Sommaire des motifs de décision portant sur Mayzent

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Mayzent est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Mayzent

Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Mayzent

SMD émis le : 2020-04-29

L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Mayzent.

Siponimod

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • DIN 02496429 - Comprimé de 0,25 mg, administration orale
  • DIN 02496437 - Comprimé de 2 mg, administration orale

Novartis Pharmaceuticals Canada Inc.

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 223225

Le 20 février 2020, Santé Canada a émis à l'intention de Novartis Pharmaceuticals Canada Inc. un avis de conformité pour le produit pharmaceutique Mayzent.

L'autorisation de mise en marché s'appuie sur l'information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-effets nocifs-incertitudes de Mayzent est considéré comme étant favorable pour le traitement des patients atteints de sclérose en plaques progressive secondaire présentant une maladie active mise en évidence par des rechutes ou des caractéristiques d'imagerie de l'activité inflammatoire de la sclérose en plaques, afin de retarder la progression de l'incapacité physique.

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

Mayzent, un modulateur des récepteurs de la sphingosine-1-phosphate, a été autorisé pour le traitement des patients atteints de sclérose en plaques progressive secondaire présentant une maladie active mise en évidence par des rechutes ou des caractéristiques d'imagerie de l'activité inflammatoire de la sclérose en plaques, afin de retarder la progression de l'incapacité physique.

Mayzent ne devrait être prescrit que par des neurologues expérimentés dans le traitement de la sclérose en plaques, qui connaissent le profil d'efficacité et d'innocuité de Mayzent et sont capables de discuter des avantages et des inconvénients du médicament avec les patients.

L'efficacité et l'innocuité de Mayzent n'ont pas été évaluées chez les patients pédiatriques. Par conséquent, Mayzent n'est pas indiqué pour le traitement des patients de moins de 18 ans.

Les études cliniques de Mayzent n'ont pas inclus les patients âgés de 65 ans et plus. Par conséquent, on ne sait pas si l'innocuité et l'efficacité de Mayzent diffèrent chez les patients âgés par rapport aux jeunes adultes. Les médecins qui choisissent de traiter des patients gériatriques devraient considérer que le traitement par Mayzent justifie la prudence dans le contexte d'une fréquence accrue de diminution des fonctions hépatiques, rénales, immunitaires, pulmonaires et cardiovasculaires, d'autres maladies concomitantes et du traitement médicamenteux concomitant, et peut nécessiter une surveillance supplémentaire ou plus fréquente.

Mayzent est contre-indiqué chez :

  • Les patients qui sont hypersensibles à ce médicament, ou à l'arachide ou au soja, ou à tout ingrédient de la formulation, y compris tout ingrédient non médicinal, ou composant du récipient.
  • Les patients présentant un génotype CYP2C9*3*3.
  • Les patients présentant un risque accru d'infections opportunistes, y compris ceux qui sont immunodéprimés en raison d'un traitement (par exemple, les traitements antinéoplasiques, immunosuppresseurs ou immunomodulateurs, l'irradiation lymphoïde totale ou la greffe de moelle osseuse) ou d'une maladie (par exemple, le syndrome d'immunodéficience).
  • Les patients souffrant d'infections actives graves, y compris les infections bactériennes, fongiques ou virales actives (par exemple, l'hépatite, la tuberculose), jusqu'à la résolution de l'infection.
  • Les patients présentant des tumeurs malignes actives connues, à l'exception du carcinome basocellulaire.
  • Les patients qui, au cours des 6 derniers mois, ont souffert d'un infarctus du myocarde, d'une angine de poitrine instable, d'un accident vasculaire cérébral/accident ischémique transitoire, d'une insuffisance cardiaque décompensée (nécessitant un traitement en milieu hospitalier) ou d'une insuffisance cardiaque de classe III/IV selon la classification de la New York Heart Association.
  • Les patients présentant un bloc atrioventriculaire (AV) du deuxième degré (bloc de Mobitz de type II), un bloc AV du troisième degré ou une maladie du sinus, s'ils ne sont pas porteurs d'un stimulateur cardiaque.
  • Les femmes (y compris les adolescentes) qui sont enceintes ou en âge de procréer et qui n'utilisent pas de moyens de contraception efficaces. La grossesse doit être exclue avant le début du traitement, car Mayzent peut nuire au fœtus.

Mayzent a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du médicament.

Mayzent (0,25 mg et 2 mg de siponimod) est présenté sous forme de comprimé. En plus de l'ingrédient médicinal, le comprimé pelliculé contient du dioxyde de silicium colloïdal, de la crospovidone, du béhénate de glycéryle, du lactose monohydraté et de la cellulose microcristalline. Le revêtement du comprimé est composé d'oxyde de fer (oxydes de fer rouge et noir pour le dosage de 0,25 mg et oxydes de fer rouge et jaune pour le dosage de 2 mg), de lécithine (soja), d'alcool polyvinylique, de talc, de dioxyde de titane et de gomme de xanthane.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Mayzent approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

2 Pourquoi Mayzent a-t-il été autorisé?

Santé Canada estime que Mayzent a un profil avantages-effets nocifs-incertitudes favorable pour le traitement des patients atteints de sclérose en plaques progressive secondaire (SPPS) présentant une maladie active mise en évidence par des rechutes ou des caractéristiques d'imagerie de l'activité inflammatoire de la sclérose en plaques (SEP), afin de retarder la progression de l'incapacité physique.

La sclérose en plaques est une maladie chronique auto-immune et neurodégénérative du système nerveux central (SNC) grave, progressive et sévèrement débilitante qui touche environ 2,3 millions de personnes dans le monde. On estime qu'un Canadien sur 385 est atteint de SEP. Si la SEP touche le plus souvent les adultes âgés de 20 à 49 ans, des enfants plus jeunes et des adultes plus âgés peuvent également recevoir un diagnostic de cette maladie. Environ 85 % des patients atteints de SEP présentent initialement une sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEP-RR), qui se caractérise par des crises aiguës ou des rechutes d'incapacité neurologique causées par des lésions inflammatoires focales aiguës dans la substance blanche du SNC. Les rechutes sont entrecoupées de périodes de rémission pendant lesquelles les symptômes restent stables ou peuvent se résorber complètement. Dans les 10 à 15 ans suivant un premier épisode de rechute-rémission, environ 70 % des patients passeront à la SPPS. Des rechutes aiguës peuvent ou non se superposer à l'évolution progressive, mais la progression de l'incapacité dans le cadre de la SPPS est indépendante d'une rechute. On estime qu'au moins 1,3 million de personnes dans le monde sont atteintes de SEP progressive (c'est-à-dire de SEP progressive primaire [SPPP] ou de SPPS), la majorité (plus de 85 %) des patients étant atteints de SPPS. L'incapacité se manifeste principalement chez les patients atteints des formes progressives de la maladie.

Le siponimod, l'ingrédient médicinal de Mayzent, est une nouvelle entité chimique qui agit comme un modulateur des récepteurs de la sphingosine-1-phosphate (S1P). La sphingosine-1-phosphate régule divers processus physiologiques, notamment la recirculation des lymphocytes et la fonction cardiaque, par l'intermédiaire de cinq sous-types de récepteurs S1P couplés aux protéines G, appelés S1P1-S1P5. Le siponimod se lie avec une grande affinité aux récepteurs S1P1 et S1P5. La liaison du siponimod aux récepteurs S1P1 des lymphocytes empêche la sortie des lymphocytes des ganglions lymphatiques. Cela réduit le nombre de lymphocytes dans le sang périphérique. Le mécanisme par lequel le siponimod exerce ses effets thérapeutiques sur la sclérose en plaques n'est pas connu, mais pourrait impliquer une réduction de la migration des lymphocytes dans le SNC.

Mayzent s'est révélé efficace dans le traitement des patients atteints de SPPS mise en évidence par des rechutes ou des caractéristiques d'imagerie de l'activité inflammatoire de la SEP. L'autorisation de mise sur le marché était fondée sur les données d'efficacité et d'innocuité provenant d'un vaste essai clinique de phase III, randomisé, contrôlé par placebo et de type « délai jusqu'à l'événement » (essai A2304).

L'étude a recruté des patients qui, après une première phase de SEP-RR, présentaient des preuves documentées d'une augmentation progressive de l'invalidité d'une durée d'au moins 6 mois, en l'absence ou indépendamment de rechutes. Les patients avaient présenté des preuves documentées de la progression de leur incapacité au cours des 2 années précédentes, telle que mesurée par l'échelle EDSS (Expanded Disability Status Scale, Échelle étendue du statut d'invalidité) (c'est-à-dire ≥ 1-point d'augmentation pour une cote EDSS < 6,0 à la sélection et ≥ 0,5-point d'augmentation pour une cote EDSS ≥ 6,0 à la sélection). En outre, les patients n'ont présenté aucun signe de rechute dans les 3 mois précédant leur inscription à l'étude et avaient une cote EDSS comprise entre 3,0 et 6,5 à l'entrée dans l'étude. Au total, 1 105 patients ont été répartis aléatoirement au groupe recevant Mayzent et 546 au groupe recevant un placebo. Le paramètre primaire de l'étude était le temps écoulé avant une progression de l'incapacité confirmée sur une période de 3 mois (PIC), définie comme une augmentation d'au moins 1 point de la cote EDSS par rapport au niveau de référence (0,5 point d'augmentation pour les patients ayant une cote EDSS de référence de 5,5 ou plus), en l'absence de rechute, soit maintenue pendant 3 mois.

Dans l'ensemble de la population étudiée, on a constaté une réduction statistiquement significative de 21 % du risque de PIC pendant 3 mois avec Mayzent par rapport au placebo. Le risque de PIC pendant 6 mois a également été réduit de 26 % avec Mayzent par rapport au placebo. Les résultats pour les paramètres secondaires étaient également favorables avec Mayzent par rapport au placebo.

Des analyses de sous-groupes, prévues dans le protocole de l'étude, ont été effectuées pour évaluer dans quelle mesure l'effet de Mayzent sur la progression de l'incapacité pouvait être indépendant des processus inflammatoires de la maladie (rechutes, nouvelle activité lésionnelle). Ces analyses ont montré que l'effet de Mayzent sur la PIC pendant 3 et 6 mois était plus important chez les patients chez qui les preuves pré-étude de processus inflammatoires actifs de la maladie se superposaient à la progression de l'incapacité. Les résultats appuient une indication pour le traitement des patients atteints de SPPS active, caractérisée par la présence de rechutes et/ou de caractéristiques d'imagerie qui sont cohérentes avec l'activité inflammatoire de la SEP.

Au cours de l'essai clinique de phase III chez des patients atteints de SPPS, la durée médiane d'exposition à Mayzent était d'environ 18 mois (plage de 0 à 37 mois); 884 patients ont eu plus de 12 mois d'exposition et 322 patients ont eu plus de 24 mois d'exposition. Il est à noter que la plupart des problèmes d'innocuité signalés avec Mayzent et décrits ci-dessous ont également été signalés lors de l'expérience clinique avec le fingolimod (un modulateur des récepteurs de la sphingosine-1-phosphate indiqué pour le traitement des patients atteints de SEP-RR). Les contre-indications et les mises en garde appropriées sont spécifiées dans la monographie de Mayzent pour répondre aux problèmes d'innocuité cernés.

Mayzent induit une réduction du nombre de lymphocytes dans le sang périphérique à environ 20 à 30 % du nombre de référence, qui persiste tout au long du traitement et peut augmenter le risque d'infections, y compris les infections graves et mortelles. Par exemple, l'herpès zoster a été plus fréquemment signalé chez les patients atteints de SPPS traités par Mayzent (2,5 %) que chez les patients sous placebo (0,7 %). Par conséquent, avant d'entamer le traitement, il convient de déterminer le statut des anticorps du virus de la varicelle et du zona (VVZ) et il est recommandé de vacciner les patients ne présentant pas d'anticorps contre le VVZ. Les infections opportunistes graves signalées avec Mayzent au cours du développement clinique comprenaient un patient souffrant d'un herpès zoster cutané disséminé (méningite causée par le virus Varicella zoster) et un patient souffrant d'une méningite cryptococcale. Le nombre de lymphocytes peut revenir à la normale dans les 10 jours suivant l'arrêt du traitement par Mayzent, mais les effets résiduels sur le système immunitaire peuvent persister pendant 3 à 4 semaines supplémentaires après la dernière dose. Par conséquent, les patients peuvent continuer à courir un risque accru d'infection jusqu'à un mois après avoir arrêté la prise de Mayzent.

Une surveillance immunitaire réduite associée à Mayzent peut augmenter le risque de cancer, mais il n'est pas possible de caractériser ce risque accru en raison de la durée des essais cliniques. Au cours de l'étude de phase III chez des patients atteints de SPPS, un carcinome basocellulaire a été signalé à un taux similaire à la fois avec Mayzent et avec un placebo. D'autres types de cancer de la peau (par exemple, mélanome malin, carcinome squameux) et de cancers non cutanés (séminome) ont été signalés uniquement chez les patients traités avec Mayzent (0,1 %-0,2 %). Il est conseillé aux professionnels de la santé et aux patients de surveiller les lésions cutanées suspectes avant d'entamer le traitement et régulièrement pendant le traitement avec Mayzent.

Au début du traitement, Mayzent provoque une réduction transitoire marquée de la fréquence cardiaque qui se manifeste par une bradycardie et/ou peut provoquer des retards de conduction entraînant un bloc atrioventriculaire du premier ou du deuxième degré (bloc de Mobitz de type I). Lorsque le traitement a été initié en utilisant la procédure de titrage de 6 jours recommandée, l'effet sur le rythme et la conduction cardiaques a été graduel et moins prononcé, et les événements graves ou symptomatiques ont été largement atténués. Toutefois, compte tenu des effets connus sur la fréquence cardiaque et la conduction atrioventriculaire, des résultats de l'essai de phase III et de l'étude approfondie de l'intervalle QTc, il est recommandé que tous les patients subissent une évaluation de leur état cardiovasculaire avant le traitement, y compris un électrocardiogramme (ECG) et un examen des médicaments, et, si cela est jugé nécessaire, une évaluation par un cardiologue. Pour les patients souffrant de bradycardie sinusale (fréquence cardiaque inférieure à 55 battements par minute), de bloc atrioventriculaire du premier ou du deuxième degré (bloc de Mobitz de type I) ou ayant des antécédents d'infarctus du myocarde ou d'insuffisance cardiaque, la première dose de Mayzent doit être administrée dans un cadre clinique où la fréquence cardiaque et la pression artérielle du patient peuvent être surveillées toutes les heures pendant au moins 6 heures.

Parmi les autres types d'événements indésirables qui se sont produits plus fréquemment avec Mayzent par rapport au placebo, citons l'œdème maculaire, l'augmentation de la pression artérielle ou une nouvelle hypertension, et la diminution des résultats aux tests de la fonction pulmonaire. En outre, des événements vasculaires tels que des accidents vasculaires cérébraux, des accidents ischémiques cérébraux et des maladies artérielles occlusives périphériques ont été signalés uniquement chez les patients traités par Mayzent (0,5 %).

Mayzent n'a pas été étudié chez les femmes enceintes. Des études de toxicologie de la reproduction chez les rats et les lapins ont clairement démontré les effets tératogènes du siponimod. En outre, un risque accru de malformations congénitales a été observé avec le fingolimod après la mise en marché. Par conséquent, une contre-indication pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas une méthode de contraception efficace a été mise en place pour Mayzent.

Des crises d'épilepsie, des élévations des transaminases hépatiques, un déséquilibre dans les idées suicidaires et un comportement suicidaire sont également survenus plus fréquemment avec Mayzent par rapport au placebo dans l'étude de phase III.

Le métabolisme du siponimod est attribué principalement au cytochrome P450 (CYP) 2C9 (79,3 %) et dans une moindre mesure au CYP3A4 (18,5 %). Étant donné que le CYP2C9 est une enzyme polymorphe, les patients doivent être génotypés avant d'entamer le traitement afin de déterminer leur statut de métaboliseur du CYP2C9. Ceci est important pour déterminer si un patient peut être traité avec le siponimod ou si une dose plus faible est nécessaire. Comme indiqué dans la monographie de Mayzent, le promoteur proposera le génotypage du CYP2C9 dans le cadre de son programme de soutien aux patients.

Novartis Pharmaceuticals Canada Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Mayzent. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.

Les étiquettes interne et externe, la notice d'accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Mayzent qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l'étiquetage, à l'utilisation d'un langage clair et aux éléments de conception.

Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé de Mayzent a été accepté.

Selon les données disponibles, le rapport global entre les bienfaits, les effets néfastes et les incertitudes de Mayzent est jugé acceptable pour le traitement des patients atteints de SPPS active caractérisée par la survenue de rechutes ou la présence de lésions inflammatoires typiques de la SEP aux épreuves d'imagerie, lorsqu'il est utilisé dans les conditions décrites dans la monographie de Mayzent.

La monographie de produit de Mayzent comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d'innocuité identifiées.

Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Mayzent?

Le promoteur a demandé un statut d'évaluation prioritaire en vertu de la Politique sur l'évaluation prioritaire pour l'examen de la présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Mayzent. À la suite de l'examen du dossier d'évaluation clinique soumis, il a été déterminé que la demande du promoteur ne satisfaisait pas aux critères énoncés dans la Politique sur l'évaluation prioritaire. Par la suite, la présentation été déposée et examinée comme une PDN régulière.

Étapes importantes de la présentation: Mayzent

Étape importante de la présentationDate
Réunion préalable à la présentation :2017-06-27
Dépôt de la présentation :2018-12-21
Examen préliminaire
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire :2019-02-07
Examen
Évaluation biopharmaceutique terminée :2019-10-30
Évaluation du plan de gestion des risques terminée :2020-02-04
Évaluation de la qualité terminée :2020-02-12
Examen de l'étiquetage terminé, comprenant l'évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables :2020-02-19
Évaluation clinique/médicale terminée :2020-02-20
Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général, Direction des produits thérapeutiques :2020-02-20

La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen de Mayzent est fondée sur une évaluation critique du dossier soumis à Santé Canada. Les examens effectués à l'étranger par l'Agence européenne des médicaments (EMA) et par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ont servi de références supplémentaires.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

Pharmacologie clinique

Le siponimod, l'ingrédient médicinal de Mayzent, est un modulateur des récepteurs de la sphingosine-1-phosphate (S1P) qui se lie avec une grande affinité aux récepteurs S1P1 et S1P5. La liaison du siponimod aux récepteurs S1P1 des lymphocytes empêche la sortie des lymphocytes des ganglions lymphatiques, réduisant ainsi le nombre de lymphocytes dans le sang périphérique. Le mécanisme par lequel le siponimod exerce ses effets thérapeutiques sur la sclérose en plaques n'est pas connu, mais pourrait impliquer une réduction de la migration des lymphocytes dans le système nerveux central.

Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Mayzent pour l'indication recommandée.

Les études cliniques de pharmacologie menées sur des sujets sains ont permis de caractériser la pharmacocinétique de doses uniques et multiples de siponimod, sa disposition (absorption, distribution, métabolisme et excrétion), les interactions médicamenteuses, le titrage de la dose et l'innocuité cardiovasculaire. Les propriétés pharmacocinétiques du siponimod ont également été évaluées chez des sujets atteints d'insuffisance hépatique ou rénale.

La biodisponibilité orale absolue après une dose orale unique de siponimod 0,25 mg est de 84 %. L'exposition au siponimod a semblé augmenter proportionnellement la dose dans une étude à dose unique croissante (de 0,1 mg à 75 mg) (essai A2101) et dans une étude à doses multiples croissantes, dans laquelle les sujets ont reçu des doses allant de 0,3 mg/jour à 20 mg/jour pendant 28 jours (étude A2105). Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre ont été atteintes après environ 6 jours et le temps médian jusqu'à la concentration maximale observée (Tmax) à l'état d'équilibre était compris entre 3 heures et 4 heures après la dose (le Tmax après une dose unique était compris entre 3 et 6 heures). Un niveau élevé (> 99,9 %) de liaison aux protéines plasmatiques a été observé de façon constante chez toutes les espèces évaluées ainsi que chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique ou rénale.

Le siponimod est principalement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP) 2C9 (79,3 %) et dans une moindre mesure par le CYP3A4 (18,5 %). Notamment, le CYP2C9 est une enzyme polymorphe, et le génotype du CYP2C9 influence les contributions des deux voies métaboliques (CYP2C9 et CYP3A4) de l'élimination globale du siponimod. Par conséquent, le génotypage du CYP2C9 est nécessaire avant d'entamer le traitement par le siponimod afin de déterminer le statut du métaboliseur du CYP2C9 du patient, car cette donnée peut affecter le dosage et le potentiel d'interactions avec d'autres médicaments. Les études cliniques sur les interactions médicamenteuses et l'évaluation du potentiel d'interaction médicamenteuse à l'aide d'une modélisation pharmacocinétique basée sur la physiologie ont permis de formuler les recommandations figurant dans la monographie de Mayzent concernant l'administration concomitante de Mayzent avec des inhibiteurs et des inducteurs du CYP2C9 et du CYP3A4.

Le principal effet pharmacodynamique du siponimod est la diminution du nombre absolu de lymphocytes. Cet effet a été adéquatement caractérisé dans les études cliniques de pharmacologie à dose unique et à doses multiples croissantes. Le nombre absolu de lymphocytes au nadir obtenu avec le siponimod à l'état d'équilibre est estimé entre 20 et 30 % des niveaux de référence. Les résultats d'une étude consacrée aux effets du siponimod sur la réponse immunitaire de certains vaccins appuient la recommandation d'interrompre le traitement par siponimod une semaine avant et jusqu'à quatre semaines après la vaccination, en raison du risque de réduction de l'efficacité du vaccin avec des interruptions de plus courte durée.

La réduction de la surveillance immunitaire associée au siponimod peut augmenter les risques d'infections et de cancers. En conséquence, des contre-indications et des mises en garde relatives aux effets immunitaires du siponimod et des recommandations pour une surveillance adéquate ont été incluses dans la monographie de Mayzent.

Des études ont été menées pour évaluer les principaux effets pharmacodynamiques secondaires de la réduction transitoire de la fréquence cardiaque et des retards de conduction atrioventriculaire. Les résultats de ces études ont indiqué qu'un régime de titrage de 6 jours évoquait une réduction plus progressive de la fréquence cardiaque et une atténuation de la diminution prononcée de la fréquence cardiaque survenant après l'administration de siponimod sans titrage. L'utilisation du régime de titrage a également permis d'éviter la plupart des événements symptomatiques ou cliniquement pertinents de bradycardie ou de retard de conduction atrioventriculaire (les études ont principalement constaté des blocs atrioventriculaires (AV) du premier ou du deuxième degré [bloc de Mobitz de type I]). L'étude approfondie du QT a montré un effet de prolongation du QT avec le siponimod (à l'état d'équilibre) qui ne semblait pas être un effet indirect de l'effet de réduction du rythme cardiaque. La monographie de Mayzent comprend des mises en garde et des recommandations détaillées concernant les effets de réduction de la fréquence cardiaque et les retards de conduction atrioventriculaire qui peuvent survenir au début du traitement, l'allongement de l'intervalle QT associé au siponimod et l'utilisation de ce médicament chez les patients présentant des troubles cardiaques préexistants (y compris un allongement significatif de l'intervalle QT) ou des facteurs de risque.

Un essai de phase II randomisé, à double insu et contrôlé par placebo a été mené chez des patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente afin d'évaluer l'innocuité, la tolérabilité et l'efficacité sur les paramètres des lésions de l'imagerie par résonance magnétique (IRM), et de déterminer la courbe dose-réponse du siponimod en fonction des paramètres des lésions de l'IRM (essai A2201). L'analyse primaire d'efficacité a démontré une relation dose-réponse statistiquement significative entre cinq doses de siponimod (10 mg, 2 mg, 1,25 mg, 0,5 mg et 0,25 mg) et un placebo pendant trois mois de traitement chez des patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente, mesurée par le nombre de lésions actives uniques combinées (p = 0,0001 pour le modèle de l'effet maximal [Emax]). La réduction des lésions actives uniques combinées était presque maximale à la dose de 2 mg et cette dose a été sélectionnée pour être utilisée dans l'essai clinique de phase III (décrit dans la section Efficacité clinique).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Mayzent approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité de Mayzent pour le traitement des patients atteints de sclérose en plaques progressive secondaire (SPPS) a été évaluée dans un essai clinique de phase III, multicentrique, randomisé, à double insu, contrôlé par placebo et à durée de traitement variable (essai A2304). L'essai a recruté des patients qui, après une première phase de sclérose en plaques récurrente-rémittente, présentaient des preuves documentées d'une augmentation progressive de l'invalidité d'une durée d'au moins 6 mois, en l'absence ou indépendamment de rechutes. Les patients avaient présenté des preuves documentées de la progression de leur incapacité au cours des 2 années précédentes, telle que mesurée par l'échelle EDSS (Expanded Disability Status Scale, Échelle étendue du statut d'invalidité) (c'est-à-dire ≥ 1-point d'augmentation pour une cote EDSS < 6,0 à la sélection et ≥ 0,5-point d'augmentation pour une cote EDSS ≥ 6,0 à la sélection); aucune preuve de rechute au cours des 3 mois précédant l'étude et une cote EDSS comprise entre 3,0 et 6,5 au début de l'étude.

Le principal objectif de l'étude était de démontrer l'efficacité de Mayzent, par rapport à un placebo, pour retarder la progression de l'incapacité. Pour réduire l'exposition au placebo, les patients ont été répartis aléatoirement dans un rapport de 2:1 pour recevoir Mayzent (2 mg/jour) ou un placebo. Le traitement a débuté par un titrage de la dose sur 6 jours, en commençant par 0,25 mg les jours 1 et 2, 0,5 mg le jour 3, 0,75 mg le jour 4, 1,25 mg le jour 5 et 2 mg (dose d'entretien) le jour 6.

Le paramètre primaire de l'étude était le temps écoulé avant une progression de l'incapacité confirmée sur une période de 3 mois (PIC), définie comme une augmentation d'au moins 1 point de la cote EDSS par rapport au niveau de référence (0,5 point d'augmentation pour les patients ayant une cote EDSS de référence de 5,5 ou plus), soutenue et confirmée à 3 mois en l'absence de rechute.

Les principaux paramètres secondaires étaient le temps nécessaire pour confirmer, après trois mois, une aggravation d'au moins 20 % par rapport au niveau de référence dans le test de marche chronométré de 25 pieds (timed 25-foot walk test, T25FW) et le changement par rapport au niveau de référence du volume des lésions en T2. Le paramètre primaire et deux paramètres secondaires clés ont été analysés selon un ordre hiérarchique prédéfini. D'autres paramètres secondaires, notamment le temps nécessaire à une progression de l'incapacité confirmée (PIC) pendant 6 mois, le pourcentage de variation du volume du cerveau, les mesures de l'activité de la maladie inflammatoire (taux de rechute annualisé, lésions IRM), ont été analysés sans correction pour tenir compte de la multiplicité ou de la hiérarchie des tests.

Au total, 1 651 patients ont été randomisés : 1 105 dans le groupe Mayzent et 546 dans le groupe placebo. L'âge moyen (médian) de la population randomisée était de 48,0 (49,0) ans, 95 % des patients étaient blancs et 60 % étaient des femmes. La durée médiane de la maladie était de 16,0 ans et la cote EDSS médiane était de 6,0 au départ (56 % des patients avaient une cote EDSS de 6,0 ou 6,5 à la situation de référence). Environ 36 % des patients ont eu au moins une rechute au cours des deux années précédant l'entrée dans l'étude, le nombre moyen de rechutes dans l'année précédant l'entrée dans l'étude étant de 0,2 à 0,3, et 22 % des patients avaient au moins une lésion inflammatoire active sur leur IRM de référence. Comme il s'agissait d'une étude de type « délai jusqu'à l'événement », la durée de l'étude était variable pour chaque patient (la durée médiane de l'étude était de 21 mois, avec une fourchette de 1 jour à 37 mois).

Les résultats de l'ensemble de la population étudiée ont montré que pour le paramètre primaire, on a constaté une réduction statistiquement significative de 21 % du risque de PIC pendant 3 mois avec Mayzent par rapport au placebo.

Parmi les autres paramètres montrant un effet nominalement significatif du traitement par Mayzent, on peut citer ce qui suit :

  • la moyenne sur 12 et 24 mois de la variation du volume des lésions en T2 (charge globale lésionnelle) par rapport au niveau de référence, qui a montré une augmentation plus faible du volume des lésions dans le groupe Mayzent par rapport au groupe placebo (nominal p < 0,0001);
  • PIC pendant 6 mois, qui a montré une réduction de 26 % du risque de PIC pendant 6 mois;
  • le taux de rechute annualisé et les paramètres d'IRM (par exemple, le nombre moyen de lésions rehaussées par le contraste, les lésions nouvelles/nouvellement élargies, le pourcentage de variation du volume du cerveau).

L'effet de Mayzent sur ces paramètres indique un effet important sur les processus actifs des maladies inflammatoires focales.

Mayzent n'a pas réduit de manière significative le risque d'aggravation confirmée sur 3 mois d'au moins 20 % par rapport à la valeur de référence dans le T25FW (l'un des deux principaux paramètres secondaires).

L'effet de Mayzent sur la PIC pendant 3 et 6 mois était plus important chez les patients chez qui les preuves pré-étude de processus inflammatoires actifs de la maladie se superposaient à la progression. Pour le sous-groupe combiné de patients ayant subi des rechutes au cours des 2 années précédant l'entrée dans l'étude et/ou des lésions rehaussées par le contraste en T1 à la situation de référence, la réduction du risque de PIC pendant 3 mois avec Mayzent était de 31 %.

Les résultats des analyses de sous-groupes prévues et l'effet sur les rechutes et les paramètres d'IRM suggèrent que l'efficacité de Mayzent sur le retardement de la progression de l'incapacité chez les patients atteints de SPPS peut dépendre d'un effet sur l'activité de la maladie inflammatoire. En conséquence, les résultats de l'étude A2304 pourraient seulement être considérés comme appuyant une indication pour le traitement des patients atteints de SPPS active, caractérisée par la présence de rechutes et/ou de caractéristiques d'imagerie qui sont cohérentes avec l'activité inflammatoire de la SEP.

Trois bases de données ont été utilisées pour s'assurer que le personnel de l'étude n'aurait accès qu'aux données pertinentes à son rôle dans l'étude afin de maintenir l'insu de celle-ci. Une inspection des bonnes pratiques cliniques a identifié de nombreux cas d'accès mal attribué aux bases de données de l'étude qui ont entraîné un double accès inapproprié aux bases de données pour plusieurs membres du personnel de l'étude A2304, ce qui aurait pu potentiellement lever l'insu pour ces derniers. Plusieurs analyses de sensibilité, effectuées pour évaluer l'effet d'une éventuelle levée de l'insu, ont confirmé l'efficacité de Mayzent démontrée par l'analyse primaire.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Mayzent a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication suivante :

  • Mayzent (siponimod) est indiqué pour le traitement des patients atteints de sclérose en plaques progressive secondaire (SPPS).

  • Mayzent ne devrait être prescrit que par des neurologues expérimentés dans le traitement de la sclérose en plaques et qui connaissent le profil d'efficacité et d'innocuité de Mayzent.

Santé Canada a révisé l'indication proposée pour refléter la population de patients dans l'étude A2304. Par conséquent, Santé Canada a approuvé l'indication suivante :

  • Mayzent (siponimod) est indiqué pour le traitement des patients atteints de sclérose en plaques progressive secondaire (SPPS) présentant une maladie active mise en évidence par des rechutes ou des caractéristiques d'imagerie de l'activité inflammatoire de la sclérose en plaques, afin de retarder la progression de l'incapacité physique.

  • Mayzent ne devrait être prescrit que par des neurologues expérimentés dans le traitement de la sclérose en plaques, qui connaissent le profil d'efficacité et d'innocuité de Mayzent et sont capables de discuter des avantages et des inconvénients du médicament avec les patients.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Mayzent approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'innocuité de Mayzent pour le traitement des patients atteints de SPPS a été évaluée dans un essai clinique de phase III, multicentrique, randomisé, à double insu, contrôlé par placebo et à durée de traitement variable (essai A2304, décrite dans la section Efficacité clinique).

La durée médiane de l'exposition à Mayzent dans l'essai A2304 était d'environ 18 mois (plage de 0 à 37 mois). Il y a eu 884 patients avec plus de 12 mois d'exposition et 322 patients avec plus de 24 mois d'exposition, ce qui indique que la durée d'exposition était suffisante pour caractériser de nombreux aspects du profil d'innocuité de Mayzent.

La totalité ou la plupart des problèmes d'innocuité suivants, qui ont été signalés avec Mayzent, ont également été signalés au cours de l'expérience clinique avec le fingolimod (un modulateur du récepteur de la sphingosine-1-phosphate indiqué pour le traitement des patients atteints de la forme rémittente-récurrente de la sclérose en plaques).

Mayzent induit une réduction du nombre de lymphocytes dans le sang périphérique à environ 20 à 30 % du nombre de référence, qui persiste tout au long du traitement et peut augmenter le risque d'infections, y compris les infections graves et mortelles. Les taux globaux d'infection étaient similaires pour Mayzent et le placebo (49 % dans chaque groupe). L'herpès zoster a été plus fréquemment signalé chez les patients atteints de SPPS traités par Mayzent (2,5 %) que chez les patients sous placebo (0,7 %). Un patient a eu un herpès zoster cutané disséminé (méningite herpès zoster). Un cas de méningite cryptococcale a été signalé dans le programme de développement de Mayzent chez un patient qui a été traité avec Mayzent pendant environ 2,5 ans.

Bien qu'une surveillance immunitaire réduite causée par Mayzent puisse augmenter le risque de cancer, une augmentation de ce risque ne peut pas être caractérisée de manière adéquate dans le contexte d'un essai clinique contrôlé par placebo. Au cours de l'étude A2304, un carcinome basocellulaire a été signalé à un taux similaire à la fois avec Mayzent et avec le placebo (1 %). Cependant, d'autres types de cancers de la peau (par exemple, mélanome malin, carcinome squameux) et de cancers non cutanés (séminome) ont été signalés uniquement chez les patients traités avec Mayzent (0,1 %-0,2 %).

Lorsque le traitement a été initié en utilisant la procédure de titrage de 6 jours recommandée, la réduction de la fréquence cardiaque a été progressive sur la période de titrage. La présence ou les antécédents de la plupart des types d'affections cardiovasculaires/vasculaires ou de facteurs de risque peuvent empêcher le traitement par Mayzent (c'est-à-dire que le traitement est contre-indiqué), ou exiger une évaluation par un cardiologue pour déterminer si le patient est apte à recevoir le traitement. Sur la base des résultats de l'étude A2304, il est recommandé que tous les patients subissent une évaluation de leur état cardiovasculaire avant le traitement, y compris un électrocardiogramme (ECG) et un examen des médicaments, et, si cela est jugé nécessaire, une évaluation par un cardiologue. Pour les patients souffrant de bradycardie sinusale (fréquence cardiaque inférieure à 55 battements par minute), présentant un bloc atrioventriculaire du premier ou du deuxième degré (bloc de Mobitz de type I) ou ayant des antécédents d'infarctus du myocarde ou d'insuffisance cardiaque, la première dose de Mayzent devrait être administrée dans un cadre clinique où les signes et les symptômes de la bradycardie (mesures prises toutes les heures du rythme cardiaque et de la pression artérielle, ECG avant et après la dose) pendant au moins 6 heures, et où une bradycardie symptômatique peut être gérée.

Parmi les autres types d'événements indésirables qui se sont produits plus fréquemment avec Mayzent par rapport au placebo, citons l'œdème maculaire, l'augmentation de la pression artérielle ou une nouvelle hypertension, et la diminution des résultats aux tests de la fonction pulmonaire, suggérant un faible effet sur la résistance des voies aériennes. Un œdème maculaire a été signalé chez 1,8 % des patients traités par Mayzent, contre 0,2 % des patients ayant reçu un placebo. La plupart des cas ont été signalés dans les 3 à 4 premiers mois de traitement. L'œdème maculaire était plus fréquent chez les patients présentant des facteurs de risque (c'est-à-dire une uvéite préexistante, des antécédents d'œdème maculaire ou de diabète sucré). Une hypertension a été signalée chez 12,6 % des patients traités par Mayzent et 9 % des patients traités par placebo. Une légère augmentation moyenne de la pression artérielle qui a commencé tôt après le début du traitement a atteint un effet maximal après 6 à 12 mois de traitement. Des événements vasculaires tels que des accidents vasculaires cérébraux, des accidents ischémiques cérébraux et des maladies artérielles occlusives périphériques ont été signalés uniquement chez les patients traités par Mayzent (< 0,5 %) et non chez les patients traités par placebo.

Les effets indésirables plus fréquents avec Mayzent par rapport au placebo comprenaient également des crises d'épilepsie (1,7 % Mayzent, 0,4 % placebo), des élévations des transaminases hépatiques (principalement des élévations asymptomatiques de l'alanine aminotransférase [ALT] et de l'aspartate aminotransférase [AST]; aucun cas ne répondait aux critères de la loi de Hy) (11,3 % Mayzent, 3,1 % placebo), un déséquilibre dans les idées suicidaires (0,5 % Mayzent, 0,2 % placebo), et un comportement suicidaire (0,3 % Mayzent, 0 % placebo). Une augmentation de la fréquence des crises et une élévation des transaminases hépatiques ont également été signalées lors de l'expérience clinique avec le fingolimod.

La monographie de produit approuvée de Mayzent présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Mayzent approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.2 Motifs non cliniques de la décision

Les études non cliniques sur le siponimod, l'ingrédient médicinal de Mayzent, soutiennent l'utilisation de Mayzent pour l'indication spécifiée.

Des études pharmacologiques d'innocuité ont démontré que le siponimod provoquait une diminution transitoire du rythme cardiaque, induisait des blocs atrioventriculaires du second degré et réduisait la pression artérielle. Il n'y a pas eu d'effets indésirables sur le système respiratoire et le système nerveux central à des doses équivalentes à la dose thérapeutique humaine. Des niveaux élevés d'adduits covalents formés entre le médicament et une protéine ont été observés dans les hépatocytes humains.

Des études de toxicologie générale ont révélé une réduction constante du nombre de lymphocytes circulants à toutes les doses utilisées, ce qui est un effet pharmacodynamique primaire attendu du siponimod.

Le siponimod n'a pas présenté de potentiel génotoxique dans les études de génotoxicité in vitro et in vivo. Une augmentation de l'incidence des lymphomes malins, des hémangiosarcomes, des lésions pulmonaires et des kystes ovariens a été observée dans une étude de cancérogénicité chez la souris. Une étude de cancérogénicité chez le rat a révélé des polyartérites, des hémangiosarcomes utérins, des inflammations vasculaires et des hémorragies, de nombreux effets indésirables liés aux yeux, considérés comme secondaires à l'inflammation cornéenne chronique, à l'inflammation vasculaire et à la minéralisation du cerveau, à l'inflammation vasculaire des testicules et à la dégénérescence des tubules séminifères.

Des études de toxicité pour la reproduction et le développement ont révélé une létalité embryonnaire et une tératogénicité liées au médicament chez les rats et les lapins, à des doses inférieures à la dose thérapeutique humaine. Sur la base de ces résultats, les risques pour le fœtus sont considérés comme élevés. Par conséquent, diverses stratégies d'atténuation des risques ont été mises en œuvre, telles que la spécification d'une contre-indication pour l'utilisation de Mayzent chez les femmes enceintes ou les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas une contraception efficace et l'inclusion d'avertissements pertinents dans la monographie de Mayzent afin de limiter l'exposition pendant la grossesse.

Aucune preuve de la responsabilité de l'abus de siponimod n'a été trouvée dans les études non cliniques sur la responsabilité de l'abus ou dans les études cliniques.

La monographie de produit de Mayzent présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue de Mayzent, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.

Des mesures adéquates de précaution et des mises en garde ont été incluses dans la monographie de produit de Mayzent afin de répondre aux préoccupations soulevées en matière d'innocuité.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Mayzent approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Mayzent montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées au développement et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit pharmaceutique ont été examinées et jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 18 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé à la température de 2 °C à 8 °C.

On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été raisonnablement qualifiées, c'est-à-dire qu'elles se situent dans les limites établies par l'International Council for Harmonisation [l'ICH] et/ou qu'elles sont qualifiées à partir d'études toxicologiques.

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont acceptables selon le Règlement sur les aliments et drogues pour un usage dans les médicaments. L'excipient lactose monohydraté est dérivé du lait obtenu à partir d'animaux sains dans les mêmes conditions que le lait collecté pour la consommation humaine. Des renseignements satisfaisants ont été fournis pour établir que cet excipient ne présente pas de risque de contamination par des agents d'encéphalopathie spongiforme transmissible.