Sommaire des motifs de décision portant sur Rozlytrek
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Rozlytrek est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Rozlytrek
Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Rozlytrek
SMD émis le : 2020-07-16
L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Rozlytrek.
Entrectinib
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- DIN 02495007 - 100 mg d'entrectinib, capsule, voie orale
- DIN 02495015 - 200 mg d'entrectinib, capsule, voie orale
Hoffmann-La Roche Ltd.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 227517
Le 10 février, 2020, Santé Canada a émis à l'intention de Hoffmann-La Roche Limited un avis de conformité dans le cadre de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C) pour le produit pharmaceutique Rozlytrek. Le produit a été autorisé en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C en raison de données cliniques prometteuses, malgré la nécessité d'effectuer un suivi pour en confirmer les avantages cliniques. Les patients devraient être avisés du fait que l'autorisation de mise en marché a été émise sous certaines conditions.
L'autorisation de mise en marché s'appuie sur l'information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-risques de Rozlytrek est considéré comme étant favorable pour le traitement des tumeurs solides extracrâniennes non résécables métastatiques ou localement avancées, y compris des métastases cérébrales, présentant une fusion du gène NTRK (neurotrophic tyrosine receptor kinase) sans mutation de résistance acquise connue chez les adultes lorsqu'il n'existe aucune option thérapeutique satisfaisante.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Le Rozlytrek, un agent antinéoplasique, a été autorisé pour le traitement des tumeurs solides extracrâniennes non résécables métastatiques ou localement avancées, y compris des métastases cérébrales, présentant une fusion du gène NTRK (neurotrophic tyrosine receptor kinase) sans mutation de résistance acquise connue chez les adultes lorsqu'il n'existe aucune option thérapeutique satisfaisante.
L'innocuité de Rozlytrek chez les patients pédiatriques n'a pas été établie sur la base des données limitées soumises et examinées par Santé Canada, selon lesquelles 23 % des patients pédiatriques ont subi des fractures du squelette. Par conséquent, Santé Canada n'a pas autorisé d'indication pour un usage pédiatrique.
L'utilisation de Rozlytrek chez des patients gériatriques (≥ 65 ans) n'a montré aucune différence d'innocuité ou d'efficacité entre ces patients et des patients plus jeunes.
Rozlytrek est contre-indiqué chez les patients qui sont hypersensibles à ce médicament ou à tout ingrédient de la formulation, y compris tout ingrédient non médicamenteux, ou composant du conteneur.
Rozlytrek a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du médicament.
Le Rozlytrek (100 mg et 200 mg d'entrectinib) se présente sous forme de gélule. En plus de l'ingrédient médicinal entrectinib, la capsule contient également les ingrédients non médicinaux suivants : dioxyde de silicium colloïdal, crospovidone, hypromellose, lactose anhydre, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline et acide tartrique. De plus, l'enveloppe de la capsule de 100 mg contient de l'hypromellose, du dioxyde de titane et de l'oxyde de fer jaune. L'enveloppe de la capsule de 200 mg contient du FD&C jaune n°6, de l'hypromellose et du dioxyde de titane. L'encre d'impression contient de la laque d'aluminium FD&C bleu no 2, du propylène glycol, de la gomme-laque et une solution d'ammoniaque forte.
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Rozlytrek approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
2 Pourquoi Rozlytrek a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime que Rozlytrek a un profil avantages-risques favorable pour le traitement des tumeurs solides extracrâniennes non résécables métastatiques ou localement avancées, y compris des métastases cérébrales, présentant une fusion du gène NTRK (neurotrophic tyrosine receptor kinase) sans mutation de résistance acquise connue chez les adultes lorsqu'il n'existe aucune option thérapeutique satisfaisante.
Rozlytrek a été autorisé en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C en raison du caractère prometteur des données cliniques et de la nécessité de poursuivre le suivi afin d'attester les avantages cliniques du produit.
Le cancer avec fusion du récepteur kinase de la tropomyosine (TRK) est défini par un type spécifique de mutation génétique plutôt que par le site d'origine de la tumeur ou son histologie. Il se caractérise par la présence d'une fusion du gène NTRK, dans laquelle un réarrangement chromosomique provoque la fusion d'un gène NTRK avec un gène non apparenté. Ces fusions oncogènes du gène NTRK (c'est-à-dire la fusion du gène NTRK1, NTRK2 ou NTRK3) entraînent la surexpression et l'activation constitutive des protéines TRK (c'est-à-dire la protéine TRKA, TRKB ou TRKC, respectivement) avec activation ultérieure des voies de signalisation cellulaire en aval impliquées dans la prolifération et la survie des cellules, favorisant le développement du cancer avec fusion du gène TRK.
Les estimations actuelles indiquent qu'une fusion du gène NTRK est présente dans environ 1 % de toutes les tumeurs solides malignes. La prévalence varie considérablement selon les types de tumeurs, avec une faible fréquence dans certains cancers courants de l'adulte, tels que le cancer du poumon non à petites cellules et le cancer colorectal, et une fréquence élevée dans certains cancers très rares pour lesquels la fusion du gène NTRK (ETV6-NTRK3) est considérée comme la caractéristique déterminante, comme dans le carcinome sécrétoire analogue du sein (tumeurs des glandes salivaires) et le cancer sécrétoire du sein.
Avant le traitement par Rozlytrek, la présence d'une fusion du gène NTRK doit être confirmée par un test validé. Au Canada, les méthodes actuellement disponibles pour la détection d'une fusion du gène NTRK comprennent le séquençage de prochaine génération, l'hybridation in situ par fluorescence (FISH) et la transcriptase inverse et l'amplification en chaîne de l'apolymérase (TI-ACP).
Le traitement des patients atteints d'un cancer avancé par fusion du gène TRK est fondé sur la norme de soins pour le site d'origine de la tumeur. Dans l'ensemble, il y a peu, voire aucune, option de traitement disponible pour cette population de patients si les traitements standard ont échoué. Rozlytrek (entrectinib) cible et inhibe la famille des protéines TRK, y compris les kinases des récepteurs de la tropomyosine TRKA, TRKB et TRKC.
L'analyse de l'efficacité de Rozlytrek était fondée sur les données de trois études cliniques ouvertes en cours, à un seul bras, chez des patients adultes atteints d'un cancer avancé. Ces études ont porté sur 54 patients présentant des tumeurs solides extracrâniennes positives à la fusion du gène NTRK et ayant au moins 6 mois de suivi par rapport à un ensemble d'analyses d'efficacité groupées prédéfinies. La présence d'une fusion du gène NTRK a été confirmée dans un échantillon de tissu à l'aide d'une méthode de diagnostic fondée sur les acides nucléiques. Les types de tumeurs les plus fréquemment représentés dans l'ensemble des analyses d'efficacité étaient le sarcome des tissus mous, le cancer du poumon non à petites cellules, le carcinome mammaire analogue sécrétoire et le cancer du sein (principalement les cancers du sein sécrétoire). Les fusions du gène NTRK ont impliqué NTRK1 (22 patients), NTRK2 (1 patient) ou NTRK3 (31 patients).
La principale analyse intégrée de l'efficacité était fondée sur les déterminations de la réponse par le comité d'examen indépendant en aveugle selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Critères d'évaluation de la réponse des tumeurs solides), version 1.1. Dans l'ensemble d'analyses primaires d'efficacité (nombre de patients [n] = 54), le taux de réponse objective (TRO) du comité d'examen indépendant en aveugle était de 57 % (intervalle de confiance [IC] de 95 % : 43 %, 71 %), ce qui a été jugé cliniquement significatif. Quatre patients (7 %) ont obtenu une réponse complète. La majorité des réponses objectives ont été obtenues lors de la première évaluation de la tumeur après le début du traitement par Rozlytrek (fin du cycle 1). La durée médiane de la réponse (DR) était de 10,4 mois. Pour les sept patients qui présentaient des métastases mesurables du système nerveux central au départ, le TRO intracrânien était de 57 % (IC de 95 % : 18 %, 90 %). Chez les six patients adultes atteints de tumeurs cérébrales primaires (qui n'ont pas été inclus dans l'analyse pré-spécifiée), on a observé une réponse partielle qui n'était pas durable (2,8 mois).
L'analyse d'innocuité était fondée sur quatre études à bras unique (trois études spécifiées ci-dessus et une étude supplémentaire à bras unique chez les enfants) menées sur 355 patients atteints de cancers avancés hétérogènes, avec ou sans fusion du gène NTRK. La durée médiane d'exposition à Rozlytrek était de 5,5 mois. Les événements indésirables survenus pendant le traitement (EIST) les plus fréquents (chez ≥ 20 % des patients) étaient la constipation, la dysgueusie, la fatigue, les étourdissements, la diarrhée, les nausées, la dyspnée, l'œdème périphérique et l'anémie. Les risques graves cernés étaient la toxicité neurologique (y compris les troubles cognitifs, la neuropathie sensorielle périphérique et la syncope), l'insuffisance cardiaque congestive, l'allongement de l'intervalle QT, les troubles oculaires, les fractures du squelette, l'hyperuricémie, l'élévation des tests de laboratoire du foie, ainsi que l'anémie et la neutropénie. Le profil d'innocuité était généralement comparable entre les sous-groupes, à l'exception des fractures du squelette pour lesquelles un risque plus élevé a été observé chez les enfants par rapport aux adultes (23 % chez les patients pédiatriques contre 5 % chez les adultes). Il n'y a pas de données cliniques disponibles sur l'utilisation de Rozlytrek chez les femmes enceintes ou allaitantes. Cependant, le risque de dommage au fœtus a été cerné lors de l'examen non clinique. Par conséquent, il faut conseiller aux femmes aptes à procréer d'éviter toute grossesse pendant le traitement par Rozlytrek et aux mères qui allaitent de cesser d'allaiter pendant le traitement par Rozlytrek et pendant 14 jours après la dernière dose.
Dans l'ensemble, les données examinées fournissent des preuves prometteuses de l'efficacité clinique de Rozlytrek pour l'indication approuvée, lorsqu'il est administré selon le schéma posologique recommandé. Les résultats des études en cours et complémentaires et des rapports de mise à jour sur l'innocuité après la mise en marché seront soumis à Santé Canada afin de vérifier les avantages cliniques de Rozlytrek.
Hoffmann-La Roche Limited a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Rozlytrek. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.
Les étiquettes interne et externe, la notice d'accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Rozlytrek qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l'étiquetage, à l'utilisation d'un langage clair et aux éléments de conception.
Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé de Rozlytrek a été accepté.
Rozlytrek a un profil d'innocuité acceptable chez les adultes dans le cadre d'une maladie potentiellement mortelle, sans options thérapeutiques satisfaisantes sur la base des données non cliniques et des études cliniques. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage et d'une surveillance adéquate. La monographie de produit de Rozlytrek comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d'innocuité identifiées. Tel qu'il est indiqué dans le cadre de la Ligne directrice sur les AC-C, l'innocuité de l'utilisation de Rozlytrek sera surveillée de façon continue. Une évaluation supplémentaire aura lieu une fois que les études demandées auront été présentées.
Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Rozlytrek?
Le promoteur a déposé une demande de prise en considération préalable en vertu de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions concernant le présentation de drogue nouvelle (PDN) relative à Rozlytrek. Une évaluation a été effectuée et il a été déterminé que les critères d'admissibilité au titre de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C) ont été atteints. Les preuves de l'efficacité clinique de Rozlytrek ont été jugées prometteuses. En outre, ce médicament est destiné à traiter une population de patients atteints d'une maladie mortelle, pour laquelle aucun médicament n'était commercialisé au Canada au moment de la demande.
Conformément aux dispositions de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C), le promoteur a accepté de fournir des renseignements supplémentaires pour confirmer le bénéfice clinique.
Étapes importantes de la présentation: Rozlytrek
Étape importante de la présentation | Date |
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Réunion préalable à la présentation : | 2019-02-27 |
Demande d'étude anticipée acceptée en vertu de la Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C) : | 2019-04-30 |
Dépôt de la présentation : | 2019-05-08 |
Examen préliminaire | |
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2019-06-03 |
Examen | |
Évaluation biopharmaceutique terminée : | 2019-09-18 |
Évaluation du plan de gestion des risques terminée : | 2019-10-30 |
Évaluation biostatistique terminée : | 2019-11-29 |
Évaluation de la qualité terminée : | 2019-12-17 |
Évaluation clinique/médicale terminée : | 2019-12-17 |
Examen de l'étiquetage terminé, comprenant l'évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables : | 2019-12-18 |
Délivrance de l'Avis d'admissibilité à un Avis de conformité avec conditions (AA-AC-C) : | 2019-12-20 |
Examen de la réponse de l'AA-AC-C : | |
Réponse déposée (Lettre d'engagement) : | 2020-01-10 |
Évaluation clinique/médicale terminée : | 2020-02-07 |
Délivrance de l'Avis de conformité (AC) par le directeur général, Direction des produits thérapeutiques dans le cadre de la Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C) : | 2020-02-10 |
La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen clinique et non clinique de Rozlytrek est fondée sur une évaluation critique du dossier soumis à Santé Canada,à l'exception de la sous-étude sur l'intervalle QT dans une étude de phase II. L'examen étranger réalisé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a été consulté pour obtenir des renseignements supplémentaires pertinents et a servi à l'évaluation de la sous-étude sur l'intervalle QT.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
En plus des exigences requises dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement, et en vertu des dispositions décrites dans les provisions décrites dans la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le promoteur a accepté de fournir les rapports suivants :
Études de confirmation
Le promoteur s'est engagé à soumettre le rapport final des 54 premiers patients atteints de tumeurs solides avec fusion génique de la tyrosine kinase neurotrophique (NTRK) recrutés dans les études ALKA, STARTRK-1 et STARTRK-2 pour vérifier et décrire le bénéfice clinique et caractériser davantage la durée de la réponse chez les patients ayant obtenu une réponse complète ou partielle à l'entrectinib (l'ingrédient médicinal de Rozlytrek). Tous les patients qui répondent seront suivis pendant au moins deux ans à partir du début de la réponse ou jusqu'à la progression de la maladie, selon la première éventualité. La durée de la réponse sera évaluée par un examen central indépendant.
Le promoteur s'est également engagé à soumettre le rapport final d'autres études en cours et proposées. Ces études visent à vérifier et à décrire le bénéfice clinique de l'entrectinib grâce à une estimation plus précise du taux de réponse global et de la durée de la réponse mature évaluée de manière indépendante, chez des patients adultes atteints de tumeurs solides extracrâniennes non résécables, localement avancées ou métastatiques (y compris les métastases cérébrales), qui présentent une fusion du gène NTRK sans mutation de résistance acquise connue, et sans aucune option thérapeutique satisfaisante. Un nombre suffisant de patients sera évalué afin de caractériser plus précisément la réponse et la durabilité de la réponse pour chacun des types de tumeurs suivants : cancer colorectal, cancers gynécologiques et mélanomes. Un minimum de 40 patients atteints de cancers autres que les tumeurs solides pédiatriques, le cancer colorectal, les cancers du système nerveux central, les cancers gynécologiques, le mélanome, le sarcome des tissus mous, le cancer du poumon (adénocarcinome) non à petites cellules, le carcinome mammaire analogue sécrétoire et le cancer du sein sécrétoire, seront également étudiés. Le taux de réponse global et la durée de la réponse seront évalués par un examen central indépendant et tous les patients qui répondent seront suivis pendant au moins 12 mois à partir du début de la réponse.
Études complémentaires
Le promoteur s'est engagé à déterminer l'activation ou l'inhibition fonctionnelle des récepteurs, transporteurs et/ou canaux hors cible qui, à des concentrations de 10 µM, ont montré une inhibition supérieure à 50 % par l'entrectinib ou M5 dans les études pharmacologiques secondaires soumises dans la présentation de drogue nouvelle de Rozlytrek. Dans le cadre d'une évaluation intégrale de l'innocuité qui sera soumise à Santé Canada, le promoteur inclura des données sur la moitié de la concentration maximale efficace (CE50) ou la moitié de la concentration maximale inhibitrice (CI50) pour les récepteurs, transporteurs et canaux cibles qui sont encore affectés de manière significative à une concentration inférieure à 1 µM, en particulier ceux impliqués dans des intentions et comportements suicidaires.
Le promoteur doit présenter des analyses d'innocuité intégrées et des données complémentaires provenant d'un nombre adéquat de patients participant à un essai clinique conçu pour caractériser avec une précision raisonnable le risque cardiaque et ses séquelles chez les patients exposés à l'entrectinib, pour déterminer les facteurs de risque de développement de ces séquelles et pour appuyer les instructions d'étiquetage relatives à la modification de la dose et à la surveillance. La conception de l'essai doit prévoir une surveillance cardiaque suffisante pour atteindre ces objectifs.
On s'attend à ce que le promoteur présente des analyses d'innocuité intégrées et des données complémentaires provenant d'un nombre adéquat de patients participant à un essai clinique conçu pour caractériser avec une précision raisonnable le risque de fractures et ses séquelles chez les patients exposés à l'entrectinib, pour déterminer les facteurs de risque de développement de ces séquelles et pour appuyer les recommandations en matière d'étiquetage pour atténuer le risque de fractures du squelette. La conception de l'essai doit prévoir une surveillance osseuse suffisante pour atteindre ces objectifs, y compris, mais sans s'y limiter, une évaluation initiale et en série de la densité minérale osseuse par absorptiométries biénergiques aux rayons X, et des marqueurs de la formation osseuse, de la résorption osseuse et du métabolisme du calcium.
Surveillance de l'innocuité après la mise en marché
Des rapports périodiques d'évaluation des avantages et des risques (RPEAR-Cs) ou des rapports périodiques de pharmacovigilances (RPP-Cs) doivent être soumis d'une manière jugée conforme aux lignes directrices E2C de l'International Council for Harmonisation (ICH), jusqu'à ce que toutes les conditions d'autorisation de mise sur le marché en vertu de Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C) aient été supprimées ou pendant au moins trois ans après la commercialisation de Rozlytrek au Canada, selon la dernière éventualité. Les rapports périodiques conditionnels d'évaluation des avantages et des risques ou les rapports conditionnels périodiques de pharmacovigilance (RPP) doivent inclure des données cumulées sur les réactions indésirables pertinents non répertoriés depuis la date de commercialisation jusqu'au moment de la déclaration.
Le promoteur s'est engagé à se conformer à la notification et à la déclaration de problèmes spécifiques, comme indiqué dans la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C).
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :
- Consulter MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consulter la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada.
- Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder la fiche de renseignements, partie III - Renseignements pour les patients sur les médicaments, l'avis d'admissibilité, et/ou la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consulter le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consulter le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Pharmacologie clinique
L'entrectinib (l'ingrédient médicinal de Rozlytrek) est un inhibiteur du récepteur de tyrosine kinase. Il cible les protéines A, B et C de la famille des récepteurs kinase de la tropomyosine (TRK) (TRKA, TRKB et TRKC), qui sont codées par les gènes neurotrophiques des récepteurs tyrosine kinase 1, 2 et 3 (NTRK1, NTRK2 et NTRK3), la proto-oncogène tyrosine-protéine kinase ROS, (ROS1; codée par le gène ROS1) et la kinase du lymphome anaplasique (ALK; codée par le gène ALK).
Les réarrangements chromosomiques peuvent entraîner la fusion des NTRK1, NTRK2, NTRK3, ROS1 ou ALK avec d'autres gènes. Ces fusions de gène donnent naissance à des protéines de fusion TRK, ROSI et ALK oncogènes avec une activité kinase constitutive. Cela active à son tour les voies de signalisation cellulaire impliquées dans la prolifération et la survie des cellules, favorisant ainsi le développement de tumeurs. L'entrectinib a donc été développé comme agent anticancéreux pour le traitement des patients atteints de tumeurs qui présentent des fusions des gènes NTRK1, NTRK2, NTRK3, ROS1 ou ALK.
Il a été démontré que l'entrectinib inhibe les protéines de fusion TRK, ainsi que la prolifération des lignées cellulaires contenant des fusions du gène NTRK, de manière dépendante de la concentration. Dans trois modèles de tumeurs intracrâniennes induites par NTRK1, dont deux modèles de gliomes de haut grade chez la souris, l'exposition à l'entrectinib a considérablement inhibé l'activité tumorale.
Après l'administration d'une dose orale unique de 600 mg à des patients adultes atteints de cancer, l'entrectinib est rapidement absorbé et atteint sa concentration plasmatique maximale (Tmax) en quatre à six heures environ. D'après l'analyse pharmacocinétique de la population, l'état d'équilibre est atteint en cinq jours. La demi-vie d'élimination de l'entrectinib et de son principal métabolite actif M5 est estimée à 20 et 40 heures, respectivement. L'entrectinib est une molécule pénétrant le système nerveux central et traversant la barrière hémato-encéphalique.
L'entrectinib est métabolisé principalement par les enzymes 3A4 du cytochrome P450 (CYP) (environ 76 %). Les contributions mineures de plusieurs autres CYP et des enzymes UDP-glycosyltransférase 1-4 (UGT1A4) ont été estimées à moins de 25 % au total. Le métabolite actif M5 (formé par le CYP3A4) et le conjugué direct de N-glucuronide, M11 (formé par l'UGT1A4), sont les deux principaux métabolites circulants identifiés. L'administration concomitante d'inhibiteurs forts et modérés du CYP3A4 avec l'entrectinib doit être évitée.
Après l'administration d'une dose unique d'entrectinib marqué au [14C] par voie orale à des sujets en bonne santé, la majorité de la radioactivité a été excrétée dans les fèces (82,9 %), avec une excrétion minimale dans les urines (3,06 %). Dans les fèces, 35,7 % et 22,1 % de la dose ont été excrétés sous forme d'entrectinib et de M5 inchangés, respectivement, ce qui indique que la clairance hépatique est la principale voie d'élimination.
Dans une sous-étude sur des ECG menée chez des patients ayant reçu 600 mg de Rozlytrek une fois par jour, les tendances dépendantes de l'exposition à l'entrectinib dans l'évolution de l'intervalle QTcF par rapport aux valeurs de base n'étaient pas apparentes dans l'analyse des données d'ECG, qui comprenait 107 patients dont les concentrations à des dates/heures correspondant à l'évaluation de l'intervalle QT.
Chez les patients pédiatriques, les approches d'analyse non compartimentaire et de modélisation pharmacocinétique de la population ont suggéré que la pharmacocinétique de l'entrectinib et du M5 était comparable à celle des adultes. Les données obtenues à partir d'analyses pharmacocinétiques de population suggèrent qu'une dose de 300 mg/m2 de Rozlytrek une fois par jour chez les enfants entraîne une exposition systémique similaire à celle des adultes traités avec 600 mg de Rozlytrek, une fois par jour. Une indication pédiatrique n'a pas été accordée par Santé Canada pour Rozlytrek, car l'innocuité n'a pas été établie dans cette population de patients.
Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère, l'innocuité et l'efficacité n'ont pas été étudiées. D'après le profil d'excrétion de l'entrectinib, aucun ajustement de dose n'est recommandé pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère.
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée, les données pharmacocinétiques de population montrent que la pharmacocinétique de l'entrectinib n'est pas significativement affectée dans l'insuffisance rénale. Aucune étude pharmacocinétique formelle n'a été menée et aucune donnée pharmacocinétique de population n'a été recueillie chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Rozlytrek approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
Trois études cliniques ouvertes, à un seul bras, menées chez des patients adultes (18 ans et plus) atteints de cancers avancés ont fourni des données provenant de 54 patients pour une analyse intégrée d'efficacité pré-spécifiée évaluant Rozlytrek pour le traitement des tumeurs solides extracrâniennes positive à la fusion NTRK. Les trois études cliniques étaient les suivantes :
- ALKA, une étude de dosage de phase I, qui a fourni des données provenant d'un patient
- STARTRK-1, une étude de phase I sur la recherche de la dose et de l'efficacité, qui a fourni des données provenant de deux patients
- STARTRK-2, une étude panier de phase II évaluant l'efficacité, l'innocuité et la pharmacocinétique, qui a fourni des données provenant de 51 patients
Parmi les 54 patients adultes, l'âge médian était de 57 ans, et globalement 37 % des patients étaient âgés de 65 ans ou plus. Les types de tumeurs solides les plus fréquemment représentés étaient les sarcomes, le cancer du poumon non à petites cellules, les tumeurs des glandes salivaires analogues aux glandes mammaires et les cancers du sein (la majorité étant des cancers du sein sécrétoires). Les tumeurs portant des fusions de chacun des gènes NTRK étaient représentées : plus de la moitié des patients (57 %) avaient des fusions du gène NTRK3, des fusions du gène NTRK1 ont été détectées chez 41 % des patients, tandis qu'une fusion du gène NTRK2 a été détectée chez un seul patient. La plupart des patients présentaient une maladie métastatique à la situation de référence. Les sites les plus courants de la maladie métastatique étaient les poumons et les ganglions lymphatiques. Les métastases du système nerveux central à la situation de référence ont été documentées chez 12 patients (22 %) selon l'évaluation du chercheur. Vingt patients (37 %) ont reçu Rozlytrek comme première thérapie systémique après le diagnostic d'une maladie métastatique, tandis que 43 % des patients ont reçu deux ou plusieurs thérapies systémiques préalables. Cette population a été considérée comme représentative d'une population adulte générale présentant des tumeurs solides extracrâniennes positive à la fusion NTRK.
Dans les trois études, Rozlytrek a été administré par voie orale selon un schéma posologique quotidien continu, par cycles de traitement de 28 jours. La dose utilisée par la majorité des patients adultes inclus dans l'analyse intégrée était de 600 mg une fois par jour. La tomographie assistée par ordinateur ou l'imagerie par résonance magnétique ont été utilisées pour évaluer la réponse des tumeurs et la progression de la maladie sur la base des critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Critères d'évaluation de la réponse des tumeurs solides), version 1.1. La fréquence des évaluations de tumeurs prévues pour les adultes était de toutes les 8 semaines à partir de la fin du cycle 1 jusqu'à ce que la progression de la maladie soit documentée par un comité d'examen indépendant en aveugle. Pour les patients atteints de tumeurs primaires du système nerveux central, la réponse tumorale objective intracrânienne ou la progression de la maladie a été évaluée sur la base des critères RANO (Response Assessment in Neuro-Oncology, d'évaluation de la réponse en neuro-oncologie).
Dans les trois études, les paramètres d'efficacité comprenaient le taux de réponse objective (TRO) et la durée de la réponse (DR) tels qu'évalués par le comité d'examen indépendant en aveugle selon les critères RECIST v1.1. Pour l'analyse intégrée de l'efficacité, il s'agissait des paramètres primaires. Dans l'analyse intégrée de l'efficacité, aucun test de signification formel n'a été effectué; par conséquent, les valeurs p n'ont pas été rapportées. Au lieu de cela, 95 % des intervalles de confiance (IC) bilatéraux pour l'estimation ponctuelle ont été utilisés pour estimer l'ampleur de l'effet. Un taux de réponse excluant 30 % ou plus devait être considéré comme cliniquement significatif.
Au moment des analyses primaires intégrées, la durée médiane du suivi des répondants à partir de la première réponse était de 13,1 mois (fourchette : 2,8, 21,0).
Les résultats de cette analyse ont montré que des réponses objectives, telles qu'évaluées par le comité d'examen indépendant en aveugle, ont été observées chez 31 des 54 patients et que, par conséquent, le TRO était de 57 % (IC de 95 % : 43 %, 71 %). Quatre patients (7 %) ont obtenu une réponse complète. La majorité des réponses objectives ont été obtenues lors de la première évaluation de la tumeur après le début du traitement par Rozlytrek (fin du cycle 1).
Les réponses ont été durables, avec une durée médiane de réponse de 10,4 mois, selon l'évaluation du comité d'examen indépendant en aveugle (IC de 95 % : 7,1, non évaluable). Au moment de la date limite clinique, 17 des 31 répondants avaient des réponses qui duraient plus de 6 mois. La proportion de six mois sans événement selon la méthode de Kaplan-Meier était de 69 % (IC de 95 % : 51%, 86%). Le TRO intracrânien chez les sept patients présentant des métastases mesurables du système nerveux central était de 57 % (IC de 95 % : 18%, 90%). Ces résultats sont considérés comme cliniquement significatifs.
Parmi les six patients adultes atteints de tumeurs cérébrales primaires positives à la fusion du gène NTKR, un patient a eu une réponse objective (réponse partielle) d'une durée de 2,8 mois. Ces résultats ne sont pas considérés comme justifiant l'utilisation de Rozlytrek dans le traitement des tumeurs cérébrales primaires.
Population pédiatrique
La présentation de drogue nouvelle pour Rozlytrek contenait également un ensemble d'extrapolations fournies à l'appui d'un profil avantages-risques similaire à Rozlytrek pour l'utilisation chez les enfants atteints de tumeurs présentant des fusions des gènes NTRK1, NTRK2 et NTRK3. Le dossier d'extrapolation comprenait un modèle pharmacocinétique de population développé dans la population pédiatrique. En outre, un rapport sur l'innocuité des médicaments concernant les fractures osseuses a été soumis à Santé Canada au cours de l'examen.
L'objectif primaire de l'ensemble des extrapolations était de soutenir l'efficacité et l'innocuité de Rozlytrek chez les enfants atteints de tumeurs positives à la fusion du gène NTRK, en démontrant que la manifestation de la maladie et la réponse attendue au traitement dans les populations adulte et pédiatrique sont similaires. L'extrapolation pédiatrique pour l'innocuité et l'efficacité était fondée sur 26 patients pédiatriques de l'étude STARTRK-NG et deux patients supplémentaires traités avec Rozlytrek par accès pour des raisons humanitaires qui avaient tous deux au moins six mois de suivi. Les données sur la population pédiatrique ont été comparées aux données de 339 patients adultes regroupées dans les études ALKA, STARTRK-1 et STARTRK-2 sur Rozlytrek. L'ensemble a démontré que la manifestation de la maladie et la réponse attendue au traitement dans les populations adulte et pédiatrique sont similaires. Les approches de modélisation de la pharmacocinétique des populations ont suggéré que la pharmacocinétique de l'entrectinib et de son métabolite actif, M5, était comparable chez les adultes et les enfants. Cependant, ce dossier ne pouvait pas soutenir de manière adéquate l'innocuité de Rozlytrek chez les enfants. Les limites et les lacunes du profil d'innocuité pédiatrique actuel de l'entrectinib n'ont pas pu être comblées de manière fiable par les données d'innocuité chez les adultes traités par l'entrectinib ou par les données d'innocuité chez les adultes et les enfants traités par le larotrectinib.
Le rapport sur l'innocuité des médicaments a indiqué que le taux de fractures osseuses observé dans les quatre principaux essais cliniques sur l'entrectinib était beaucoup plus élevé chez les patients pédiatriques (23 %, 7/30) que chez les patients adultes (5 %, 17/337); les résultats actualisés continuent de faire état d'un taux de 23 % (9/39) chez les patients pédiatriques. Chez les patients adultes, certaines fractures se sont produites dans le cadre d'une chute ou d'un autre traumatisme dans la zone touchée, tandis que chez les patients pédiatriques, les fractures se sont produites avec un traumatisme minime ou nul. Compte tenu de ce signal d'innocuité, Santé Canada considère que Rozlytrek n'a pas un profil d'innocuité acceptable dans la population pédiatrique.
Compte tenu des données limitées soumises et examinées par Santé Canada, l'innocuité du Rozlytrek chez les patients pédiatriques n'a pas été établie. Par conséquent, Santé Canada n'a pas autorisé d'indication pour un usage pédiatrique.
Conclusion sur l'efficacité
Dans l'ensemble, les données examinées fournissent des preuves prometteuses de l'efficacité clinique de Rozlytrek pour l'indication approuvée, lorsqu'il est administré selon le schéma posologique recommandé. Les résultats des études complémentaires et des rapports de mise à jour sur l'innocuité après la mise en marché seront soumis afin de vérifier les avantages cliniques de Rozlytrek.
Indication
La Présentation de drogue nouvelle relative à Rozlytrek a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication suivante :
- Rozlytrek (entrectinib) est indiqué pour le traitement des patients adultes et pédiatriques atteints de tumeurs solides localement avancées ou métastatiques positives à la fusion du récepteur de tyrosine kinase neurotrophique (NTRK), qui ont progressé à la suite de traitements antérieurs, ou comme traitement initial lorsqu'il n'existe pas de traitements standard acceptables.
Pour assurer une utilisation sécuritaire et efficace du produit, Santé Canada a approuvé l'indication suivante :
- Rozlytrek (entrectinib) est indiqué pour le traitement des tumeurs solides extracrâniennes non résécables métastatiques ou localement avancées, y compris des métastases cérébrales, présentant une fusion du gène NTRK (neurotrophic tyrosine receptor kinase) sans mutation de résistance acquise connue chez les adultes lorsqu'il n'existe aucune option thérapeutique satisfaisante.
L'indication proposée par le promoteur a été révisée par Santé Canada pour tenir compte de ce qui suit :
- l'absence de données d'innocuité suffisantes pour caractériser le risque accru de fractures et justifier son utilisation en médecine pédiatrique;
- l'absence de données d'efficacité suffisantes pour étayer le bénéfice dans les tumeurs cérébrales primaires;
- les limites actuelles des données disponibles soutenant l'utilisation de Rozlytrek, en précisant qu'il ne doit être utilisé que chez les patients n'ayant pas d'autres options thérapeutiques satisfaisantes;
- le Rozlytrek n'est pas indiqué pour les patients chez lesquels une mutation de résistance acquise connue dans la fusion du gène NTRK a été identifiée;
- la nécessité de tester la fusion du gène NTRK avant d'entamer le traitement.
L'approbation de l'indication pour le diagnostic des tumeurs est fondée sur la solidité du raisonnement scientifique soutenant l'hypothèse que l'inhibition du TRK entraînerait le rétrécissement des tumeurs avec des fusions du gène NTRK; les réponses cliniquement significatives et durables observées dans une variété de types de tumeurs abritant un large éventail de fusions de NTRK; la solidité des données non cliniques probantes; et la récente autorisation du larotrectinib (Vitrakvi), un autre inhibiteur du TRK, pour une indication pour le diagnostic des tumeurs.
En particulier, étant donné la petite taille actuelle de l'échantillon de l'ensemble d'analyse intégré et la durée limitée du suivi, tous les types de tumeurs et les partenaires de la fusion du gène NTRK n'ont pas été caractérisés de manière adéquate. La durabilité des réponses n'a pas non plus été entièrement caractérisée. En outre, l'efficacité de Rozlytrek dans les tumeurs cérébrales primaires et son innocuité chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies. Cependant, Santé Canada considère que dans une indication de diagnostic de tumeur chez l'adulte, une extrapolation des résultats d'efficacité à certains types de tumeurs extracrâniennes et aux partenaires de la fusion du gène NTRK est acceptable dans le contexte de l'accès à un nouveau médicament prometteur pour les patients atteints de cancers avancés par fusion du gène NTRK et pour lesquels il n'existe pas d'options thérapeutiques satisfaisantes. Rozlytrek a donc été autorisé par Santé Canada en vertu de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C) sur la base de la nature prometteuse des preuves cliniques et de la nécessité de poursuivre le suivi pour confirmer le bénéfice clinique. Les résultats des études complémentaires et des rapports de mise à jour sur l'innocuité après la mise en marché seront soumis à Santé Canada afin de poursuivre le contrôle de l'avantage clinique de Rozlytrek.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Rozlytrek approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité clinique
Le profil d'innocuité de Rozlytrek était fondé sur des données provenant de 339 patients adultes atteints de cancers avancés hétérogènes dans trois études cliniques à un seul groupe (ALKA, STARTRK-1 et STARTRK-2), décrites dans la section Efficacité clinique et sur des données provenant de 16 patients pédiatriques dans l'étude STARTRK-NG. L'ensemble des analyses de sécurité intégrées a porté sur 355 patients.
La durée médiane du traitement par Rozlytrek dans la population globale de sécurité intégrée était de 5,5 mois, ce qui correspond à une médiane de 7,0 cycles. La durée médiane du traitement était de 5,8 mois (fourchette : 0,0, 42,1) chez les patients adultes et 1,9 mois (fourchette : 0,2, 12,7) chez les patients pédiatriques. La majorité des patients pédiatriques dans la population soumise à l'évaluation de l'innocuité avaient des tumeurs solides sans fusion du gène NTRK, donc la durée d'exposition plus courte chez les patients pédiatriques a été observée dans le contexte d'une incidence plus élevée de la progression de la maladie.
Presque tous les patients (99,4 %) ont subi au moins un événement indésirable. Les événements indésirables les plus fréquemment signalés (chez plus de 25 % des patients) étaient la constipation (45,9 %), la dysgueusie (43,7 %), la fatigue (37,7 %), les étourdissements et la diarrhée (34,6 % chacun), les nausées (34,5 %), la dyspnée (29,9 %), l'œdème périphérique (28,5 %) et l'anémie (27,9 %).
Des événements indésirables graves sont survenus chez 38,6 % des patients, les plus fréquemment signalés étant la pneumonie (3,9 %), la dyspnée (3,7 %), l'épanchement pleural (3,4 %), l'embolie pulmonaire (2,3 %) et la pyrexie (2,0 %). Des événements indésirables graves liés au traitement sont survenus chez 8,5 % des patients, les troubles cognitifs étant les plus fréquemment signalés (1,1 %).
Des événements indésirables de grade 3 et 4 ont été constatés chez 60,3 % des patients. Les événements les plus fréquemment signalés étaient l'anémie (10,7 %), la prise de poids (6,5 %), la dyspnée (5,6 %), la fatigue (4,2 %), la pneumonie, l'hypoxie, l'augmentation de l'aspartate aminotransférase (AST) et l'embolie pulmonaire (3,4 % chacun), l'augmentation de l'alanine aminotransférase (ALT) et l'épanchement pleural (3,1 % chacun), hypophosphatémie (2,8 %), neutropénie, diminution du nombre de neutrophiles, syncope (2,5 % chacun), infection urinaire (2,3 %), diarrhée, hypokaliémie, hyponatrémie, augmentation de la lipase et hypotension (2,0 % chacun). Des événements indésirables de grade 3 et 4 liés au traitement sont survenus chez 31,0 % des patients.
La plupart des événements indésirables nécessitant une intervention ont été gérés avec une interruption de la dose (45,9 % des patients) ou une réduction de la dose (28,2 % des patients). Des événements indésirables entraînant l'arrêt de l'administration de Rozlytrek ont été signalés chez 8,5 % des patients.
Des effets indésirables de grade 5 sont survenus chez 20 patients (5,6 %). La majorité des événements indésirables de grade 5 ont été signalés dans le contexte d'une aggravation des maladies sous-jacentes ou de complications de la malignité sous-jacente. Aucun des 20 décès dus à un événement indésirable n'a été déterminé par le chercheur comme étant lié à Rozlytrek. Cependant, étant donné la nature des études de phase I à bras unique, une relation de cause à effet potentielle entre Rozlytrek et ces décès ne peut être exclue et, à ce titre, tous les événements de grade 5 ont été inclus dans la monographie de Rozlytrek.
Événements indésirables présentant un intérêt particulier
Les événements indésirables présentant un intérêt particulier pour l'analyse intégrée de l'innocuité comprenaient la toxicité neurologique, les variations de poids, l'insuffisance cardiaque congestive, l'augmentation de la créatinine et d'autres événements rénaux, les troubles oculaires, l'allongement de l'intervalle QTc, l'élévation des tests de laboratoire du foie et d'autres anomalies du foie, les pneumonies et les événements hématologiques. Ces événements indésirables ont été sélectionnés sur la base de l'expérience clinique antérieure, du mécanisme d'action et des profils d'innocuité de médicaments ayant des cibles similaires. Parmi les autres événements indésirables d'intérêt particulier cernés au cours de l'examen figurent les fractures du squelette et l'hyperuricémie.
Toxicité neurologique
Conformément à l'activité du système nerveux central de Rozlytrek et à l'implication connue des récepteurs TRK dans le développement neuronal et l'entretien du système nerveux central et périphérique, des événements indésirables neurologiques ont été observés chez les patients traités avec Rozlytrek. Des événements indésirables neurologiques ont été signalés chez 88,7 % des patients. Les événements indésirables les plus fréquemment signalés sont la dysgueusie (43,7 %), les étourdissements (34,6 %), la paresthésie (20,6 %), les maux de tête (17,7 %) et la faiblesse musculaire (12,1 %). Des troubles cognitifs ont été signalés chez 25,9 % des patients, une neuropathie sensorielle périphérique chez 17,7 % des patients et une syncope chez 3,9 % des patients. Les patients recevant le traitement par Rozlytrek doivent être suivis et conseillés sur les changements cognitifs potentiels ainsi que sur d'autres événements du système nerveux central (y compris les changements d'humeur).
Changements de poids
La prise de poids est probablement un effet de Rozlytrek sur la cible, car la kinase B du récepteur de la tropomyosine semble être associée au contrôle de l'appétit. Une prise de poids a été observée chez 24,8 % des patients, et des événements de grade 3 sont survenus chez 6,5 % des patients. Cependant, étant donné les études à bras unique et la petite taille des échantillons, il est difficile d'évaluer la contribution de Rozlytrek aux changements de poids.
Insuffisance cardiaque congestive
Une insuffisance cardiaque congestive a été signalée chez 3,4 % des patients, avec des événements symptomatiques de grade 3 chez 2,3 % des patients et des événements graves d'insuffisance cardiaque congestive chez 2,0 % des patients. Étant donné le taux d'incidence et la rapidité d'apparition de l'insuffisance cardiaque congestive, on peut craindre que l'insuffisance cardiaque congestive soit liée à Rozlytrek. L'un des engagements après la mise en marché du promoteur porte sur une évaluation plus approfondie de la causalité entre Rozlytrek et les événements indésirables cardiaques.
Augmentation de la créatinine et d'autres événements rénaux
Une augmentation de la créatinine et d'autres événements rénaux ont été signalés chez 38,6 % des patients et ont constitué l'événement le plus fréquent entraînant l'interruption de la dose chez 3,9 % des patients, mais aucun n'a entraîné l'arrêt de la prise. Peu de cas de lésions rénales aiguës ont été signalés chez 3,4 % des patients, la plupart des cas étant de gravité 1 ou 2. Chez ces patients, d'autres affections concomitantes, notamment la déshydratation et la septicémie, étaient d'autres causes possibles de lésions rénales aiguës.
Troubles oculaires
Des troubles oculaires ont été signalés chez 27,3 % des patients. Les événements les plus fréquemment signalés sont la vision trouble, la photophobie et la diplopie.
Allongement de l'intervalle QTc
L'événement indésirable de l'allongement de l'intervalle QTc a été signalé chez 2,0 % des patients. Dans l'ensemble des études cliniques, 2,8 % des patients ayant subi au moins une évaluation électrocardiographique après la ligne de base ont vu leur intervalle QTc augmenter par rapport à la situation de référence de plus de 60 ms et 1,7 % des patients ont eu un intervalle QTc supérieur à 500 ms.
Tests de laboratoire élevés sur le foie et autres anomalies hépatiques
Des tests anormaux de la fonction hépatique et des événements indésirables de dysfonctionnement hépatique ont été signalés chez 21,1 % des patients, y compris des élévations de l'AST et de l'ALT. Aucun événement indésirable de lésion hépatique d'origine médicamenteuse n'a été signalé. L'hépatotoxicité est un risque connu des inhibiteurs de la TRK. Bien que la plupart des augmentations d'AST et d'ALT soient de faible intensité, les tests de la fonction hépatique doivent être surveillés pendant le traitement par Rozlytrek.
Pneumonie
Des cas de pneumonie ont été signalés chez 2,3 % des patients. Étant donné la présence d'un cancer du poumon chez certains de ces patients et la conception à bras unique des études cliniques, il est impossible d'établir un lien de causalité entre Rozlytrek et ces événements.
Événements hématologiques
Des événements indésirables hématologiques ont été signalés chez 38 % des patients. Les toxicités hématologiques les plus fréquemment signalées étaient l'anémie et la neutropénie.
Fractures du squelette
Des fractures du squelette ont été signalées en association avec Rozlytrek; les risques étaient plus élevés chez les enfants que chez les adultes. Un examen cumulatif des études cliniques et des bases de données sur l'innocuité des médicaments a été réalisé pour tous les cas de fractures dans l'ensemble du programme de développement de Rozlytrek. Il a inclus une population mise à jour de 367 patients (337 adultes, 30 patients pédiatriques). Au total, 34 patients présentant des événements indésirables liés aux fractures ont été identifiés : 27 patients adultes (5,4 %) et 7 patients pédiatriques (23 %). Les chiffres actualisés font état de 9 fractures chez 39 patients pédiatriques (23 %). Chez les patients adultes, certaines fractures se sont produites dans le cadre d'une chute ou d'un autre traumatisme dans la zone touchée, tandis que chez les patients pédiatriques, les fractures se sont produites chez les patients avec un traumatisme minime ou nul. Santé Canada considère que ce risque de fractures dans la population pédiatrique n'est pas acceptable.
Hyperuricémie
L'hyperuricémie a été signalée comme un événement indésirable chez 9 % des patients. Alors que la majorité de ces événements étaient de niveau 1 (81 %), les 19 % restants étaient de niveau 4. Sur 32 patients présentant un cas d'hyperuricémie, 6 % ont nécessité une réduction de la dose, 6 % une interruption de la dose et 34 % des interventions visant à réduire les niveaux d'acide urique (médicaments réduisant l'urate). Un cas d'hyperuricémie de grade 4 s'est produit chez un patient atteint du syndrome de lyse tumorale; ce patient est finalement décédé. En raison de la nécessité de surveillance et d'intervention, l'hyperuricémie a été incluse dans la section Mises en garde et précautions de la monographie de produit de Rozlytrek.
Conclusion sur l'innocuité
Le profil d'innocuité de Rozlytrek chez les adultes est considéré comme acceptable dans le cadre d'une maladie mortelle pour laquelle il n'existe pas d'options thérapeutiques satisfaisantes. Les risques graves primaires qui ont été cernés avec l'administration de Rozlytrek sont la toxicité neurologique (y compris les troubles cognitifs, la neuropathie sensorielle périphérique et la syncope), l'insuffisance cardiaque congestive, l'allongement de l'intervalle QT, les troubles oculaires, les fractures du squelette, l'hyperuricémie, l'élévation des tests de laboratoire du foie, ainsi que l'anémie et la neutropénie. Dans l'ensemble, le profil d'innocuité de Rozlytrek était généralement comparable entre les sous-groupes, à l'exception des fractures du squelette pour lesquelles un risque plus élevé a été observé chez les enfants par rapport aux adultes (23 % chez les patients pédiatriques contre 5 % chez les adultes). Compte tenu de ce risque, Santé Canada considère que le profil d'innocuité de Rozlytrek dans la population pédiatrique n'est pas acceptable. Par conséquent, Santé Canada n'a pas autorisé d'indication pour un usage pédiatrique de Rozlytrek.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Rozlytrek approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
Pénétrant le système nerveux central, l'entrectinib (l'ingrédient médicinal de Rozlytrek) est un puissant inhibiteur des TRKA, B et C (codés par les gènes NTRK1, NTRK2 et NTRK3, respectivement), ROS1 et ALK (concentration inhibitrice semi-maximale [IC50] : 0,2 à 2 nM). L'entrectinib est un inhibiteur non sélectif, qui se lie à de multiples kinases hors cible, dont JAK2 (CI50 de 5,4 nM), et à des récepteurs. La pertinence clinique de ces résultats est incertaine; c'est pourquoi des études pharmacologiques supplémentaires sont demandées comme engagement après la mise en marché. De manière générale, l'ensemble des données non cliniques soutient un mécanisme d'action de l'entrectinib sur les tissus. Cependant, il existe des incertitudes concernant l'impact de l'efficacité sur les différents types de tissus et les divers partenaires de la fusion du gène NTRK, le rôle du microenvironnement de la tumeur et les schémas de distribution des médicaments dans les tissus.
Les principaux résultats toxicologiques des études à doses répétées sur les animaux étaient une diminution du poids de la prostate et des toxicités pour la peau, le système gastro-intestinal, le système nerveux central, le foie, le système cardiovasculaire et le système hématopoïétique à des expositions cliniquement pertinentes. Chez les rats juvéniles, les principaux résultats ont été des effets graves sur le système nerveux central, une toxicité osseuse, des déficits de croissance et de développement, des retards de maturation sexuelle et une diminution de la coordination sensori-motrice à des expositions pédiatriques cliniquement pertinentes. Les toxicités de développement observées chez les rats étaient un poids moyen fœtal plus faible, une ossification fœtale réduite, un poids utérin plus faible et des malformations du squelette fœtal. Le promoteur n'a pas effectué d'études spécifiques sur la fertilité. Sur la base de l'examen des données non cliniques, un étiquetage plus complet concernant la grossesse, la contraception, la fertilité, les effets nocifs sur le fœtus, et la toxicité pour le foie, le système nerveux central, le cœur et les jeunes a été inclus dans la monographie de produit de Rozlytrek.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Rozlytrek approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Rozlytrek montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées au développement et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit pharmaceutique ont été examinées et jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 24 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé à la température ambiante (entre 15ºC et 30ºC).
On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été raisonnablement qualifiées, c'est-à-dire qu'elles se situent dans les limites établies par l'International Council for Harmonisation et/ou qu'elles sont qualifiées à partir d'études toxicologiques.
Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
Tous les ingrédients non médicinaux (décrits précédemment) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés en vertu du Règlement sur les aliments et drogues pour usage dans les médicaments.
Les excipients utilisés dans la formulation de Rozlytrek ne sont pas d'origine animale ou humaine, à l'exception du lactose anhydre, qui est dérivé du lait de vache. Des renseignements sur l'innocuité du lactose anhydre ont été fournis dans la présentation.
Produits pharmaceutiques connexes
Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
---|---|---|---|
ROZLYTREK | 02495015 | HOFFMANN-LA ROCHE LIMITED | Entrectinib 200 MG |
ROZLYTREK | 02495007 | HOFFMANN-LA ROCHE LIMITED | Entrectinib 100 MG |