfants de moins de 6 ans.
Sur les 1 456 patients ayant participé aux études cliniques contrôlées par placebo portant sur Trulance, 114 (7,8 %) avaient 65 ans ou plus. Les études cliniques ne comprenaient pas un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour qu'on puisse déterminer si la réponse au traitement dans ce groupe d'âge diffère de celle observée chez les patients de 18 à moins de 65 ans.
L'administration de Trulance est contre-indiquée :
- chez les patients présentant une hypersensibilité à ce médicament ou à tout ingrédient de la préparation, y compris tout ingrédient non médicinal, ou à tout composant du contenant;
- chez les enfants de moins de 6 ans en raison du risque de déshydratation grave;
- chez les patients atteints d'une occlusion gastro-intestinale mécanique connue ou soupçonnée.
Trulance a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du médicament.
Trulance (3 mg de plécanatide) est offert sous forme de comprimé. En plus de l'ingrédient médicinal (plécanatide), le comprimé contient du stéarate de magnésium et de la cellulose microcristalline.
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Trulance approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
2 Pourquoi Trulance a-t-il été autorisé?
Santé Canada considère que le profil avantages-risques de Trulance est favorable pour le traitement du syndrome du côlon irritable avec constipation (SCI-C) chez l'adulte.
Le syndrome du côlon irritable (SCI) est caractérisé par des épisodes récurrents de douleurs et de gêne abdominales associés à des altérations des habitudes intestinales. Ces altérations peuvent comprendre la diarrhée (SCI-D), la constipation (SCI-C) ou une alternance de diarrhée et de constipation (SCI-M). La gêne et les douleurs abdominales doivent être présentes pour poser un diagnostic de SCI, et le sous-type est établi en fonction du schéma de selles prédominant, à savoir une prédominance de la diarrhée, une prédominance de la constipation ou un schéma mixte (SCI-M).
En cas de SCI-C, les options thérapeutiques comprennent le linaclotide, les laxatifs osmotiques ainsi que la thérapie cognitive du comportement et l'hypnothérapie pour atténuer les symptômes.
L'ingrédient médicinal de Trulance, le plécanatide, est un analogue structurel de l'uroguanyline humaine et, comme l'uroguanyline, il s'agit d'un puissant agoniste ciblant la guanylate cyclase-C (GC-C) et ayant des activités analgésique et sécrétoire dans les viscères.
L'efficacité de Trulance a été démontrée chez les patients adultes atteints d'un SCI-C. L'autorisation de mise en marché reposait sur deux études pivots de phase III, multicentriques, à double insu, à répartition aléatoire et contrôlées par placebo : études SP304203-04 et SP304203-05. La population de l'étude était composée de patients adultes âgés de 18 à 85 ans (inclusivement) atteints d'un SCI-C respectant les critères de Rome III.
Le paramètre principal de l'efficacité dans les deux études était le pourcentage de répondants complets correspondant à des répondants à la fois pour l'intensité des douleurs abdominales et pour les défécations complètes spontanées (DCS) chaque semaine pendant au moins 6 des 12 premières semaines de traitement.
- Un répondant pour les douleurs abdominales hebdomadaires est défini comme un patient dont la moyenne hebdomadaire des scores quotidiens de douleurs abdominales liées au SCI a baissé d'au moins 30 % par rapport à la moyenne hebdomadaire de départ.
- Un répondant pour les DCS est défini comme un patient dont la fréquence des DCS a augmenté d'au moins un DCS par semaine par rapport au départ.
Lors de l'étude SP304203-04, le taux de répondants complets était significativement plus important dans le groupe recevant Trulance à 3 mg et dans celui recevant Trulance à 6 mg (30,2 % et 29,5 %, respectivement) comparativement au placebo (17,8 %). L'effet a été observé dès la semaine 1. La plupart des paramètres secondaires clés de l'efficacité appuyaient le paramètre principal.
Le pourcentage de répondants pour les douleurs abdominales sur au moins 6 des 12 premières semaines de traitement était statistiquement et significativement plus élevé dans les deux groupes recevant Trulance que dans le groupe placebo (41,3 %, 44,7 % et 31,6 % pour Trulance à 3 mg, Trulance à 6 mg et le placebo, respectivement). Le nombre et le pourcentage de répondants pour la fréquence des selles sur au moins 6 des 12 premières semaines de traitement étaient aussi significativement plus élevés sur le plan statistique dans les deux groupes recevant Trulance que dans le groupe placebo (48,1 %, 45 % et 35 % pour Trulance à 3 mg, Trulance à 6 mg et le placebo, respectivement). La différence entre les traitements par Trulance à 3 mg et par le placebo était plus élevée pour ce qui est de la fréquence des selles que pour les douleurs abdominales.
Lors de l'étude SP304203-05, le taux de répondants complets était significativement plus élevé dans les deux groupes de traitement par Trulance, comparativement au groupe placebo (21,5 %, 24,0 % et 14,2 % pour Trulance à 3 mg, Trulance à 6 mg et le placebo, respectivement). La réponse a été observée dès la semaine 1. La plupart des paramètres secondaires clés de l'efficacité appuyaient le paramètre principal.
Les pourcentages de répondants pour les douleurs abdominales sur au moins 6 des 12 premières semaines de traitement étaient statistiquement et significativement plus élevés dans les deux groupes recevant Trulance que dans le groupe placebo (32,6 %, 34,0 % et 23,2 % pour Trulance à 3 mg, Trulance à 6 mg et le placebo, respectivement). Les pourcentages de répondants pour la fréquence des selles sur au moins 6 des 12 premières semaines de traitement étaient aussi plus élevés dans les deux groupes recevant Trulance que dans le groupe placebo (34,2 %, 39,1 % et 28,0 % pour Trulance à 3 mg, Trulance à 6 mg et le placebo, respectivement). La différence entre les traitements par Trulance à 3 mg et par le placebo était plus élevée pour ce qui est les douleurs abdominales que pour de la fréquence des selles.
Dans l'ensemble, les données sur l'efficacité des deux études pivots appuyaient l'indication proposée de Trulance à 3 mg. Puisque la dose de Trulance à 6 mg une fois par jour n'a démontré aucun autre avantage thérapeutique par rapport à celle de 3 mg, elle n'est pas recommandée pour le SCI-C. Les études cliniques menées sur Trulance ne comprenaient pas un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour qu'on puisse déterminer si la réponse au traitement dans ce groupe d'âge diffère de celle observée chez les patients de 18 à moins de 65 ans.
D'après les données groupées des deux études pivots, l'effets indésirable (EI) le plus souvent rapporté chez les patients traités par Trulance (3 mg et 6 mg) était la diarrhée (4,1 %). Les autres EI rapportés chez au moins 1 % des eux groupes de traitement actif incluent les maux de tête, les nausées, la grippe, la rhinopharyngite, l'infection des voies urinaires, l'infection des voies respiratoires supérieures et les étourdissements. Parmi ces EI, la diarrhée était plus fréquente chez les patients traités par Trulance que chez ceux ayant reçu le placebo (4,7 % versus [vs] 0,9 %). Les EI liés au médicament à l'étude le plus souvent rapportés chez les patients traités par Trulance étaient la diarrhée et les nausées. L'incidence de ces événements était plus élevée chez les patients traités par Trulance que ceux ayant reçu le placebo (3,7 % vs 0,5 % pour la diarrhée; 1,0 % vs 0,5 % pour les nausées, respectivement), mais elle était comparable entre les groupes recevant Trulance à 3 mg et à 6 mg (3,9 % et 3,6 % pour la diarrhée, respectivement; 1,1 % et 0,8 % pour les nausées, respectivement). L'incidence de diarrhée intense était plus élevée dans les groupes recevant Trulance combinés que dans le groupe placebo (0,6 % vs 0,1 %); elle était également plus élevée dans le groupe recevant Trulance à 3 mg que dans le groupe recevant Trulance à 6 mg (0,9 % vs 0,4 %). L'étiquetage du produit fait état du risque de diarrhée intense.
L'incidence de crampes modérées ou graves était plus élevée lorsqu'on prenait Trulance avec de la nourriture que lorsqu'on le prenait à jeun. On recommande aux patients qui ont des crampes abdominales de prendre Trulance sans nourriture.
D'après les études menées chez les souriceaux, les très jeunes souris ont présenté une sensibilité accrue à l'ingrédient médicinal de Trulance, le plécanatide, comparativement aux jeunes adultes ou aux souriceaux un peu plus âgés. Les sections pertinentes de la monographie de Trulance traitent de la mortalité chez les souriceaux. Trulance est contre-indiqué chez les enfants de moins de 6 ans en raison du risque de déshydratation grave; cette contre-indication est fondée sur les études sur la toxicité juvénile.
Les mises en garde suivantes ont été intégrées à l'encadré de mises en garde et précautions importantes de la monographie de Trulance :
- Trulance est contre-indiqué chez les enfants de moins de 6 ans.
- Éviter l'utilisation de Trulance chez les patients de 6 à 18 ans.
Cipher Pharmaceuticals Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Trulance. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.
Les étiquettes interne et externe, la notice d'accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Trulance qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l'étiquetage, à l'utilisation d'un langage clair et aux éléments de conception.
Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé de Trulance a été accepté.
Dans l'ensemble, le profil avantages-risques de Trulance (dose de 3 mg) est favorable pour le traitement du SCI-C chez l'adulte. Des mises en garde et précautions figurent dans la monographie de Trulance pour faire état des problèmes d'innocuité qui ont été soulevés.
Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Trulance?
Étapes importantes de la présentation: Trulance
Étape importante de la présentation | Date |
---|---|
Dépôt de la présentation : | 2018-09-20 |
Examen préliminaire | |
Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire : | 2018-11-08 |
Réponse déposée : | 2018-11-21 |
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2018-12-14 |
Examen | |
Évaluation du plan de gestion des risques terminée : | 2019-07-11 |
Évaluation de la qualité terminée : | 2019-10-03 |
Évaluation clinique/médicale terminée : | 2019-10-07 |
Examen de l'étiquetage terminé, comprenant l'évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables : | 2019-10-07 |
Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général, Direction des produits thérapeutiques : | 2019-10-10 |
La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen clinique et non clinique de Trulance est fondée sur une évaluation critique du dossier soumis à Santé Canada. Les examens effectués à l'étranger par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ont servi de références supplémentaires.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :
- Consulter MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consulter la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada.
- Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder la fiche de renseignements, partie III - Renseignements pour les patients sur les médicaments, l'avis d'admissibilité, et/ou la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consulter le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consulter le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Pharmacologie clinique
L'ingrédient médicinal de Trulance, le plécanatide, est un puissant agoniste ciblant la guanylate cyclase-C (GC-C) et ayant des activités analgésique et sécrétoire dans les viscères. La liaison du plécanatide aux récepteurs de GC-C dépend du pH, et le plécanatide est plus actif à des pH légèrement acides. Le plécanatide et son métabolite actif se lient tous deux à la GC-C et agissent localement sur la surface luminale de l'épithélium intestinal. L'activation de la GC-C entraîne une augmentation des concentrations intra- et extracellulaires de guanosine monophosphate cyclique (GMPc). L'augmentation de la concentration intracellulaire de GMPc stimule la sécrétion de chlorure et de bicarbonate dans la lumière de l'intestin, principalement par l'activation du canal ionique de régulation de la perméabilité transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR), ce qui entraîne une hausse de la quantité de fluide intestinal et accélère le transit.
Les données de pharmacologie clinique comprenaient des rapports sur les études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques menées auprès d'êtres humains.
Le plécanatide présente une absorption très faible et sa disponibilité générale après administration par voie orale est négligeable. Les concentrations plasmatiques de plécanatide et de son métabolite actif sont trop faibles pour être quantifiées après la prise d'une dose de Trulance de 3 mg par voie orale. On s'attend à ce que le plécanatide soit très faiblement distribué dans les tissus.
Les données de pharmacologie clinique appuient l'utilisation de Trulance pour l'indication précisée.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Trulance approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
L'efficacité de Trulance (plécanatide) dans le traitement du SCI-C a été établie lors de deux études cliniques multicentriques à double insu et à répartition aléatoire contrôlées par placebo chez des adultes : études SP304203-04 et SP304203-05. Dans la population selon l'intention de traiter (ITT), 699 patients (étude SP304203-04) et 754 patients (étude SP304203-05) au total ont reçu un traitement par Trulance (à 3 mg ou 6 mg) une fois par jour; l'efficacité du traitement chez ces patients a fait l'objet d'une évaluation. Lors des études cliniques, le médicament a été administré sans considérations relatives à l'ingestion d'aliments. La moyenne d'âge globale chez la population de ces études était de 44 ans (de 18 à 83 ans), 74 % des participants étaient des femmes, 73 % des participants étaient blancs et 22 % noirs.
Tous les patients respectaient le critère de Rome III pour le SCI durant les trois mois précédant la visite de sélection, les symptômes étant apparus au moins six mois avant le diagnostic. Pour établir un diagnostic, les douleurs ou la gêne abdominales devaient être récurrentes au moins trois jours par mois dans les trois derniers mois, et associées à au moins deux des éléments suivants :
- soulagement lors de la défécation;
- apparition des symptômes associée à une modification de la fréquence des selles;
- apparition des symptômes associée à une modification de la consistance des selles.
L'efficacité de Trulance a été évaluée selon une analyse de l'ensemble des répondants, en fonction de l'intensité des douleurs abdominales et de la fréquence des selles (critère d'évaluation de défécation complète spontanée [DCS]).
Les patients respectaient le critère de différenciation du SCI-C pour la constipation, caractérisé par des défécations pour lesquelles 25 % des selles ou plus étaient dures ou grumeleuses (score de 1 ou 2 selon l'échelle de Bristol [Bristol Stool Form Scale, BSFS]) et 25 % ou moins de défécations spontanées signalées (sans utilisation de laxatifs) étaient molles ou liquides (score de 6 ou 7 selon l'échelle de Bristol).
Le paramètre principal de l'efficacité dans les deux études était le pourcentage de répondants complets correspondant à des répondants à la fois pour l'intensité des douleurs abdominales et pour les DCS chaque semaine pendant au moins 6 des 12 premières semaines de traitement.
- Un répondant pour les douleurs abdominales hebdomadaires est défini comme un patient dont la moyenne hebdomadaire des scores quotidiens de douleurs abdominales liées au SCI a baissé d'au moins 30 % par rapport à la moyenne hebdomadaire de départ.
- Un répondant pour les DCS est défini comme un patient dont la fréquence des DCS a augmenté d'au moins un DCS par semaine par rapport au départ.
Lors de l'étude SP304203-04, le taux de répondants complets était significativement plus important dans le groupe recevant Trulance à 3 mg et dans celui recevant Trulance à 6 mg (30,2 % et 29,5 %, respectivement) comparativement au placebo (17,8 %). L'effet a été observé dès la semaine 1 et a atteint son maximum à la semaine 5, sans modification significative par la suite. Après l'abandon du traitement, on a observé un retour aux valeurs initiales à la semaine 14.
Le pourcentage de répondants pour les douleurs abdominales sur au moins 6 des 12 premières semaines de traitement était statistiquement et significativement plus élevé dans les deux groupes recevant Trulance que dans le groupe placebo (41,3 %, 44,7 % et 31,6 % pour Trulance à 3 mg, Trulance à 6 mg et le placebo, respectivement). Le pourcentage de répondants pour la fréquence des selles sur au moins 6 des 12 premières semaines de traitement était aussi statistiquement et significativement plus élevé dans les deux groupes recevant Trulance que dans le groupe placebo (48,1 %, 45 % et 35 % pour Trulance à 3 mg, Trulance à 6 mg et le placebo, respectivement). La différence entre les traitements par Trulance à 3 mg et par le placebo était plus élevée pour ce qui est de la fréquence des selles que pour les douleurs abdominales.
Lors de l'étude SP304203-05, le taux de répondants complets était significativement plus élevé dans les deux groupes de traitement par Trulance, comparativement au groupe placebo (21,5 %, 24,0 % et 14,2 % pour Trulance à 3 mg, Trulance à 6 mg et le placebo, respectivement). La réponse a été observée dès la semaine 1, puis a affiché une augmentation constante jusqu'à la semaine 12.
Les pourcentages de répondants pour les douleurs abdominales sur au moins 6 des 12 premières semaines de traitement étaient statistiquement et significativement plus élevés dans les deux groupes recevant Trulance que dans le groupe placebo (32,6 %, 34,0 % et 23,2 % pour Trulance à 3 mg, Trulance à 6 mg et le placebo, respectivement). Les pourcentages de répondants pour la fréquence des selles sur au moins 6 des 12 premières semaines de traitement étaient aussi plus élevés dans les deux groupes recevant Trulance que dans le groupe placebo (34,2 %, 39,1 % et 28,0 % pour Trulance à 3 mg, Trulance à 6 mg et le placebo, respectivement). La différence entre les traitements par Trulance à 3 mg et par le placebo était plus elevée pour les douleurs abdominals que pour ce qui est de la fréquence des selles.
Trois paramètres secondaires portant sur l'efficacité ont fait l'objet d'une évaluation : les répondants chez qui l'efficacité a été soutenue, les modifications de consistance des selles par rapport au départ et les modifications de l'effort de défécation par rapport au départ. Les répondants chez qui l'efficacité était soutenue étaient des patients répondants hebdomadaires, c'est-à-dire qu'ils répondaient aux critères d'intensité des douleurs abdominales et de répondant pour les DCS la même semaine au moins 6 des 12 premières semaines de traitement et au moins 2 des 4 semaines de traitement du 3e mois.
Dans l'ensemble, les données sur l'efficacité des deux études pivots appuyaient l'utilisation de Trulance à 3 mg pour l'indication proposée. Puisque la dose de Trulance à 6 mg une fois par jour n'a démontré aucun autre avantage thérapeutique par rapport à celle de 3 mg, elle n'est pas recommandée pour le SCI-C. Les études cliniques menées sur Trulance ne comprenaient pas un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour qu'on puisse déterminer si la réponse au traitement dans ce groupe d'âge diffère de celle observée chez les patients de 18 à moins de 65 ans.
Indication
La présentation d'une drogue nouvelle pour Trulance a été déposée par le promoteur, concernant l'indication suivante, laquelle a été autorisée subséquemment par Santé Canada :
- Trulance (plécanatide) est indiqué pour le traitement du syndrome du côlon irritable avec constipation (SCI-C) chez l'adulte.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Trulance approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques
Innocuité clinique
L'innocuité clinique de Trulance chez les patients atteints d'un SCI-C a été évaluée lors de deux études pivots de phase III contrôlées par placebo (études SP304203-04 et SP304203-05, voir Efficacité clinique) menées auprès d'un total de 1 879 patients (1 255 patients traités par Trulance et 624 traités par placebo). Au total, 17 patients (0,8 %) ont signalé 20 effets indésirables graves, l'incidence de ces derniers étant similaire dans les groupes de l'étude traités par le placebo (0,8 %), par Trulance à 3 mg (0,8 %) et par Trulance à 6 mg (0,7 %). Une augmentation du taux de transaminases a été signalée chez deux patients (0,1 % pour les patients traités par Trulance, 0 % pour le groupe placebo). Tous les autres effets indésirables graves ont été signalés chez moins de 0,1 % des patients de l'ensemble des deux groupes traités par Trulance. Aucun des effets indésirables graves signalés lors des études contrôlées par placebo n'a été jugé en lien avec le médicament étudié.
D'après les données groupées des études pivots, l'effet indésirable (EI) le plus souvent rapporté chez les patients traités par Trulance était la diarrhée (4,1 %). Les autres EI rapportés chez au moins 1 % des deux groupes de traitement actif incluent les maux de tête, les nausées, la grippe, la rhinopharyngite, l'infection des voies urinaires, l'infection des voies respiratoires supérieures et les étourdissements. Parmi ces événements, la diarrhée était plus fréquente chez les patients traités par Trulance que chez ceux ayant reçu le placebo (4,1 % vs 1,0 %).
Les EI liés au médicament à l'étude le plus souvent rapportés dans les deux groupes ayant reçu Trulance combinés étaient la diarrhée et les nausées. L'incidence de ces événements était plus élevée dans l'ensemble des groupes ayant reçu Trulance que dans le groupe ayant reçu le placebo (3,7 % vs 0,5 % pour la diarrhée; 1,0 % vs 0,5 % pour les nausées), mais était similaire dans les groupes ayant reçu Trulance à 3 mg et à 6 mg (3,9 % et 3,6 %, respectivement, pour la diarrhée; 1,1 % et 0,8 %, respectivement, pour les nausées).
Le risque de déshydratation aiguë chez les enfants de moins de 6 ans a été établi lors des études menées chez de jeunes animaux. Trulance est contre-indiqué chez les enfants de moins de 6 ans. Il y a un manque de données sur l'innocuité et l'efficacité cliniques chez les patients de 6 à 18 ans.
Les mises en garde suivantes ont été intégrées à l'encadré de mises en garde et précautions importantes de la monographie de Trulance :
- Trulance est contre-indiqué chez les enfants de moins de 6 ans.
- Éviter l'utilisation de Trulance chez les patients de 6 à 18 ans.
L'exposition au médicament des nourrissons allaités peut entraîner des complications graves. L'étiquetage du produit fait état de ce risque.
Le risque de diarrhée intense constitue un autre problème d'innocuité puisque la diarrhée était l'EI le plus souvent rapporté lors des études de phase III. L'étiquetage du produit fait adéquatement état de ce risque.
Des études réalisées sur Trulance dans le cadre de la pharmacovigilance ont fait état d'un risque d'hémorragie du bas appareil digestif. L'étiquetage du produit fait état de ce risque.
Dans l'ensemble, le profil d'innocuité de Trulance est considéré comme favorable dans le traitement du SCI-C chez l'adulte. Des mises en garde et précautions figurent dans la monographie de produit approuvée de Trulance pour faire état des problèmes d'innocuité qui ont été soulevés.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Trulance approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
Des études non cliniques ont été menées sur le plécanatide, l'ingrédient médicinal de Trulance. Les études pivots sur la toxicologie comprenaient des études sur la toxicité chronique chez les souris et les singes, des études sur la carcinogénicité chez les souris et les rats ainsi que des études sur la toxicité liée à la reproduction et tératologie chez les souris et les lapins. Les résultats des tests ont fourni des marges de sécurité considérables, comparativement à la dose recommandée chez l'humain de 3 mg/kg pour le médicament commercial. Dans ces études, l'exposition générale des animaux au plécanatide était suffisante, comparativement à celle observée dans les études menées auprès de patients chez qui les concentrations plasmatiques étaient sous la limite inférieure de quantification de l'épreuve bioanalytique (c'est pourquoi les marges de sécurité ont été déterminées à partir de la dose plutôt que de l'exposition). Par ailleurs, le plécanatide n'a présenté aucun risque de toxicité génétique dans le cadre d'une série de tests standard ni aucun effet carcinogène dans les études sur la carcinogénicité à long terme chez les rats et les souris.
Les études menées chez les souriceaux semblent démontrer que les très jeunes souris présentent une sensibilité accrue au plécanatide, comparativement aux jeunes adultes ou aux souriceaux un peu plus âgés. Les sections pertinentes de la monographie de produit de Trulance traitent de la mortalité chez les souriceaux. Trulance est également contre-indiqué chez les enfants de moins de 6 ans en raison du risque de déshydratation grave; cette contre-indication est fondée sur les études sur la toxicité juvénile.
Globalement, les données sur la toxicologie appuient l'utilisation de Trulance pour l'indication proposée.
Les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels chez l'humain figurent dans la monographie de produit de Trulance. Vu l'utilisation prévue de Trulance, il n'y a aucun problème d'ordre pharmacologique ou toxicologique dans cette présentation qui fait obstacle à l'autorisation du produit.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Trulance approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Trulance montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées au développement et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit pharmaceutique ont été examinées et jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 36 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé à la température ambiante (entre 15º C et 30º C).
On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été raisonnablement qualifiées, c'est-à-dire qu'elles se situent dans les limites établies par l'International Council for Harmonisation et/ou qu'elles sont qualifiées à partir d'études toxicologiques.
Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
Tous les ingrédients non médicinaux (décrits précédemment) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés en vertu du Règlement sur les aliments et drogues pour usage dans les médicaments.
Les comprimés Trulance ne contiennent aucun excipient d'origine humaine ou animale. Le stéarate de magnésium a été certifié par le fournisseur comme étant d'origine végétale.
Produits pharmaceutiques connexes
Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
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TRULANCE | 02493012 | BAUSCH HEALTH, CANADA INC. | Plécanatide 3 MG |