Sommaire des motifs de décision portant sur Ziextenzo

La démonstration de la similarité entre le produit biosimilaire et le médicament biologique de référence permet au promoteur d'appuyer la présentation du médicament biosimilaire sur les données d'innocuité et d'efficacité du médicament biologique de référence relativement aux indications proposées. Par conséquent, il n'est pas nécessaire de recourir à des essais cliniques pour valider chacune des indications.

En ce qui concerne les produits biosimilaires, le but des programmes d'études cliniques est de démontrer qu'il n'existe aucune différence cliniquement significative entre le produit biosimilaire et le médicament biologique de référence. La complexité structurelle du médicament biologique et la disponibilité d'un paramètre pharmacodynamique pertinent et sensible déterminent la portée et l'étendue des données cliniques requises. Le programme d'études cliniques vise à compléter les données des études structurelles et fonctionnelles et à clarifier les zones potentielles d'incertitude résiduelles.

Études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques comparatives

Le pegfilgrastim, un facteur de stimulation des colonies de granulocytes PEGylé, se lie à des récepteurs spécifiques sur les cellules hématopoïétiques pour favoriser leur prolifération et leur différenciation en divers types de granulocytes (un type de leucocyte). Cela augmente le niveau de granulocytes dans le sang, ce qui permet de contrer les effets de la neutropénie fébrile résultant du traitement par des médicaments antinéoplasiques myélosuppresseurs, et donc de diminuer l'incidence globale de l'infection.

Des études sur la prolifération cellulaire, la liaison aux récepteurs et la fonction des neutrophiles démontrent que le pegfilgrastim et son composé parent, le filgrastim, ont le même mécanisme d'action. Le pegfilgrastim est la forme PEGylée, à action prolongée, du filgrastim. La PEGylation fait référence à l'addition d'une fraction de polyéthylène glycol (PEG) à une molécule. En raison de sa taille plus grande, le pegfilgrastim reste plus longtemps dans la circulation, ce qui permet un effet pharmacodynamique plus soutenu et des dosages moins fréquents.

Pour les produits filgrastim et pegfilgrastim, les études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques (PK/PD) chez des sujets en bonne santé peuvent être considérées comme les études cliniques pivots à l'appui de l'évaluation globale de la biosimilarité. Le principal support clinique de l'évaluation de la biosimilarité a été fourni par l'étude LA‑EP06‑104, une étude croisée à trois voies à dose unique évaluant la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de Ziextenzo par rapport à Neulasta autorisé aux États-Unis (Neulasta‑É.‑U.) et Neulasta autorisé dans l'Union européenne (Neulasta‑UE). L'étude comprenait trois périodes, et 577 sujets en bonne santé ont été randomisés pour recevoir une seule dose sous-cutanée de chacun des trois médicaments : Ziextenzo (A), Neulasta‑É.‑U. (B), et Neulasta‑UE (C). Les sujets ont été répartis aléatoirement en six groupes, qui se distinguaient par l'ordre dans lequel les trois médicaments étaient administrés (ABC, ACB, BAC, BCA, CAB et CBA). Bien que Neulasta‑É.‑U. et Neulasta‑UE étaient tous les deux inclus dans cette étude, Neulasta‑É.‑U. a été désigné le médicament biologique de référence. Les résultats ont donc porté sur la comparaison entre Ziextenzo et Neulasta‑É.‑U.

Trois principaux paramètres pharmacocinétiques ont été examinés : la concentration sérique maximale observée (C_max), la surface sous la courbe de la concentration sérique en fonction du temps (une mesure de l'exposition en fonction du temps) mesurée à partir du moment du dosage et extrapolée à l'infini (SSC_0‑inf), et la surface sous la courbe de la concentration sérique en fonction du temps mesurée à partir du moment du dosage jusqu'à la dernière concentration mesurable (SSC_0‑der). La similarité pharmacocinétique a été évaluée sur la base de l'intervalle de confiance (IC) à 90 % du rapport des moyennes géométriques entre Ziextenzo et le médicament de référence désigné, Neulasta‑É.‑U. Les rapports (Ziextenzo [Test]/Neulasta‑É.‑U. [Référence]) pour la C_max, la SSC_0‑inf et la SSC_0‑der étaient tous contenus dans des marges prédéfinies, qui répondaient aux critères de Santé Canada, pour la similarité pharmacocinétique entre Ziextenzo et Neulasta‑É.‑U.

La similarité pharmacodynamique entre le Ziextenzo et le Neulasta‑É.‑U. a été évaluée sur la base du nombre absolu de neutrophiles (NAN) dans le temps, un marqueur de substitution établi de l'efficacité des produits filgrastim et pegfilgrastim. Plus précisément, cela a été réalisé en mesurant la surface sous la courbe de la concentration effective du NAN depuis le moment du dosage jusqu'à la dernière concentration mesurable (SSCE_0‑der), ainsi qu'en déterminant la concentration effective maximale du NAN attribuable au médicament étudié (E_max). Les résultats de Ziextenzo et de Neulasta‑É.‑U. ont été comparés et l'IC de 95 % des rapports des moyennes géométriques (Ziextenzo/Neulasta‑É.‑U.) de la SSCE_0‑der et de l'E_max étaient entièrement contenus dans les marges préétablies, qui répondaient aux critères de Santé Canada, pour la similarité pharmacodynamique entre les deux médicaments. Les comparaisons d'immunogénicité et d'innocuité ont montré des résultats similaires entre Ziextenzo et Neulasta‑É.‑U. après une seule injection chez des sujets en bonne santé.

Des similitudes pharmacocinétiques et pharmacodynamiques ont également été démontrées entre Ziextenzo et Neulasta‑UE et entre Neulasta‑UE et Neulasta‑É.‑U. Cette preuve de similarité entre les trois produits étaye les analyses comparatives d'innocuité entre Ziextenzo et Neulasta‑É.‑U., qui sont décrites dans la section Études cliniques comparatives d'évaluation de l'innocuité et de l'immunogénicité.

Pour de plus amples renseignements, consultez la monographie de produit de Ziextenzo approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Études cliniques comparatives d'évaluation de l'innocuité et de l'immunogénicité

Le profil d'innocuité clinique de Ziextenzo s'est révélé comparable à celui de Neulasta grâce à deux études indépendantes de phase III à double insu de conception similaire : LA‑EP06‑301 et LA‑EP06‑302. Les deux études ont été menées chez des femmes atteintes d'un cancer du sein et recevant une chimiothérapie myélosuppressive établie.

Les patients ont été randomisés dans un rapport de 1:1 pour recevoir soit Ziextenzo, soit Neulasta‑UE, administré le deuxième jour de chaque cycle de chimiothérapie (docétaxel 75 mg/m²) en combinaison avec de la doxorubicine (50 mg/m²) et du cyclophosphamide (500 mg/m²), administré pendant un maximum de six cycles. Dans les deux études, Ziextenzo ou Neulasta‑UE a été administré par voie sous‑cutanée en dose de 6 mg une fois par cycle de chimiothérapie. La durée du traitement pouvait aller jusqu'à 18 semaines.

Aucune différence d'innocuité n'a été observée entre Ziextenzo et Neulasta‑UE chez les patients atteints d'un cancer du sein.

Le traitement par une protéine thérapeutique, quelle qu'elle soit, s'accompagne naturellement d'un risque d'immunogénicité (développement d'anticorps anti‑médicaments, qui ont le potentiel de neutraliser l'activité biologique de la drogue). L'immunogénicité de Ziextenzo et de Neulasta a été comparée chez des sujets en bonne santé et chez des patientes atteintes d'un cancer du sein, et l'incidence des anticorps anti‑médicaments était similaire dans tous les groupes de traitement examinés. Dans l'étude pharmacocinétique et pharmacodynamique comparative (LA‑EP06‑104) menée chez des sujets en bonne santé, des anticorps anti‑médicaments neutralisants ont été signalés : deux chez des sujets ayant reçu Neulasta‑UE, et un chez un sujet ayant reçu Ziextenzo.

Les anticorps anti‑médicaments semblent avoir des effets minimes sur la clairance systémique du pegfilgrastim ou sur la production et la libération des neutrophiles. Aucune observation inhabituelle n'a été notée dans les données pharmacocinétiques individuelles ou les nombres absolus de neutrophiles. En outre, le faible taux de détection dans les deux études d'innocuité de phase III indique un faible potentiel d'immunogénicité de Ziextenzo, similaire à celui signalé pour le médicament biologique de référence, Neulasta.

Comme pour Neulasta, les principaux problèmes d'innocuité cernés pour Ziextenzo comprennent le risque de rupture de la rate et le risque de crises graves de drépanocytose chez les patients présentant un trait drépanocytaire ou une maladie drépanocytaire. Ces préoccupations ont été associées au pegfilgrastim et à son composé parent, le filgrastim, et ont été détectées après la commercialisation chez les patients ayant reçu Neulasta. La rupture splénique et les crises graves de drépanocytose ont été mises en évidence dans un encadré intitulé « Mises en garde et précautions » dans les monographies de produit de Ziextenzo et Neulasta.

Dans l'ensemble, le profil d'innocuité de Ziextenzo est comparable à celui qui a été établi pour le médicament biologique de référence, Neulasta. Les problèmes d'innocuité cernés sont traités de manière appropriée dans la monographie de Ziextenzo, comme ils le sont dans celle de Neulasta.

Pour de plus amples renseignements, consultez la monographie de produit de Ziextenzo approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Indications

Ziextenzo est un médicament biologique biosimilaire au médicament de référence, Neulasta. Neulasta est autorisé et commercialisé au Canada pour diminuer l'incidence de l'infection, telle que manifestée par la neutropénie fébrile, chez les patients atteints de malignités non myéloïdes recevant des médicaments antinéoplasiques myélosuppresseurs.

Dans cette présentation de drogue, le promoteur a demandé l'autorisation de Ziextenzo pour la même indication que celle actuellement autorisée pour Neulasta.

La similarité entre Ziextenzo et Neulasta a été établie conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. La démonstration de la similarité entre le biosimilaire et son médicament biologique de référence permet à l'évaluation du médicament biosimilaire de s'appuyer sur les renseignements relatifs à l'innocuité et à l'efficacité du médicament biologique de référence. Ces données appuient l'autorisation de la même indication pour le médicament biosimilaire.

L'indication a été autorisée sur la base de la similarité démontrée entre Ziextenzo et le médicament biologique de référence, dans les études structurelles et fonctionnelles, le mécanisme d'action, l'effet pharmacologique, le mécanisme physiopathologique de la maladie concernée, le profil d'innocuité, le régime posologique et l'expérience clinique avec le médicament biologique de référence.