Sommaire des motifs de décision portant sur Rinvoq

Pharmacologie clinique

L'upadacitinib, l'ingrédient médicinal du Rinvoq, est un inhibiteur de la Janus kinase (JAK). Les Janus kinases sont des enzymes intracellulaires impliquées dans les processus de signalisation cellulaire qui régulent les réponses inflammatoires, l'hématopoïèse et la surveillance immunitaire. L'upadacitinib inhibe les JAK avec un degré élevé de sélectivité par rapport aux autres kinases. L'inhibition des JAK par l'upadacitinib empêche les JAK d'activer les signaux transducteurs et activateurs de la transcription (STAT), qui modulent les activités intracellulaires, y compris l'expression des gènes.

Des formulations à libération immédiate et à libération prolongée ont été utilisées dans les études de pharmacologie clinique. Les deux formulations se sont avérées avoir une efficacité similaire dans une étude de biodisponibilité relative dédiée.

Les principaux aspects pharmacocinétiques de l'absorption, de la distribution, du métabolisme et de l'élimination de l'upadacitinib ont été bien caractérisés chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) et les volontaires en bonne santé. Après plusieurs doses uniquotidiennes de 15 mg chez des patients atteints de PR, l'upadacitinib a été absorbé rapidement. Le temps médian jusqu'à la concentration plasmatique maximale observée (tmax) était de 2 à 3 heures dans à jeun, et de 4 heures non à jeun. Les concentrations à l'état stable ont été atteintes en quatre jours, avec une accumulation minimale. L'exposition plasmatique à l'upadacitinib était proportionnelle à la dose dans la gamme de 7,5 mg à 45 mg en utilisant la formulation à libération prolongée à jeun. La demi-vie d'élimination terminale moyenne (t½) était de 9 à 14 heures, et le taux de clairance orale (CL/F) était estimé à 40,5 l/h. L'upadacitinib était principalement éliminé sous forme de substance mère inchangée dans l'urine et les fèces. Les résultats indiquent en outre qu'avec la dose de 15 mg une fois par jour, la clairance orale de l'upadacitinib est environ 38 % plus faible chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) que chez les volontaires en bonne santé.

L'upadacitinib s'est révélé être un inhibiteur sélectif et réversible des JAK grâce à des tests effectués sur du sang total de volontaires en bonne santé. Une inhibition de la phosphorylation de STAT3, induite par l'IL-6 (JAK1/JAK2), et de STAT5, induite par l'IL-7 (JAK1/JAK3), dépendante de la dose et de la concentration, a été observée. L'inhibition maximale a eu lieu une heure après le dosage, et est revenue aux taux de base à la fin de l'intervalle de dosage (dans les 24 heures).

Il n'a pas été démontré que l'upadacitinib prolongeait l'intervalle QT corrigé (QTc) chez les patients atteints de PR à la suite de l'administration de doses répétées une fois par jour de la formulation à libération prolongée de 15 mg.

La fonction rénale n'a pas eu d'effets cliniques pertinents sur la pharmacocinétique de l'upadacitinib. De plus, on a constaté qu'une insuffisance hépatique légère ou modérée n'avait pas d'effets cliniques pertinents sur l'exposition à l'upadacitinib. Cependant, l'upadacitinib n'est pas recommandé pour les patients souffrant d'une insuffisance hépatique grave, car il n'a pas été évalué dans cette population.

Rinvoq doit être utilisé avec prudence chez les patients qui sont également traités par de puissants inhibiteurs du cytochrome P450 (CYP) 3A4, car une augmentation de 75 % de l'exposition à l'upadacitinib a été observée chez les patients après l'administration concomitante.

En outre, l'administration concomitante de Rinvoq avec de forts inducteurs de CYP 3A4 n'est pas recommandée, car il a été constaté que cela réduisait l'exposition à l'upadacitinib de 61 %.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Rinvoq approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique de Rinvoq a été démontrée principalement par cinq études cliniques pivots de phase III. Les plans d'étude individuels sont décrits ci-dessous, suivis de l'analyse de leurs résultats collectifs.

Le principal paramètre d'efficacité dans chacune des études pivots est la proportion de patients ayant obtenu une réponse, mesurée selon les critères de l'American College of Rheumatology (ACR), à un moment prédéterminé de l'étude. La réponse ACR20 est définie comme une amélioration de 20 % du nombre d'articulations douloureuses et gonflées, ainsi qu'une amélioration de 20 % de trois des critères suivants : évaluation globale du patient, évaluation globale du médecin, mesure de la capacité fonctionnelle (le plus souvent évaluée à l'aide du HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire-Disability Index, indice d'invalidité du questionnaire d'évaluation de l'état de santé), échelle de douleur visuelle analogique, et la protéine C-réactive (CRP). Les réponses ACR50 et ACR70 utilisent les mêmes critères, avec des niveaux d'amélioration de 50 % et 70 %, respectivement.

Étude I

L'étude I était une étude de 48 semaines évaluant l'efficacité de Rinvoq chez 947 patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde (PR) modérément à sévèrement active et n'ayant jamais pris de méthotrexate. Les patients ont été répartis aléatoirement pour recevoir l'un des trois traitements administrés une fois par jour en monothérapie : 15 mg de Rinvoq, 30 mg de Rinvoq, ou méthotrexate. À la semaine 26, les patients ne répondant pas au traitement par Rinvoq ont pu être recevoir un traitement supplémentaire en aveugle par méthotrexate en traitement de secours. Les patients ne répondant pas au traitement par méthotrexate ont également pu être recevoir un traitement supplémentaire en aveugle avec 15 mg ou 30 mg de Rinvoq en traitement de secours. Le principal paramètre d'efficacité était la proportion de patients ayant obtenu une réponse ACR50 à la semaine 12.

Étude II

L'étude II était une étude de 14 semaines évaluant l'efficacité de Rinvoq chez 648 patients souffrant de PR modérément à sévèrement active ayant présenté une réponse inadéquate au méthotrexate. Les patients ont été répartis aléatoirement pour recevoir l'un des trois traitements administrés une fois par jour en monothérapie pendant 14 semaines : 15 mg de Rinvoq, 30 mg de Rinvoq, ou leur dose stable de méthotrexate. À la semaine 14, les patients recevant du méthotrexate sont passés à un traitement avec 15 mg ou 30 mg de Rinvoq une fois par jour. La transition vers le traitement par Rinvoq s'est faite en aveugle, et le dosage était basé sur une affectation prédéterminée au départ. Le principal paramètre d'efficacité était la proportion de patients ayant obtenu une réponse ACR20 à la semaine 14.

Étude III

L'étude III était une étude de 12 semaines évaluant l'efficacité de Rinvoq chez 661 patients souffrant de PR modérément à sévèrement active ayant présenté une réponse inadéquate aux antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM) synthétiques classiques. Les patients ont été répartis aléatoirement pour recevoir l'un des trois traitements administrés une fois par jour en plus du traitement de fond par des ARMM synthétiques classiques : 15 mg de Rinvoq, 30 mg de Rinvoq, ou placebo. À la semaine 12, les patients recevant un placebo sont passés à un traitement avec 15 mg ou 30 mg de Rinvoq une fois par jour. La transition vers le traitement par Rinvoq s'est faite en aveugle, et le dosage était basé sur une affectation prédéterminée au départ. Le principal paramètre d'efficacité était la proportion de patients ayant obtenu une réponse ACR20 à la semaine 12.

Étude IV

L'étude IV était une étude de 48 semaines évaluant l'efficacité de Rinvoq chez 1 629 patients souffrant de PR modérément à sévèrement active ayant présenté une réponse inadéquate au méthotrexate. Les patients ont été répartis aléatoirement pour recevoir l'un des trois traitements administrés une fois par jour en plus du traitement de fond par méthotrexate : 15 mg de Rinvoq, d'adalimumab (un comparateur actif) ou de placebo. À partir de la semaine 14 (aux semaines 14, 18, et 22), les patients qui ne répondent pas à Rinvoq pourraient être remplacés par un traitement en aveugle par l'adalimumab. De même, les patients qui ne répondent pas à l'adalimumab ou placebo pourraient passer à un traitement en aveugle par Rinvoq. À la semaine 26, tous les patients recevant le placebo sont passés à un traitement en aveugle par Rinvoq. Le principal paramètre d'efficacité était la proportion de patients ayant obtenu une réponse ACR20 à la semaine 12 relativement aux patients du groupe placebo.

Bien qu'un groupe de comparaison ait été inclus, cette étude n'a pas été conçue pour évaluer si Rinvoq est supérieur à l'adalimumab. En raison de l'élément de croisement à la semaine 14 et d'autres caractéristiques de sa conception, cette étude n'est pas jugée adéquate pour permettre une évaluation robuste des avantages, des effets nocifs, et des incertitudes de la comparaison entre Rinvoq et l'adalimumab. Par conséquent, aucune conclusion ne peut être tirée en ce qui concerne la supériorité.

Étude V

L'étude V était une étude de 12 semaines évaluant l'efficacité de Rinvoq chez 499 patients souffrant de PR modérément à sévèrement active ayant présenté une réponse inadéquate ou une intolérance aux ARMM biologiques. Les patients ont été répartis aléatoirement pour recevoir l'un des trois traitements administrés une fois par jour pendant 12 semaines en plus du traitement de fond par ARMM synthétiques classique : 15 mg de Rinvoq, 30 mg de Rinvoq, ou placebo. À la semaine 12, les patients recevant le placebo ont été transférés dans les groupes de traitement avec 15 mg ou 30 mg de Rinvoq en aveugle, sur la base d'une affectation prédéterminée au départ. Le principal paramètre d'efficacité était la proportion de patients ayant obtenu une réponse ACR20 à la semaine 12.

Résultats

Des augmentations statistiquement significatives ont été observées dans les cinq études pivots en ce qui concerne la proportion de patients ayant obtenu une réponse ACR20 positive (ACR50 pour l'étude I) avec la dose quotidienne de 15 mg de Rinvoq, par rapport au méthotrexate (études I et II) ou au placebo (études III, IV et V). Des améliorations statistiquement significatives ont également été observées pour plusieurs autres mesures d'efficacité, par rapport à leurs contrôles respectifs.

Les résultats des cinq études pivots ont clairement démontré que le traitement par Rinvoq apporte un bénéfice cliniquement significatif aux patients atteints de PR modérément à sévèrement active. Rinvoq s'est avéré efficace lorsqu'il est utilisé soit en monothérapie, soit en combinaison avec le méthotrexate ou les ARMM synthétiques classiques chez des patients n'ayant jamais pris de méthotrexate ou ayant présenté une réponse inadéquate au méthotrexate, aux ARMM synthétiques classiques et/ou aux ARMM biologiques.

Seule la dose de 15 mg de Rinvoq a été proposée pour autorisation. Bien que les études pivots aient également évalué l'efficacité de la dose de 30 mg, celle-ci a été associée à un risque accru en matière d'innocuité et aucun avantage supplémentaire clair n'a été observé par rapport à la dose de 15 mg.

L'inhibition de la progression des lésions structurelles aux articulations a été évaluée en tant que paramètre secondaire à l'aide de la cote globale de Sharp modifiée à la semaine 24 de l'étude I et à la semaine 26 de l'étude IV. Le traitement par Rinvoq a entraîné une inhibition nettement plus importante de la progression des lésions structurelles articulaires par rapport au méthotrexate en monothérapie (étude I) et par rapport au placebo plus méthotrexate (étude IV).

Indication

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Rinvoq approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Les données examinées pour l'évaluation de l'innocuité clinique provenaient principalement de 4 443 patients exposés à Rinvoq au cours des études de phase II et III. Parmi ces patients, 2 972 (67 %) ont été exposés à Rinvoq pendant au moins 48 semaines, ce qui a fourni suffisamment de données pour effectuer une première évaluation globale des risques et des bénéfices.

Les données sur l'innocuité issues de ces études doivent être interprétées avec prudence. L'upadacitinib, l'ingrédient médicinal de Rinvoq, fait partie de la classe des médicaments inhibiteurs de la Janus kinase (JAK), qui ont des effets immunosuppresseurs. Certains types d'événements indésirables peuvent se présenter plus fréquemment avec des durées d'exposition plus longues à l'upadacitinib (par exemple, les malignités ou les événements thromboemboliques veineux [ETEV]).

Des événements indésirables et des événements indésirables graves ont été signalés dans un pourcentage plus élevé chez les patients traités par 15 mg de Rinvoq que chez ceux qui ont reçu le placebo. Cela a été observé à la fois dans la période de contrôle et la période à long terme des études de phase III. Les types d'événements indésirables et d'événements indésirables graves observés étaient similaires dans les groupes de traitement, et correspondaient aux événements signalés dans d'autres études sur la PR impliquant des immunosuppresseurs et des inhibiteurs de la JAK.

Les événements indésirables les plus fréquemment signalés étaient l'infection des voies respiratoires supérieures, la nasopharyngite, l'infection urinaire, les nausées, la bronchite, l'augmentation de la créatine phosphokinase (CPK) dans le sang, la toux et les douleurs dorsales. Chacun de ces événements indésirables a été signalé chez ≥ 2 % des patients traités par 15 mg de Rinvoq, et a été signalé à un taux plus élevé dans ce groupe de patients que chez les patients recevant le placebo.

Les événements indésirables graves les plus fréquemment signalés chez les patients traités par Rinvoq (taux d'incidence ≥ 0,5/100 années-patients) comprenaient la pneumonie, l'arthrose et l'embolie pulmonaire. Les événements indésirables des médicaments (EIM) les plus fréquemment signalés (chez ≥ 1 % des patients traités par 15 mg de Rinvoq) étaient les infections des voies respiratoires supérieures, les nausées, l'augmentation de la CPK, la toux, la neutropénie, la pyrexie et l'hypercholestérolémie. En plus de ces EIM, une infection urinaire, un herpès zoster, une rhinopharyngite, une bronchite, une sinusite et des céphalées ont également été signalés chez des patients traités par 15 mg de Rinvoq (taux d'incidence ≥ 1/100 années-patients). Les événements indésirables qui ont le plus souvent entraîné l'arrêt du traitement étaient des infections, notamment la pneumonie et l'herpès zoster (taux d'incidence ≥ 0,5/100 années-patients).

Plusieurs événements indésirables observés pendant le traitement par Rinvoq (upadacitinib) correspondent à ceux associés à d'autres inhibiteurs de la JAK. Il s'agit notamment de neutropénie, de concentrations lipidiques élevées, de taux élevés de CPK, et de réactivation virale.

Une neutropénie de grade 2 et de grade 3 a été observée à une fréquence plus élevée chez les patients traités par Rinvoq que chez les patients ayant reçu le placebo. Cependant, des événements indésirables de neutropénie ont été observés à des taux similaires dans les groupes recevant 15 mg de Rinvoq, d'adalimumab et de méthotrexate.

Le traitement par Rinvoq a également été associé à une augmentation des concentrations de lipides en fonction de la dose, y compris les triglycérides, le cholestérol à lipoprotéines de faible densité et le cholestérol à lipoprotéines de haute densité. Cependant, l'augmentation des concentrations en lipides n'a pas affecté les indices athérogènes globaux et a répondu au traitement avec les statines. En outre, les études de phase III n'ont pas permis d'établir de lien entre des taux élevés de lipides et des événements cardiovasculaires indésirables majeurs.

Comme pour les autres inhibiteurs de la JAK, Rinvoq a été associé à des taux élevés de CPK. L'élévation des taux de CPK était plus élevée chez les patients traités par Rinvoq que chez ceux qui avaient reçu de l'adalimumab, du méthotrexate ou un placebo. L'élévation des taux de CPK semblait dépendre de la dose, mais la majorité des cas étaient asymptomatiques.

Une réactivation virale (par exemple, l'herpès zoster) a été signalée chez des patients traités par de puissants immunosuppresseurs, notamment des membres de la classe des inhibiteurs de la JAK. Dans l'analyse de l'innocuité de cette présentation, un taux plus élevé d'infections d'herpès zoster a été observé chez les patients traités par l'upadacitinib par rapport aux patients recevant un placebo, le méthotrexate ou l'adalimumab. Un effet dépendant de la dose a été observé, avec des taux plus élevés d'infections d'herpès zoster chez les patients traités par 30 mg d'upadacitinib par rapport à ceux traités par 15 mg d'upadacitinib. En outre, deux cas définitifs de réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) ont été identifiés chez des patients traités par l'upadacitinib au cours des programmes de phase II et de phase III.

L'upadacitinib a été associé à un risque accru de développer des perforations gastro-intestinales, bien que le rôle de l'inhibition de JAK dans ces événements n'est pas connu. Six cas plausibles de perforation gastro-intestinale liés à l'upadacitinib ont été signalés dans les études de phase III. Aucun cas n'a été identifié chez les patients qui ont reçu un placebo, du méthotrexate ou de l'adalimumab.

Un encadré Mises en garde et précautions importantes dans la monographie de produit Rinvoq met en évidence les risques d'infection grave, de malignité et de thrombose. Les patients traités par Rinvoq courent un risque accru de développer des infections graves pouvant entraîner une hospitalisation ou la mort. Dans les études cliniques, la plupart des patients qui ont développé des infections graves prenaient des immunosuppresseurs tels que le méthotrexate ou des corticostéroïdes en même temps. Des lymphomes et autres tumeurs malignes ont également été signalés chez des patients traités par Rinvoq. Des thromboses, notamment des thromboses veineuses profondes, des embolies pulmonaires et des thromboses artérielles, sont survenues chez des patients traités par des inhibiteurs de la JAK, dont Rinvoq, pour des affections inflammatoires. Beaucoup de ces cas étaient graves, et certains ont entraîné la mort. La monographie du produit pour Rinvoq contient des directives et des recommandations détaillées visant à promouvoir l'utilisation sûre et efficace de Rinvoq.

Santé Canada a déterminé que des mesures appropriées de gestion des risques sont en place pour répondre aux préoccupations en matière d'innocuité identifiées pour Rinvoq. Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Rinvoq approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.