Sommaire des motifs de décision portant sur Ultomiris
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Ultomiris est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Ultomiris
Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Ultomiris
SMD émis le : 2020-03-02
L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Ultomiris.
Ravulizumab
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- DIN 02491559 - 10 mg/mL solution, administration intraveineuse
Alexion Pharma Canada
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 217955
Le 28 août 2019, Santé Canada a émis à l'intention de Alexion Pharma Canada un avis de conformité pour le produit pharmaceutique Ultomiris.
L'autorisation de mise en marché s'appuie sur l'information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-risques d'Ultomiris est considéré comme étant favorable pour le traitement d'adultes atteints d'hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN).
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Ultomiris, un immunosuppresseur sélectif, a été autorisé pour le traitement d'adultes atteints d'hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN).
L'utilisation d'Ultomiris n'a pas été autorisée chez les enfants (âge < 18 ans), puisque l'innocuité et l'efficacité du produit dans cette population de patients n'ont pas été évaluées.
Ultomiris peut être administré à des patients atteints d'HPN qui ont 65 ans ou plus. Rien n'indique que quelque précaution particulière doive être prise pour traiter une population de personnes âgées.
Ultomiris est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l'un des ingrédients de la formulation de ce dernier, incluant les ingrédients non médicinaux, ou à un composant du contenant.
Ultomiris a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du médicament.
Ultomiris (10 mg/mL ravulizumab) se présente sous forme d'une solution concentrée pour perfusion. En plus de l'ingrédient médicinal, le ravulizumab, la solution concentrée contient du polysorbate 80 (d'origine végétale), du chlorure de sodium, du phosphate dibasique de sodium, du phosphate monobasique de sodium et de l'eau pour injection.
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Ultomiris approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
2 Pourquoi Ultomiris a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime que Ultomiris a un profil avantages-risques favorable pour le traitement d'adultes atteints d'hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN).
L'hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) est un trouble acquis des cellules souches hématopoïétiques qui est très rare. Chez les patients atteints d'HPN, certains des inhibiteurs naturels du complément qui protègent normalement les globules rouges de la destruction par le système du complément sont absents. L'absence d'inhibiteurs du complément engendre une activation continue du complément et une hémolyse non maîtrisée, ce qui peut entraîner une thrombose, une anémie, une maladie rénale et une hypertension pulmonaire. Cette affection est susceptible de mettre la vie de la personne en danger. Si l'HPN n'est pas traitée, on estime que le tiers des patients qui en sont atteints ne survivent pas plus de cinq ans, et qu'environ la moitié des patients meurent dans les 10 ans suivant le moment du diagnostic. La prévalence globale de l'HPN est de trois ou quatre personnes par million. On estime qu'au Canada, il y a 572 patients atteints d'HPN.
L'efficacité clinique d'Ultomiris a été principalement démontrée dans deux études pivots de phase III, soit les études ALXN1210-PNH-301 et ALXN1210-PNH-302. Chacune de ces études était ouverte, à répartition aléatoire, contrôlée par médicament actif, d'une durée de 26 semaines, et avait pour objectif d'évaluer la non-infériorité d'Ultomiris, comparativement à l'éculizumab, chez des adultes atteints d'HPN. Dans les deux études pivots, quatre perfusions d'Ultomiris ont été administrées, conformément au schéma posologique recommandé. L'éculizumab a été administré conformément à son schéma posologique autorisé et était la norme de soins de l'HPN au moment du déroulement des études.
L'étude ALXN1210-PNH-301 a été menée auprès de 246 patients atteints d'HPN et présentant une hémolyse évolutive, qui n'avaient jamais reçu d'inhibiteur du complément. Les patients ont été répartis aléatoirement dans un rapport de 1:1 pour recevoir Ultomiris (ravulizumab) ou l'éculizumab. Les co-paramètres principaux de cette étude étaient la possibilité d'évitement de transfusions (ÉT) et la réduction de l'hémolyse, qu'on mesure directement par la normalisation des taux de lacticodéshydrogénase (LDH). Les taux d'ÉT étaient de 73,6 % et de 66,1 % dans les groupes de traitement par Ultomiris et l'éculizumab, respectivement. La proportion de patients ayant obtenu une normalisation du taux de LDH était de 53,6 % dans le groupe du traitement par Ultomiris et de 49,4 % dans le groupe du traitement par l'éculizumab.
L'étude ALXN1210-PNH-302 a été menée auprès de 195 patients atteints d'HPN dont l'état clinique était stable après un traitement par l'éculizumab, et ce, depuis au moins les 6 derniers mois. L'état clinique d'un patient était considéré comme stable si son taux de LDH était ≤ 1,5 fois la limite supérieure normale (LSN) au moment de la sélection. Les patients ont été répartis aléatoirement dans un rapport de 1:1 pour poursuivre leur traitement par l'éculizumab ou passer à un traitement par Ultomiris. Le principal critère d'évaluation était l'hémolyse, mesurée en fonction de la variation en pourcentage du taux de LDH, par rapport à la valeur initiale. La variation en pourcentage du taux de LDH était de -0,82 % dans le groupe du traitement par Ultomiris et de 8,4 % dans le groupe du traitement par l'éculizumab.
Dans les deux études, les paramètres principaux et secondaires ont été atteints, ce qui démontre la non-infériorité d'Ultomiris, par rapport à l'éculizumab. Cette preuve de la non-infériorité a été établie dans chacune des populations de patients étudiées, soit dans la population n'ayant jamais reçu de traitement par un inhibiteur du complément et chez les patients atteints d'HPN ayant déjà été traités par l'éculizumab.
Le profil d'innocuité d'Ultomiris était comparable à celui de l'éculizumab dans les deux populations de patients étudiées lors des essais pivots. L'effet indésirable du médicament le plus souvent rapporté dans les études cliniques était les céphalées. Des effets indésirables graves ont été signalés chez 6,8 % des patients traités par Ultomiris durant les études cliniques.
L'infection à méningocoques et la septicémie méningococcique étaient les effets indésirables les plus graves qui ont été rapportés; dans certains cas, elles ont mis la vie des patients en danger. Les patients qui ont contracté une infection à méningocoques ou une septicémie méningococcique ont été traités au moyen d'antibiotiques et se sont rétablis de ces affections, tout en poursuivant leur traitement par Ultomiris.
L'encadré de mises en garde et de précautions importantes de la monographie de produit d'Ultomiris aborde le risque d'infection à méningocoques grave. Il comporte des directives et des recommandations visant à réduire le risque et à favoriser la détection précoce des signes d'une infection à méningocoques. Les patients devraient aussi être informés des signes et symptômes de la septicémie à méningocoques et il faut leur conseiller d'obtenir immédiatement des soins médicaux. De plus, Ultomiris sera offert au Canada par l'intermédiaire d'un programme de distribution contrôlée.
Alexion Pharma Canada a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Ultomiris. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.
Les étiquettes interne et externe, la notice d'accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit d'Ultomiris qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l'étiquetage, à l'utilisation d'un langage clair et aux éléments de conception.
Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé d'Ultomiris a été accepté.
D'après les données non cliniques et les études cliniques, Ultomiris présente un profil d'innocuité acceptable. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage, d'une surveillance adéquate, et de la distribution contrôlée du médicament. La monographie de produit de Ultomiris comporte des mises en garde et des précautions pour répondre aux préoccupations d'innocuité identifiées.
Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Ultomiris?
Étapes importantes de la présentation: Ultomiris
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Dépôt de la présentation : | 2018-09-13 |
| Examen préliminaire | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2018-11-02 |
| Examen | |
| Évaluation du plan de gestion des risques terminée : | 2019-06-13 |
| Évaluation sur place : | 2019-06-24 - 2019-06-28 |
| Évaluation clinique/médicale terminée : | 2019-08-09 |
| Examen de l'étiquetage terminé, comprenant l'évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables : | 2019-08-13 |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2019-08-23 |
| Délivrance de l'Avis de conformité par la directrice générale, Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques : | 2019-08-28 |
La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen d'Ultomiris est fondée sur une évaluation critique du dossier soumis à Santé Canada. Les examens effectués à l'étranger par l'Agence européenne des médicaments (EMA) et par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ont servi de références supplémentaires.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :
- Consulter MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consulter la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada.
- Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder la fiche de renseignements, partie III - Renseignements pour les patients sur les médicaments, l'avis d'admissibilité, et/ou la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consulter le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consulter le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Pharmacologie clinique
Ultomiris (ravulizumab) est un anticorps monoclonal recombinant qui se lie à la protéine C5 du complément pour laquelle il a une forte affinité, inhibant ainsi le clivage de celle-ci en C5a (anaphylatoxine pro-inflammatoire) et en C5b, un composant du complexe du complément terminal (C5b-9), qui favorise la lyse des cellules. L'hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) se caractérise par une activation non maîtrisée du complément. En se liant au complément C5, Ultomiris inhibe l'activation et la lyse des cellules ainsi que l'inflammation médiées par le complément terminal.
La pharmacocinétique du ravulizumab a été caractérisée dans cinq études de phase I/II. Trois de ces études ont été menées chez des sujets en bonne santé, alors que les deux autres ont été menées chez des patients atteints d'HPN. L'effet pharmacodynamique du ravulizumab a été évalué en fonction de la réduction des concentrations sériques de C5 libre et de la baisse des taux sériques de lacticodéshydrogénase (LDH).
Une simulation des paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques fondée sur un modèle a été réalisée à la fin des études de phase II en vue d'établir le schéma posologique à utiliser dans les études de phase III. En outre, une analyse par modélisation populationnelle des paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques a été réalisée au moyen de données regroupées, notamment les données sur les concentrations obtenues des études de phase III, afin de corroborer le schéma posologique proposé.
La pharmacocinétique du ravulizumab est en corrélation linéaire avec la dose et indépendante du temps avec des doses de 200 mg à 5 400 mg administrées jusqu'à une fois toutes les 12 semaines. Le schéma posologique recommandé est calculé en fonction du poids, car on a noté que le poids corporel influe considérablement sur la clairance du médicament. Aucune différence significative sur le plan clinique des paramètres pharmacocinétiques d'Ultomiris n'a été observée chez les sujets atteints d'une insuffisance hépatique légère à grave ou d'une insuffisance rénale légère à modérée. Aucun patient présentant une insuffisance rénale grave n'a été inscrit aux études.
À la suite de l'administration par voie intraveineuse de la dose d'attaque et de la dernière dose d'entretien du schéma posologique de la phase III, la concentration minimale (Cmin) et la concentration maximale (Cmax) du ravulizumab étaient en tout temps supérieures aux valeurs seuils cible. En outre, ces concentrations étaient comparables chez les patients atteints d'HPN n'ayant jamais reçu d'inhibiteur du complément et ceux ayant déjà reçu un traitement par l'éculizumab, et ce, dans toutes les catégories de poids corporel.
Selon les résultats de la modélisation pharmacocinétique de la population, chez les patients atteints d'HPN, la demi-vie moyenne d'élimination terminale (± écart-type [É.-T.]) du ravulizumab a été estimée à 49,7 (± 8,9) jours. Une suppression des concentrations sériques de C5 libre a été observée après l'administration de la première dose et s'est maintenue tout au long de la période de traitement de 26 semaines. Ces données appuient le schéma posologique proposé d'Ultomiris chez les adultes atteints d'HPN.
Dans l'ensemble, les données de pharmacologie clinique appuient l'utilisation d'Ultomiris conformément au schéma posologique recommandé et pour l'indication autorisée.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Ultomiris approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
L'efficacité clinique d'Ultomiris a été principalement démontrée par deux études pivots de phase III sur la non-infériorité, soit les études ALXN1210-PNH-301 et ALXN1210-PNH-302. Chacune de ces études était ouverte, à répartition aléatoire, contrôlée par médicament actif, d'une durée de 26 semaines, et avait pour objectif d'évaluer la non-infériorité d'Ultomiris, comparativement à l'éculizumab, chez les adultes atteints d'HPN. Dans les deux études pivots, quatre perfusions d'Ultomiris ont été administrées sur une période de 26 semaines, conformément au schéma posologique recommandé. L'éculizumab a été administré en 15 perfusions sur une période de 26 semaines, conformément à son schéma posologique autorisé, soit la norme de soins de l'HPN au moment du déroulement des études.
L'étude ALXN1210-PNH-301
L'étude ALXN1210-PNH-301 a été menée auprès de 246 patients atteints d'HPN qui n'avaient jamais reçu d'inhibiteur du complément. Les patients inscrits à cette étude présentaient un niveau élevé d'activité de la maladie, défini par un taux de lacticodéshydrogénase (LDH) ≥ 1,5 fois la limite supérieure normale (LSN) lors de la sélection, ainsi qu'au moins un des signes ou symptômes suivants de l'HPN au cours des trois mois précédant la sélection : fatigue, hémoglobinurie, douleur abdominale, essoufflement (dyspnée), anémie (taux d'hémoglobine < 10 g/dL), antécédents d'événement vasculaire indésirable majeur (y compris thrombose), dysphagie, dysfonction érectile ou antécédents de transfusion de concentrés globulaires en raison de l'HPN.
Les patients ont été répartis aléatoirement dans un rapport de 1:1 pour recevoir Ultomiris (ravulizumab) ou l'éculizumab. Les antécédents de transfusion au cours des 12 mois précédant l'admission à l'étude étaient similaires dans les deux groupes de traitement, plus de 80 % des patients des deux groupes présentant des antécédents de transfusion sanguine au cours de cette période.
Les co-paramètres principaux de cette étude étaient la possibilité d'évitement de transfusions (ÉT) et la réduction de l'hémolyse, qu'on mesure directement par la normalisation des taux de LDH. L'évitement de transfusions était considéré comme atteint seulement chez les patients qui n'avaient reçu aucune transfusion et qui ne satisfaisaient pas aux critères des lignes directrices précisées dans le protocole pour ce qui est des transfusions entre le début de l'étude et le jour 183 (fin de l'étude de 26 semaines). Les taux d'ÉT étaient de 73,6 % et de 66,1 % dans les groupes de traitement par Ultomiris et l'éculizumab, respectivement. La proportion de patients ayant obtenu une normalisation du taux de LDH était de 53,6 % dans le groupe du traitement par Ultomiris et de 49,4 % dans le groupe du traitement par l'éculizumab.
Les paramètres secondaires clés comprenaient la variation en pourcentage des valeurs initiales du taux de LDH, le changement observé sur le plan de la qualité de vie (échelle FACIT-fatigue), la proportion de patients présentant une crise d'hémolyse et la proportion de patients obtenant une stabilisation du taux d'hémoglobine.
Les co-paramètres principaux de cette étude et tous les paramètres secondaires ont été atteints, ce qui démontre la non-infériorité d'Ultomiris, comparativement à l'éculizumab, dans la population de patients n'ayant jamais reçu un traitement par un inhibiteur du complément.
L'étude ALXN1210-PNH-302
L'étude ALXN1210-PNH-302 a été menée auprès de 195 patients atteints d'HPN dont l'état clinique était stable après un traitement par l'éculizumab, et ce, depuis au moins les 6 derniers mois. L'état clinique d'un patient était considéré comme stable si son taux de LDH était ≤ 1,5 fois la LSN au moment de la sélection.
Les patients ont été répartis aléatoirement dans un rapport de 1:1 pour poursuivre leur traitement par l'éculizumab ou passer à un traitement par Ultomiris. Les antécédents de transfusion au cours des 12 mois précédant l'inscription à l'étude étaient similaires dans les deux groupes de traitement, plus de 87 % des patients des deux groupes présentant des antécédents de transfusion sanguine au cours de cette période.
Le principal critère d'évaluation était l'hémolyse, mesurée en fonction de la variation en pourcentage du taux de LDH, par rapport à la valeur initiale. La variation en pourcentage du taux de LDH était de -0,82 % dans le groupe du traitement par Ultomiris et de 8,4 % dans le groupe du traitement par l'éculizumab.
Les paramètres secondaires clés comprenaient la proportion de patients ayant subi une crise d'hémolyse, la qualité de vie mesurée par le score à l'échelle FACIT-fatigue, l'évitement de transfusions et la proportion de patients obtenant une stabilisation du taux d'hémoglobine.
Les paramètres principaux et tous les paramètres secondaires ont été atteints, ce qui démontre la non-infériorité d'Ultomiris, comparativement à l'éculizumab, chez les patients atteints d'HPN ayant déjà été traités par l'éculizumab.
Indication
La présentation d'une drogue nouvelle pour Ultomiris a été déposée par le promoteur, concernant l'indication suivante, laquelle a été autorisée subséquemment par Santé Canada :
- Ultomiris (ravulizumab) est indiqué pour le traitement d'adultes atteints d'hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN).
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Ultomiris approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité clinique
Les données examinées pour l'évaluation de l'innocuité ont principalement été dérivées de 261 patients atteints d'HPN qui ont reçu Ultomiris lors d'études cliniques de phase II et III, y compris les deux études pivots décrites dans la section Efficacité clinique. Les données cumulées de ces patients représentent 177 années-patients.
Le profil d'innocuité d'Ultomiris était comparable à celui de l'éculizumab chez les adultes atteints d'HPN n'ayant jamais reçu d'inhibiteur du complément ainsi que chez les adultes atteints d'HPN dont l'état était stable et qui avaient déjà reçu de l'éculizumab. L'effet indésirable du médicament le plus souvent rapporté dans les études cliniques était les céphalées. Des effets indésirables graves ont été signalés chez 6,8 % des patients traités par Ultomiris durant les études cliniques.
L'infection à méningocoques et la septicémie méningococcique étaient les effets indésirables les plus graves qui ont été rapportés; dans certains cas, elles ont mis la vie des patients en danger. Les patients qui ont contracté une infection à méningocoques ou une septicémie méningococcique ont été traités au moyen d'antibiotiques et se sont rétablis de ces affections, tout en poursuivant leur traitement par Ultomiris.
L'encadré de mises en garde et de précautions importantes de la monographie de produit d'Ultomiris aborde le risque d'infection à méningocoques grave. Il comporte des directives et des recommandations visant à réduire le risque et à favoriser la détection précoce des signes d'une infection à méningocoques. Les patients devraient aussi être informés des signes et symptômes de la septicémie à méningocoques et il faut leur conseiller d'obtenir immédiatement des soins médicaux. De plus, Ultomiris sera offert au Canada par l'intermédiaire d'un programme de distribution contrôlée.
Comme c'est le cas avec toute protéine thérapeutique, il existe un risque d'immunogénicité (production d'anticorps anti-médicament). Un cas de production d'anticorps anti-médicament a été rapporté au cours d'un traitement par Ultomiris durant les études sur les patients atteints d'HPN (261 patients).
Santé Canada a conclu que des mesures appropriées de gestion des risques étaient en place pour répondre aux préoccupations soulevées en matière d'innocuité pour Ultomiris, et pour favoriser une utilisation sûre et efficace du médicament. Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Ultomiris approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
Les études sur la toxicité de doses répétées ainsi que sur les effets toxiques liés à la reproduction et au développement incluses dans la présentation actuelle avaient déjà été examinées dans le cadre d'une autre présentation. Le promoteur a déjà obtenu une autorisation pour un médicament contenant un anticorps étroitement lié au ravulizumab, soit l'éculizumab.
Comme le ravulizumab (l'ingrédient médicinal d'Ultomiris) ne se lie pas à la protéine C5 non humaine, aucune espèce animale ne produit une réponse active sur le plan pharmacologique à cette substance. Par conséquent, un anticorps de substitution dirigé contre la protéine C5 murine a été créé pour une étude de 26 semaines sur la toxicité de doses répétées et des études de reproduction chez la souris.
Dans l'étude sur la toxicité de doses répétées, le traitement a été bien toléré et on n'a décelé aucun signe clinique d'effets toxiques liés au médicament. La toxicité pour la reproduction a été évaluée à une dose de 30 mg/kg, administrée une ou deux fois par semaine; toutefois, chez la majorité des animaux traités, une inhibition maximale de l'hémolyse n'a pas pu être atteinte. En tenant compte de cette contrainte, aucun effet lié au traitement n'a été observé sur la fertilité des mâles ou des femelles, sur la toxicité embryofœtale ou sur la fonction maternelle.
Deux cas de dysplasie rétinienne et un cas de hernie ombilicale ont été observés parmi les 230 descendants nés de mères exposées à la dose la plus élevée d'anticorps (30 mg/kg, deux fois par semaine) durant l'organogenèse; toutefois, ces observations n'étaient pas clairement liées au médicament à l'étude.
Bien qu'on n'ait relevé aucun signe évident de toxicité sur la reproduction ou sur le développement au cours de ces études, notons que les résultats d'études sur les animaux ne correspondent pas toujours à la réponse chez l'humain. On ignore si le ravulizumab peut nuire au fœtus s'il est administré à une femme enceinte; cependant, les immunoglobulines humaines sont reconnues pour traverser la barrière placentaire. On recommande donc que les femmes enceintes ou qui allaitent ne soient pas traitées par le ravulizumab, à moins que les avantages potentiels justifient les risques pour la mère et le fœtus.
Les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels chez l'humain figurent dans la monographie de produit d'Ultomiris. Compte tenu de l'utilisation prévue d'Ultomiris, il n'y a aucun problème d'ordre pharmacologique ou toxicologique dans cette présentation qui fait obstacle à l'autorisation du produit.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Ultomiris approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
Caractérisation de la substance médicamenteuse
Le ravulizumab (la substance pharmaceutique) est un anticorps monoclonal modifié fondé sur la structure de l'éculizumab (qui est fondé sur la structure des immunoglobulines G [IgG] 2 et 4). Il est produit par une technique utilisant de l'acide désoxyribonucléique (ADN) recombinant à l'aide d'une culture de cellules provenant d'ovaires de hamster chinois (CHO) et a été formulé afin d'accroître sa similarité avec les anticorps humains naturels (humanisés). De plus, le ravulizumab a été modifié génétiquement en vue de prolonger sa demi-vie sérique, relativement à l'éculizumab (un médicament comparateur).
Des études détaillées de caractérisation ont été réalisées afin de s'assurer que le ravulizumab présente invariablement la structure et l'activité biologique caractéristiques souhaitées. L'identité, la pureté, la taille, la structure ainsi que les profils de glycosylation et de charge du produit ont tous été évalués; les résultats des tests confirment la composition et les caractéristiques attendues de la molécule. On a également évalué les propriétés biologiques du ravulizumab, particulièrement celles concernant son affinité de liaison à la protéine C5, sa puissance relative d'inhibition de l'autre voie d'activation du complément, ainsi que ses propriétés cinétiques de liaison à la protéine C5 humaine et au récepteur Fc néonatal (FcRn) humain.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique
Le ravulizumab est produit par des CHO, au moyen de la technique de l'ADN recombinant. Le processus est amorcé à partir d'une seule fiole d'une banque de cellules de travail, et la croissance des cellules exprimant le ravulizumab se fait par fermentation à écoulement continu pour atteindre un volume industriel.
Les cellules sont récoltées dans le milieu de culture après de nombreuses étapes de filtration. Le ravulizumab est isolé et purifié en suivant une série d'étapes de chromatographie, d'inactivation virale et de filtration. Ensuite, il est mis dans une solution tampon. La substance pharmaceutique préparée en vrac est filtrée dans des contenants et conservée à une température de 2 à 8 °C.
La fabrication du médicament, Ultomiris, commence par l'agrégation et la filtration stérile de la substance pharmaceutique préparée. On remplit ensuite les flacons du volume approprié du produit selon une technique aseptique.
Toutes les installations de fabrication de la substance pharmaceutique et du médicament ont été jugées capables de constance dans la production d'une substance pharmaceutique ou d'un médicament d'une qualité acceptable. La substance pharmaceutique, fabriquée à deux installations, a été jugée comparable dans l'une et l'autre des installations.
Les méthodes d'analyse ont été élaborées et validées en vertu des lignes directrices de l'International Council for Harmonisation (ICH). Les spécifications relatives à la stabilité et à la mise en circulation de la substance pharmaceutique et du médicament, ainsi que la stratégie générale de contrôle de la qualité sont suffisantes pour assurer que la production d'Ultomiris réponde aux attentes en matière de qualité.
Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont acceptables selon le Règlement sur les aliments et drogues pour un usage dans les médicaments. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité de ravulizumab avec les excipients.
Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique
Ultomiris est une drogue visée à l'annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d'autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d'être vendue conformément à la Ligne directrice à l'intention des promoteurs : Programme d'Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l'Annexe D (Produits Biologiques).
Comme la préparation du ravulizumab se déroule durant le processus de fabrication de la substance pharmaceutique, la plupart des spécifications relatives à la substance pharmaceutique s'appliquent également au médicament. Les résultats des analyses de lots de la substance pharmaceutique et du médicament indiquent que toutes les spécifications ont été respectées. Les résultats étaient similaires d'un lot à l'autre et fournissent la preuve que les processus de fabrication de la substance médicamenteuse et du médicament sont constants.
En ce qui concerne la surveillance après l'autorisation, Ultomiris est considéré comment étant un produit présentant un faible risque, puisque le ravulizumab, l'ingrédient médicinal, est une molécule bien caractérisée. Le niveau de risque associé à un produit pharmaceutique est déterminé par des facteurs tels que la nature du produit, son indication et la population cible de patients ainsi que l'historique de production et d'inspection du fabricant.
Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique
À la lumière des données sur la stabilité présentées, la durée de vie et les conditions d'entreposage proposées pour la substance pharmaceutique et le médicament étaient bien étayées et sont considérées comme satisfaisantes. La durée de vie d'Ultomiris proposée de 24 mois à une température de 2 à 8 °C est jugée acceptable.
Les flacons d'Ultomiris doivent être protégés de la lumière et ne doivent être ni congelés ni agités. On recommande d'utiliser le produit immédiatement après la dilution. Toutefois, la stabilité chimique et physique du produit dilué se maintient pendant une période pouvant aller jusqu'à 24 heures entre 2 et 8 °C et jusqu'à 6 heures à la température ambiante.
Installations et équipement
Une évaluation sur place (ESP) a été effectuée à une des usines de fabrication de la substance pharmaceutique; l'installation a reçu une cote de conformité. En fonction de son historique de fabrication de produits réglementés par Santé Canada, l'autre usine de fabrication de la substance pharmaceutique n'a pas fait l'objet d'une ESP dans le cadre de la présentation actuelle. En outre, la gestion de l'entente sur la qualité et de la surveillance du processus de fabrication par le promoteur était similaire dans l'une et l'autre des installations.
Une ESP n'a pas été recommandée pour l'usine de fabrication du médicament, car on a jugé que cette installation présentait un faible risque au moment de l'examen.
Évaluation de l'innocuité des agents adventifs
Les études sur la clairance virale ont été réalisées au moyen de modèles qualifiés à échelle réduite représentatifs du processus à échelle industrielle. Dans les pires conditions, la stratégie d'élimination virale a été jugée capable de réduire de façon constante la contamination jusqu'à des niveaux inférieurs aux limites acceptables.
Du chlorhydrate de L-cystéine monohydraté, d'origine humaine, est utilisé pour la production d'Ultomiris. Le chlorhydrate de L-cystéine monohydraté utilisé à cette fin répond aux exigences énumérées dans la Pharmacopée européenne (Ph. Eur.) et la United States Pharmacopeia (USP); il est traité à des températures supérieures à 100 °C. Le risque de contamination par des agents de l'encéphalopathie spongiforme bovine (ESB), de l'encéphalopathie spongiforme transmissible (EST) ou d'autres agents fortuits d'origine biologique est considéré comme faible.
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| ULTOMIRIS | 02491559 | ALEXION PHARMA GMBH | Ravulizumab 10 MG / ML |