Sommaire des motifs de décision portant sur Nivestym

En ce qui concerne les produits biosimilaires, le but des programmes d'études cliniques est de démontrer qu'il n'existe aucune différence cliniquement significative entre le produit biosimilaire et le médicament biologique de référence. La complexité structurelle du médicament biologique et la disponibilité d'un paramètre pharmacodynamique pertinent et sensible déterminent la portée et l'étendue des données cliniques requises. Le programme d'études cliniques vise à compléter les données des études structurelles et fonctionnelles et à clarifier les zones potentielles d'incertitude résiduelles.

Trois études cliniques ont été menées chez des volontaires en bonne santé pour étayer la comparabilité de Nivestym avec Neupogen provenant des États-Unis (Neupogen-É.-U.). Ce produit de référence a été utilisé comme un substitut approprié du produit de référence canadien.

Pharmacocinétique et pharmacodynamique comparatives

La comparabilité en termes de pharmacocinétique et de pharmacodynamique de Nivestym et du produit de référence a été établie dans deux études menées chez des volontaires adultes en bonne santé après administration sous-cutanée d'une dose unique (C1121002) ou de doses multiples (C1121003). L'innocuité et l'immunogénicité ont également été évaluées dans ces études.

Étude à dose unique chez des volontaires en bonne santé (C1121002)

L'étude C1121002 était une étude ouverte, randomisée, à dose unique, croisée dans les deux sens, comparant la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de Nivestym à celles de Neupogen-É.-U. après l'administration d'une dose unique de 5 mcg/kg par voie sous-cutanée. Il comprenait 24 volontaires adultes en bonne santé (12 sujets par séquence de traitement, Nivestym suivi de Neupogen-É.-U. [Nivestym/Neupogen-É.-U.] ou Neupogen-É.-U. suivi de Nivestym [Neupogen-É.-U./Nivestym]). Les deux périodes de l'étude ont été séparées par une période d'élimination d'au moins 28 jours. Étant donné qu'un sujet de la séquence de traitement Nivestym/Neupogen-É.-U. n'a pas terminé l'étude, les comparaisons statistiques ont inclus les données de 23 sujets.

La comparabilité pharmacocinétique de Nivestym avec le médicament de référence a été démontrée dans cette étude. Le rapport des moyennes géométriques (RMG) pour la concentration sérique maximale (C_max) et l'intervalle de confiance (IC) de 90 % pour la surface sous la courbe de la concentration en fonction du temps entre le temps zéro et le dernier point temporel mesurable (SSC_0-der) se situaient dans les marges d'équivalence de 80,0 % à 125,0 %. Les normes de comparabilité pharmacocinétique ont été respectées pour les deux données mesurées (puissance non corrigée) (RMG pour la C_max : 111 %; IC de 90 % pour la SSC_0-der : 105 % à 123 %) et des données corrigées de la puissance (RMG pour C_max : 112 %; IC de 90 % pour la SSC_0-der : 106 % à 124 %).

La comparabilité pharmacodynamique de Nivestym avec le médicament de référence a également été démontrée, sur la base de l'évaluation de la numération absolue des neutrophiles (NAN) comme marqueur pharmacodynamique pertinent de l'activité du facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF). Tant l'IC de 95 % pour la surface sous la courbe d'effet (SSCE) que le NAN (SSCE_NAN) (IC de 95 % : 94 % à 103 %) et l'IC de 95 % pour l'effet maximal (NAN_max) (IC de 95 % : 92 % à 104 %) se situaient dans les marges d'équivalence de 80,0 % à 125,0 %.

Étude à doses multiples chez des volontaires en bonne santé (C1121003)

L'étude C1121003 était une étude ouverte, randomisée, à doses multiples, croisée dans les deux sens, comparant la pharmacocinétique et de la pharmacodynamique de Nivestym à celles de Neupogen-É.-U. chez 60 volontaires adultes en bonne santé (30 sujets par séquence de traitement, Nivestym/Neupogen-É.-U. ou Neupogen-É.-U./Nivestym). Chaque sujet a reçu cinq doses sous-cutanées consécutives de 5 mcg/kg/jour de Nivestym ou de Neupogen-É.-U. dans chaque période de l'étude. Les deux périodes de l'étude ont été séparées par une période d'élimination d'au moins 28 jours. Trois sujets de la séquence de traitement Nivestym/Neupogen-É.-U. et un sujet de la séquence de traitement Neupogen-É.-U./Nivestym n'ont pas terminé l'étude, ce qui a conduit à inclure les données de 56 sujets dans les comparaisons statistiques.

La comparabilité pharmacocinétique de Nivestym avec le médicament de référence a été démontrée dans l'étude, puisque le rapport des moyennes géométriques (RMG) pour la C_max et l'IC de 90 % pour la surface sous la courbe de concentration sérique du filgrastim de l'heure zéro à 24 heures au jour 5 (SSC_0-24) se situaient dans les marges d'équivalence de 80,0 % à 125,0 %. Pour les données mesurées (puissance non corrigée), le RMG pour la Cmax était de 103 % et l'IC de 90 % pour la SSC_0-24 était de 97 % à 108 %. De même, pour les données corrigées de la puissance, le RMG pour la C_max était de 104 % et l'IC de 90 % pour la SSC_0-24 était de 98 % à 109 %.

En outre, la comparabilité pharmacodynamique de Nivestym avec le médicament de référence en termes de numération des CD34+, en tant que marqueur pharmacodynamique pertinent pour montrer la mobilisation des cellules progénitrices hématopoïétiques autologues, a également été démontrée. L'IC de 95 % pour la surface sous la courbe d'effet du nombre de CD34+ par rapport au temps (SSCE_CD34+) et l'IC de 95 % pour le nombre maximum de CD34+ observé (CD34+_max) se situaient dans les marges d'équivalence de 80,0 % à 125,0 % (97 % à 117 % pour la SSCE_CD34+ et 93 % à 122 % pour CD34+_max).

Immunogénicité comparative

Une étude d'immunogénicité de non-infériorité de phase I, randomisée, ouverte, en deux périodes, à bras parallèles (C1121012) a évalué l'immunogénicité de plusieurs doses sous-cutanées de Nivestym ou de Neupogen-É.-U. chez 256 volontaires adultes en bonne santé (128 sujets par bras). L'étude a également évalué l'innocuité en tant qu'objectif secondaire.

Dans la première période de l'étude, chaque sujet a reçu cinq doses quotidiennes consécutives par voie sous-cutanée (5 mcg/kg) de Nivestym ou de Neupogen-É.-U. Au cours de la période 2, chaque sujet a reçu une dose sous-cutanée du même régime que celui reçu au cours de la période 1. Il y a eu un intervalle d'environ 1 mois entre la période 1 jour 1 et la période 2 jour 1. Les échantillons pour l'évaluation de l'immunogénicité ont été prélevés aux jours 0, 10 et 26 de la période 1, aux jours 0 et 10 de la période 2 et lors de la visite finale (jour 31). Un patient de la branche Neupogen-É.-U. n'a pas reçu le médicament. L'analyse statistique a porté sur les données de 255 sujets qui ont reçu au moins une dose des médicaments de l'étude.

Le paramètre principal de l'étude était la proportion de sujets ayant obtenu un résultat négatif au test de référence des anticorps anti-médicament (ADA) et un résultat positif confirmé après l'administration de la dose d'ADA à tout moment au cours de l'étude. Quinze sujets ont obtenu un résultat positif confirmé à l'ADA lié au traitement, au moins une fois au cours de l'étude (9 sujets [7,4 %] dans le groupe Nivestym et 6 sujets [4,9 %] dans le groupe Neupogen-É.-U.). La non-infériorité de Nivestym par rapport au Neupogen-É.-U. a été établie statistiquement, car la limite supérieure de l'IC de 95 % pour la différence de risque entre le test et la référence (Nivestym-Neupogen-É.-U.) pour le paramètre primaire était inférieure à la marge de non-infériorité présélectionnée de 10 %. Il n'y avait aucune preuve d'anticorps neutralisants pour aucun sujet.

L'immunogénicité a également été évaluée dans les études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques comparatives (décrites dans Pharmacocinétique et pharmacodynamique comparatives). Dans l'étude C1121002, le sérum pour le test ADA a été prélevé avant l'administration de la dose le jour 1, le jour 12 de chaque période, le jour 28 de la période 1 et le jour 28 de la période 2 (visite finale). Trois sujets de la séquence de traitement Neupogen-É.-U./Nivestym ont eu un résultat positif à l'ADA au moins une fois pendant l'étude. Les échantillons positifs à l'ADA n'ont pas montré d'activité neutralisante. Il convient de noter que l'interprétation des données d'immunogénicité provenant d'une étude avec un plan croisé à dose unique présente des limites.

Dans l'étude C1121003, des échantillons de sang pour le test ADA ont été prélevés avant l'administration de la dose les jours 1, 12 et 33 de chaque période. Un sujet dans la séquence de traitement du Nivestym/Neupogen-É.-U. était temporairement positif à l'ADA. Cet échantillon positif à l'ADA n'a pas montré d'activité neutralisante.

Dans l'ensemble, les données indiquent qu'il n'y a pas de différences significatives dans les résultats d'immunogénicité entre Nivestym et Neupogen-É.-U.

Innocuité comparative

Le profil d'innocuité global de Nivestym semble être comparable à celui de Neupogen-É.-U., sur la base des trois études cliniques menées chez des volontaires en bonne santé (décrites dans Pharmacocinétique et pharmacodynamique comparatives et Immunogénicité comparative). Ces études n'ont pas soulevé de nouvelles préoccupations en matière d'innocuité. Les événements les plus fréquemment signalés (≥ 5 %) sont les douleurs dorsales (dans les études C1121003 et C1121012), les maux de tête (dans les études C1121002, C1121003 et C1121012), la pyrexie et la toux (dans l'étude C1121003) et les douleurs aux extrémités (dans l'étude C1121012). Il convient de noter l'incidence plus élevée des réactions au point d'injection dans le groupe traité par Neupogen-É.-U. (nombre de sujets [n] = 13) que dans le groupe traité par Nivestym (n = 2) (dans l'étude C1121012). Cette observation a été attribuée au caractère aléatoire des essais cliniques, en particulier dans les petites études, plutôt qu'à des différences dans les formulations des médicaments.

Comme les études comparatives soumises ont été réalisées sur des volontaires en bonne santé, un suivi à long terme n'était pas possible. Par conséquent, les données sur l'innocuité à long terme sont limitées. Toutefois, l'ensemble des éléments probants (la démonstration de la comparabilité pharmacocinétique et pharmacodynamique clinique et de la similarité analytique) suggère que Nivestym est très similaire à Neupogen-É.-U. et que toute différence a peu de chances d'être cliniquement significative.

Les problèmes d'innocuité cernés sont traités de manière appropriée dans l'encadré « Mises en garde et précautions importantes » et dans la section « Mises en garde et précautions » de la monographie de Nivestym, comme ils le sont dans la monographie de Neupogen.

Pour plus de renseignements, consultez la monographie de Nivestym, approuvée par Santé Canada et accessible sur la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Indications

Dans cette présentation de médicament, le promoteur a fourni une justification scientifique écrite pour demander l'autorisation de Nivestym pour toutes les indications actuellement autorisées pour Neupogen. La justification s'appuie sur la liaison sélective du filgrastim au récepteur du facteur de stimulation de colonies de granulocytes [G-CSF] comme mécanisme d'action dans toutes les indications recherchées. Il a également décrit l'exercice complet de biosimilarité entrepris, y compris des études approfondies de similarité physico-chimique, non clinique et clinique chez des volontaires en bonne santé (en tant que population sensible pour évaluer les différences potentielles d'immunogénicité). Aucune différence cliniquement significative en termes de pharmacocinétique et de pharmacodynamique entre Nivestym et Neupogen-É.-U. n'a été observée dans la population sensible. En outre, aucun nouveau problème d'innocuité n'a été cerné dans les études cliniques comparatives.

La similarité entre Nivestym et Neupogen a été établie conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. La démonstration de similarité entre le biosimilaire et le médicament biologique de référence permet au promoteur d'appliquer au biosimilaire les renseignements relatifs à l'innocuité et à l'efficacité du médicament biologique de référence, ce qui fait en sorte qu'il n'est pas nécessaire de recourir à des essais cliniques pour valider chacune des indications.

Après examen par Santé Canada, Nivestym a été autorisé pour les mêmes indications que le médicament biologique de référence Neupogen, à savoir :

• Patients cancéreux recevant une chimiothérapie myélosuppressive
   
• Nivestym (filgrastim) est indiqué pour diminuer l'incidence de l'infection, telle qu'elle se manifeste par une neutropénie fébrile, chez les patients atteints de tumeurs malignes non myéloïdes qui reçoivent des médicaments antinéoplasiques myélosuppresseurs.
   
• Nivestym est indiqué chez les patients adultes et pédiatriques atteints de cancer et recevant une chimiothérapie myélosuppressive.
   
• Un hémogramme complet et une numération plaquettaire doivent être effectués avant la chimiothérapie, et deux fois par semaine pendant le traitement par Nivestym pour éviter la leucocytose et surveiller la numération des neutrophiles. Dans les études cliniques de phase III, le traitement par filgrastim a été interrompu lorsque la numération absolue des neutrophiles (NAN) était supérieure à 10 x 10⁹/l après le nadir attendu induit par la chimiothérapie.
   
• Patients atteints de leucémie myéloïde aiguë
   
• Nivestym est indiqué pour la réduction de la durée de la neutropénie, de la fièvre, de l'utilisation d'antibiotiques et de l'hospitalisation, après un traitement d'induction et de consolidation pour la leucémie myéloïde aiguë.
   
• Patients atteints de cancer recevant une chimiothérapie myéloablative suivie d'une greffe de moelle osseuse
   
• Nivestym est indiqué pour réduire la durée de la neutropénie et des séquelles cliniques liées à la neutropénie, par exemple la neutropénie fébrile, chez les patients qui suivent un traitement myéloablatif suivi d'une greffe de moelle osseuse.
   
• Un hémogramme complet et une numération plaquettaire doivent être obtenus au moins trois fois par semaine après la perfusion de moelle afin de contrôler la reconstitution de la moelle.
   
• Patients cancéreux subissant une collecte de cellules souches de sang périphérique (CSSP) et un traitement
   
• Nivestym est indiqué pour la mobilisation des cellules souches de sang périphérique (CSSP) afin d'accélérer la récupération hématopoïétique par perfusion de ces cellules, soutenue par Nivestym, après une chimiothérapie myélosuppressive ou myéloablative.
   
• Patients atteints de neutropénie chronique sévère (NCS)
   
• Nivestym est indiqué en administration chronique pour augmenter le nombre de neutrophiles et réduire l'incidence et la durée de l'infection chez les patients ayant un diagnostic de neutropénie congénitale, cyclique ou idiopathique.
   
• Patients atteints d'une infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
   
• Nivestym est indiqué chez les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) pour la prévention et le traitement de la neutropénie, afin de maintenir un nombre absolu de neutrophiles (NAN) normal (par exemple, entre 2 x 10⁹/l et 10 x 10⁹/l).
   
• Le traitement par Nivestym réduit les séquelles cliniques associées à la neutropénie (par exemple, les infections bactériennes) et augmente la capacité à délivrer les médicaments myélosuppresseurs utilisés pour le traitement du VIH et de ses complications associées. Il est recommandé de procéder à un hémogramme complet et à une numération plaquettaire à intervalles réguliers (par exemple, initialement deux fois par semaine pendant deux semaines, une fois par semaine pendant deux semaines supplémentaires, puis une fois par mois par la suite, ou selon les indications cliniques) pendant le traitement par Nivestym.