Sommaire des motifs de décision portant sur Odomzo
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Odomzo est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Odomzo
Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Odomzo
Mise à jour :
Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard d’Odomzo, un produit dont l’ingrédient médicinal est sonidegib (sous forme de phosphate de sonidegib). Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé Gestion des présentations et des demandes de drogues.
Identification numérique de drogue (DIN) :
- DIN 02500337 - 200 mg sonidegib, capsule, administration orale
Tableau des activités postautorisation (TAPA)
Type et numéro d'activité ou de présentation | Date de présentation | Décision et date | Sommaire des activités |
---|---|---|---|
PDN Nº 259210 | 2021-12-02 | Délivrance d'un AC 2022-01-04 | Présentation déposée visait le transfert de la propriété du produit pharmaceutique de Sun Global FZE à Sun Pharmaceutical Industries Limited. Un avis de conformité a été délivré. |
Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DIN 02500337) | Sans objet | Date de la première vente : 2020-12-23 | Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
PDN Nº 229407 | 2019-07-04 | Délivrance d'un AC 2020-06-12 | Délivrance d’un AC relatif à une Présentation de drogue nouvelle. |
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Odomzo
SMD émis le : 2020-08-11
L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Odomzo.
Sonidegib (sous forme de phosphate de sonidegib)
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- DIN 02500337 - 200 mg de sonidegib, capsule, administration orale
Sun Pharma Global FZE
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 229407
Le 12 juin 2020, Santé Canada a émis à l'intention de Sun Pharma Global FZE un avis de conformité pour le produit pharmaceutique Odomzo.
L'autorisation de mise en marché s'appuie sur l'information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-effets nocifs-incertitudes d'Odomzo est considéré comme étant favorable pour le traitement des patients adultes présentant un carcinome basocellulaire localement avancé confirmé par histologie qui ne se prête pas à la radiothérapie ou à la chirurgie curative.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Odomzo, un agent antinéoplasique, a été autorisé pour le traitement des patients adultes présentant un carcinome basocellulaire localement avancé confirmé par histologie qui ne se prête pas à la radiothérapie ou à la chirurgie curative. Cette indication a été autorisée en fonction du taux de réponse objectif démontré dans un essai clinique non comparatif de phase II. L'avantage global pour la survie dans cet essai n'a cependant pu être confirmé.
Odomzo n'est disponible que par l'entremise d'un programme de distribution contrôlée appelé Programme de Prévention de la Grossesse d'Odomzo. En vertu de ce programme, seuls les prescripteurs et les pharmacies inscrits à ce programme peuvent prescrire et distribuer le produit. De plus, Odomzo ne peut être administré qu'aux patients inscrits qui satisfont l'ensemble des conditions du Programme.
D'après les données soumises à Santé Canada et examinées par cet organisme, l'innocuité et l'efficacité d'Odomzo chez les enfants (de moins de 18 ans) n'ont pas été établies. Santé Canada n'a donc pas authorisé l'indication de ce médicament chez les enfants. De plus, puisqu'Odomzo peut causer une fusion prématurée irréversible des épiphyses chez les patients pédiatriques, son utilisation est contre-indiquée dans cette population (comme cela est indiqué ci-dessous).
Aucune différence globale dans l'efficacité d'Odomzo n'a été observée entre les patients gériatriques (65 ans ou plus) et les patients plus jeunes. Toutefois, une incidence plus élevée de réactions indésirables graves de niveaux 3 et 4 et de réactions indésirables exigeant soit d'espacer l'administration des doses ou de l'arrêter complètement a été remarquée chez les patients âgés comparé aux patients plus jeunes. Cette incidence plus élevée n'a cependant pas été attribuée à une augmentation associée à un événement indésirable en particulier.
Odomzo est contre-indiqué chez :
- les femmes enceintes et les femmes à risque de tomber enceintes
- les femmes qui allaitent
- les patientes en âge de procréer qui ne respectent pas le programme de prévention de la grossesse Odomzo
- les patients de sexe masculin qui ne respectent pas les mesures contraceptives prévues dans le Programme de Prévention de la Grossesse Odomzo
- les enfants et adolescents de moins de 18 ans
- les patients hypersensibles au sonidegib ou à tout ingrédient de la préparation
Odomzo a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du médicament.
Odomzo (200 mg de sonidegib, fourni sous forme de phosphate sonidegib) est présenté sous forme de capsule. En plus de l'ingrédient médicinal, la capsule (y compris l'extérieur rigide et l'encre utilisée pour imprimer le nom) contient du dioxyde de silicium colloïdal, de la crospovidone, du lactose monohydrate, du stéarate de magnésium, du poloxamer, du sulfate de lauryle de sodium, de la gélatine, de l'oxyde de fer rouge, du dioxyde de titane, de l'hydroxyde d'ammonium, de l'oxyde de fer noir, du propylène glycol et de la gomme-laque.
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit d'Odomzo approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
2 Pourquoi Odomzo a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime qu'Odomzo a un profil avantages-effets nocifs-incertitudes favorable pour le traitement des patients adultes présentant un carcinome basocellulaire localement avancé confirmé par histologie qui ne se prête pas à la radiothérapie ou à la chirurgie curative. Cette indication a été autorisée en fonction du taux de réponse objectif démontré dans un essai clinique non comparatif de phase II. L'avantage global pour la survie dans cet essai n'a cependant pu être confirmé.
Un carcinome basocellulaire localement avancé qui ne se prête pas à la radiothérapie ou à la chirurgie curative est une maladie grave. L'invasion locale de tissus et leur destruction par la tumeur entraînent des morbidités considérables, y compris la défiguration. La plupart des carcinomes basocellulaires contiennent des modifications génétiques dans la voie de signalisation hedgehog, ce qui entraîne une activation de la voie aberrante et une prolifération incontrôlée des cellules basales. Le plus souvent, ces modifications entraînent une perte de fonction de la protéine patched 1, qui agit normalement pour inhiber l'activité de signalisation d'un récepteur smoothened, une protéine transmembranaire. Vismodegib, un inhibiteur de petite molécule de première classe de la voie de signalisation hedgehog, est actuellement le seul traitement systémique autorisé au Canada pour le traitement des patients adultes atteints d'un carcinome basocellulaire localement avancé confirmé par histologie qui ne se prête pas à la chirurgie ou à la radiothérapie.
Un autre inhibiteur sélectif des petites molécules de la voie de signalisation hedgehog est le sonidegib, l'ingrédient médicinal d'Odomzo, qui agit en se liant à la protéine smoothened.
L'autorisation de mise sur le marché d'Odomzo se fondait sur des données d'efficacité et d'innocuité provenant d'un essai clinique pivot de phase II (BOLT). Dans cet essai, soixante-six patients atteints d'un carcinome basocellulaire localement avancé ont reçu Odomzo 200 mg une fois par jour. L'analyse primaire (6 mois) a indiqué un taux de réponse objectif de 47 % (intervalle de confiance [IC] de 95 % : 35 %, 60 %), déterminé par un examen central en aveugle selon les critères mRECIST (modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, Critères modifiés d'évaluation de la réponse des tumeurs solides). La durée médiane de la réponse n'a cependant pu être estimée. Lors de l'analyse à 42 mois, le taux de réponse objectif était de 56 % (IC de 95 % : 43 %, 68 %) avec une durée médiane de réponse de 26,1 mois. Le taux de réponse objectif, soutenu par la durée de la réponse, est jugé être cliniquement significatif.
Les effets indésirables les plus fréquents chez au moins 10 % des patients ayant reçu Odomzo 200 mg une fois par jour étaient les spasmes musculaires, l'alopécie, la fatigue, la dysgeusie, les nausées, les douleurs musculosquelettiques, la diarrhée, la diminution du poids, la diminution de l'appétit, la myalgie, les douleurs abdominales, les maux de tête, les douleurs, les vomissements et le prurit.
Les réactions indésirables graves les plus courantes signalées chez au moins 2 % des patients étaient la fatigue, la diminution du poids, les spasmes musculaires et l'hypotension.
Une augmentation des concentrations de créatine phosphokinase sérique (CPK) a été observée chez 61 % (48/79) des patients. Les CPK sériques de grade 3 ou 4 ont augmenté chez 8 % (6/79) des patients.
Les effets indésirables étaient généralement gérables par une surveillance étroite, un traitement symptomatique et l'interruption ou même l'arrêt du traitement.
Odomzo peut causer une aménorrhée (absence de périodes menstruelles) chez les patientes en âge de procréer. On ne sait pas si l'aménorrhée déclarée était permanente ou non. Des études non cliniques ont cependant indiqué qu'Odomzo pourrait avoir des effets irréversibles sur la fertilité. C'est pour cette raison que la monographie de produit d'Odomzo recommande de discuter des stratégies de préservation de la fertilité avec les patientes ayant un potentiel de procréation avant de commencer le traitement avec Odomzo.
Les études dans lesquelles les animaux femelles ont été exposées à une dose inférieure à la dose humaine recommandée de 200 mg ont également démontré qu'Odomzo est embryotoxique, fœtotoxique et tératogène. Par conséquent, les patientes qui peuvent devenir enceintes ne doivent pas recevoir Odomzo avant de s'assurer que la patiente n'est pas enceinte. Pour éviter tout risque de toxicité embryofœtale, Odomzo n'est disponible que dans le cadre d'un programme de distribution contrôlée appelé Programme de Prévention de la Grossesse d'Odomzo. En vertu de ce programme, seuls les prescripteurs et les pharmacies inscrits à ce programme peuvent prescrire et distribuer le produit. De plus, Odomzo ne peut être administré qu'aux patients inscrits qui satisfont l'ensemble des conditions du Programme. Odomzo est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer qui ne se conforment pas aux exigences de ce programme et chez les patients de sexe masculin qui ne respectent pas les mesures contraceptives prévues par le Programme.
Des troubles épiphysaires, y compris une fusion prématurée des épiphyses, ont été signalés chez des enfants exposés à Odomzo dans le cadre d'un essai clinique publié dans la littérature. Dans certains cas, les patients pédiatriques traités avec d'autres inhibiteurs de la voie de signalisation hedgehog ont continué à voir une progression de la fusion de l'épiphysaire malgré l'interruption de l'inhibiteur de la voie hedgehog. Une puberté précoce a également été signalée avec d'autres inhibiteurs de la voie hedgehog. Pour des raisons d'innocuité, Odomzo est donc contre-indiqué pour les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
La monographie de produit d'Odomzo contient un encadré « Mises en garde et précautions importantes » afin de mettre en évidence les risques de mort embryofœtale ou de malformations congénitales graves, le risque de fusion prématurée irréversible des épiphyses chez les enfants et le fait qu'Odomzo n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale grave. Il insiste sur le fait que l'utilisation d'Odomzo ne devrait être entreprise et surveillée que sous supervision d'un médecin qualifié dans l'utilisation de traitements contre le cancer qui comprend parfaitement bien tous les risques associés au traitement avec Odomzo et les exigences en matière de surveillance. Il souligne également qu'Odomzo n'est disponible que dans le cadre d'un programme de distribution contrôlée, le Programme de Prévention de la Grossesse d'Odomzo.
Sun Pharma Global FZE a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Odomzo. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.
L'étiquette de la bouteille, la carte d'alerte pour les patients, la notice d'accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit d'Odomzo qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l'étiquetage, à l'utilisation d'un langage clair et aux éléments de conception.
Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé d'Odomzo a été accepté.
D'après des études cliniques et non cliniques, le profil avantage-effets nocifs-incertitudes d'Odomzo est jugé favorable pour le traitement des patients adultes avec un carcinome basocellulaire localement avancé confirmé par histologie qui ne se prête pas à la radiothérapie ou à la chirurgie curative. Les préoccupations en matière d'innocuité associées à l'utilisation d'Odomzo ont été traitées de façon appropriée dans la monographie de produit d'Odomzo par des contre-indications, des mises en garde et des précautions spécifiées, incluant l'encadré « Mises en garde et précautions importantes », des exigences de surveillance pertinentes et des recommandations sur la modification des doses. Le Programme de Prévention de la Grossesse d'Odomzo est une mesure supplémentaire importante visant à réduire les risques d'exposition des embryons et des fœtus à Odomzo. Des documents d'information sur ce programme ont été rédigés à l'intention des patients et des professionnels de la santé.
Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Odomzo?
Étapes importantes de la présentation: Odomzo
Étape importante de la présentation | Date |
---|---|
Réunion préalable à la présentation : | 2014-05-22 - 2018-12-05 |
Dépôt de la présentation : | 2019-07-04 |
Examen préliminaire | |
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2019-08-20 |
Examen | |
Évaluation biopharmaceutique terminée : | 2020-06-08 |
Évaluation de la qualité terminée : | 2020-06-09 |
Évaluation du plan de gestion des risques terminée : | 2020-06-10 |
Évaluation clinique/médicale terminée : | 2020-06-11 |
Examen de l'étiquetage terminé, comprenant l'évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables : | 2020-06-11 |
Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général, Direction des produits thérapeutiques : | 2020-06-12 |
La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen clinique et non clinique d'Odomzo est fondée sur une évaluation critique du dossier soumis à Santé Canada. Les examens effectués à l'étranger par l'Agence européenne des médicaments (EMA) et par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ont servi de références supplémentaires.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences en matière d'activités post‑commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :
- Consulter MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consulter la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada.
- Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder la fiche de renseignements, partie III - Renseignements pour les patients sur les médicaments, l'avis d'admissibilité, et/ou la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consulter le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consulter le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Pharmacologie clinique
Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage d'Odomzo pour l'indication spécifiée.
Le sonidegib a été étudié dans le cadre d'études pharmacocinétiques, d'augmentation de la dose et d'interactions médicamenteuses effectuées chez des sujets en bonne santé, des patients ayant des tumeurs solides avancées (y compris le carcinome basocellulaire) ou des patients présentant une déficience hépatique. Les données de pharmacologie clinique comprenaient également des études in vitro, des rapports exposition-réponse et des rapports d'analyse pharmacocinétique dans la population.
L'administration de sonidegib avec des aliments augmente considérablement la biodisponibilité du sonidegib et l'exposition systémique. L'effet associé à l'alimentation est minimisé lorsque le sonidegib est pris au moins une heure avant ou deux heures après un repas, comme le recommande la monographie de produit d'Odomzo.
À la suite de doses répétées de sonidegib prises une fois par jour, l'état d'équilibre a été atteint environ quatre mois après le début du traitement. L'accumulation estimée à l'état d'équilibre correspondait à un facteur de 19. Sonidegib se lie fortement aux protéines plasmatiques et est donc largement distribué dans le corps humain. Il est métabolisé principalement par le cytochrome P450 (CYP) 3A4. La drogue mère contribue à la majorité de l'activité pharmacologique globale. Le sonidegib absorbé est éliminé exclusivement par le métabolisme. Aucune drogue mère n'a été détectée dans l'urine. Près de 90 % de la dose administrée est éliminée par les matières fécales sous forme inchangée. La demi-vie estimée du sonidegib est d'environ 28 jours.
Il n'y a pas eu d'augmentation pertinente sur le plan clinique au niveau de l'exposition au sonidegib chez des sujets atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée ou grave après l'administration d'une dose unique. Par conséquent, aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. La demi-vie du sonidegib est cependant considérablement plus longue chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou grave. Par conséquent, on s'attend donc à ce que l'accumulation de médicaments et l'exposition aux médicaments soient plus élevées chez les patients exposés à des doses répétées. Comme on ne connaît pas l'ampleur de l'augmentation de l'exposition après des doses répétées, il faudra surveiller de près les patients de référence qui présentent une insuffisance hépatique modérée ou grave afin de déceler tout signe de toxicité associé à sonidegib et tout changement dans la fonction hépatique. Si la fonction hépatique se détériore, l'administration d'Odomzo doit être définitivement arrêtée.
Les propriétés pharmacocinétiques du sonidegib n'ont pas été évaluées chez les patients présentant une insuffisance rénale compte tenu de l'excrétion rénale négligeable de la drogue mère. Selon une analyse pharmacocinétique effectuée dans la population, une insuffisance rénale légère à modérée n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition à l'état d'équilibre du sonidegib. L'effet d'une insuffisance rénale grave sur les propriétés pharmacocinétiques du sonidegib est cependant inconnu.
L'utilisation concomitante d'un puissant inhibiteur CYP3A4 ou d'un inducteur a modifié de façon importante l'exposition au sonidegib. Par conséquent, il faut donc éviter d'administrer simultanément sonidegib et un inhibiteur ou un inducteur CYP3A4 puissant ou modéré. L'utilisation concomitante d'un inhibiteur de pompe à protons a cependant permis de réduire l'exposition au sonidegib. Les patients peuvent voir une réduction de l'efficacité du médicament quand un produit réducteur acide est utilisé en même temps qu'Odomzo.
Selon une analyse pharmacocinétique de la population, l'âge, le poids corporel ou le sexe n'ont d'effet cliniquement significatif sur l'exposition systémique au sonidegib. Aucune étude pharmacocinétique sur la population pédiatrique (moins de 18 ans) n'a cependant été effectuée.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit d'Odomzo approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
L'efficacité d'Odomzo a été évaluée lors d'un essai clique BOLT multicentrique, à double insu, à cohortes multiples et non comparatif. Cet essai a porté sur 194 patients adultes ayant un carcinome basocellulaire localement avancé qui ne se prête pas à la radiothérapie ou à la chirurgie curative et sur 36 patients adultes ayant un carcinome basocellulaire métastatique. Les patients ont été randomisés dans un rapport de 2:1 pour recevoir Odomzo 800 mg ou 200 mg par voie orale, une fois par jour, jusqu'à ce que la maladie progresse ou que la toxicité devienne intolérable. Aucune analyse statistique n'était prévue pour comparer les résultats de l'efficacité entre les cohortes de patients recevant des doses différentes.
Le paramètre d'efficacité principal était le taux de réponse objectif déterminé par l'examen central à l'aveugle effectué selon les critères mRECIST pour les patients ayant un carcinome basocellulaire localement avancé ou la version 1.1 de RECIST pour les patients qui ont un carcinome basocellulaire métastatique. Les paramètres d'efficacité secondaires pour l'évaluation de l'efficacité comprenaient la durée de la réponse et le taux de réponse complet déterminés par un examen central en aveugle.
Pour les patients atteints d'un carcinome basocellulaire localement avancé, la réponse globale composite évaluée par le comité de revue indépendant intégrait les imageries par résonance magnétique (IRM) évaluées centralement, les photographies cliniques numériques et les données histopathologiques évaluées de manière centralisée selon les critères mRECIST.
Ainsi, 66 patients ayant un carcinome basocellulaire avancé localement ont été randomisés pour recevoir une dose d'Odomzo 200 mg chaque jour. Ces patients ont été suivis pendant au moins 42 mois, sauf si le traitement a dû être interrompu plus tôt. Selon l'analyse primaire (6 mois), le taux de réponse objectif était de 47 % (IC à 95 % : 35 %, 60 %), ce qui inclut 2 (3 %) réponses complètes et 29 (44 %) réponses partielles. La durée médiane de la réponse n'a cependant pas pu être estimée (NE) (IC à 95 % : NE). Lors de l'analyse à 42 mois, le taux de réponse objectif était de 56 % (IC à 95 % : 43 %, 68 %), comprenant 3 (5 %) réponses complètes et 34 (52 %) réponses partielles. La durée médiane de la réponse était de 26,1 mois (IC à 95 % : NE).
Le taux de réponse objectif, appuyé par la durée de la réponse, est jugé être cliniquement significatif pour les patients avec un carcinome basocellulaire localement avancé confirmé par histologie qui ne se prête pas à la radiothérapie ou à la chirurgie curative.
Indication
La Présentation de drogue nouvelle relative à Odomzo a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication suivante :
- Odomzo (sonidegib) est donc indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un carcinome basocellulaire localement avancé qui est réapparu après une intervention chirurgicale ou une radiothérapie, ou ceux qui ne sont pas candidats à une intervention chirurgicale ou à la radiothérapie.
Santé Canada a révisé l'indication proposée afin qu'elle reflète plus précisément la population de patients atteints d'un carcinome basocellulaire localement avancé, inscrits à l'essai de phase II (BOLT) soumis, et inclure une déclaration soulignant le type d'autorisation de mise en marché. Par conséquent, Santé Canada a approuvé l'indication suivante :
- Odomzo (sonidegib) est indiqué pour le traitement des patients adultes présentant un carcinome basocellulaire localement avancé (CBCla) confirmé par histologie et qui ne se prête pas à la radiothérapie ou à la chirurgie curative.
- L'indication reçoit l'autorisation de mise sur le marché en fonction du taux de réponse objectif (TRO) démontré dans un essai non comparatif de phase II. Le bénéfice sur la survie globale n'a pu être confirmé dans cet essai.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Odomzo approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité clinique
L'innocuité d'Odomzo a été évaluée principalement dans l'essai clinique non comparatif BOLT (décrit dans la section Efficacité clinique).
Les effets indésirables les plus fréquents observés chez au moins 10 % des patients atteints d'un carcinome basocellulaire localement avancé ou d'un carcinome basocellulaire métastatique à qui Odomzo 200 mg a été administré une fois par jour étaient des spasmes musculaires, de l'alopécie, de la fatigue, de la dysgeusie, des nausées, des douleurs musculosquelettiques, de la diarrhée, une diminution du poids, une perte d'appétit, de la myalgie, des douleurs abdominales, des maux de tête, des douleurs, des vomissements et du prurit.
Les réactions indésirables graves les plus courantes signalées chez au moins 2 % des patients étaient la fatigue, la diminution du poids, les spasmes musculaires et l'hypotension.
Une augmentation des concentrations de créatine phosphokinase sérique (CPK) a été observée chez 61 % (48/79) des patients. Les CPK sériques de grade 3 ou 4 ont augmenté chez 8 % (6/79) des patients.
Les effets indésirables étaient généralement gérables par une surveillance étroite, un traitement symptomatique et l'interruption ou même l'arrêt du traitement.
Une aménorrhée ayant duré au moins 18 mois a été signalée chez 2 femmes préménopausées sur 14 ayant reçu Odomzo 200 mg ou 800 mg une fois par jour. On ne sait pas si l'aménorrhée déclarée était permanente ou non.
Pour prévenir le risque de toxicité chez l'embryon et le fœtus, Odomzo n'est disponible que dans le cadre d'un programme de distribution contrôlée appelé Programme de Prévention de la Grossesse d'Odomzo. En vertu de ce programme, seuls les prescripteurs et les pharmacies inscrits à ce programme peuvent prescrire et distribuer le produit. De plus, Odomzo ne peut être administré qu'aux patients inscrits qui satisfont l'ensemble des conditions du Programme.
Des mises en garde et des précautions appropriées, y compris un encadré « Mises en garde et précautions importantes », figurent dans la monographie de produit d'Odomzo approuvée afin de répondre aux préoccupations en matière d'innocuité.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Odomzo approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
L'ingrédient médicinal d'Odomzo, sonidegib, est un inhibiteur sélectif de smoothened, une protéine transmembrane, qui joue un rôle important dans la voie de la transduction de signalisation hedgehog. Cette protéine entraîne l'activation et la localisation nucléaire des facteurs de transcription oncogénique associés au gliome et à l'induction des gènes cibles de hedgehog. Bon nombre de ces gènes jouent un rôle dans la prolifération, la survie et la différenciation des cellules. Il a été démontré que l'inhibition de smoothened par sonidegib entraînait une inhibition de la prolifération cellulaire in vitro et une régression des tumeurs in vivo.
Chez les rats et les chiens, les os et la peau ont été les principales cibles de toxicité de sonidegib. Sonidegib a provoqué l'amincissement et la fermeture des plaques de croissance osseuse. La toxicité cutanée s'est manifestée, quant à elle, par l'alopécie (perte de poils). Ces effets sont attribués au mode d'action pharmacologique du sonidegib sur les voies de développement. Il est peu probable que le système squelettique mature et la dentition des patients adultes atteints de cancer soient affectés par sonidegib. L'on pourrait cependant s'attendre à une perte de cheveux découlant de l'inhibition de la phase anagène (phase de croissance active) du cycle de croissance des cheveux chez l'humain.
Il a également été démontré que les systèmes gastro-intestinal, lymphoïde et reproducteur étaient des cibles de toxicité pour sonidegib chez les rats et les chiens. Ces effets du sonidegib sont compatibles avec son inhibition de la voie de transduction de la signalisation hedgehog.
Des tremblements et une augmentation des concentrations de créatine phosphokinase ont été observés chez les rats et les chiens. Chez les rats, cela pourrait être dû à l'activité hors cible du sonidegib sur le canal de sodium du cerveau du rat de type II. Les études ont également indiqué des tremblements chez les rats juvéniles.
Sonidegib est un puissant tératogène chez les rats et les lapins et ce médicament est toxique chez les rats juvéniles. Il a provoqué une perte totale de fertilité chez les rats femelles, un haut degré d'avortements ou une perte de toute la portée chez les lapins, ainsi que des signes importants de toxicité irréversible chez les rats juvéniles. Par conséquent, l'administration de sonidegib aux femmes en âge de procréer et aux jeunes femmes est associée à des risques importants.
Au moment de la présentation, les études sur la carcinogénicité étaient toujours en cours et Santé Canada n'avait donc pas examiné les données de ces études.
La monographie de produit d'Odomzo présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue d'Odomzo, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.
Des mesures adéquates de précaution et des mises en garde ont été incluses dans la monographie de produit d'Odomzo afin de répondre aux préoccupations soulevées en matière d'innocuité.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Odomzo approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication d'Odomzo montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées au développement et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit pharmaceutique ont été examinées et jugées acceptables. Le produit pharmaceutique est entreposé à la température ambiante (de 15 à 30 °C), à l'abri de l'humidité.
On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été raisonnablement qualifiées, c'est-à-dire qu'elles se situent dans les limites établies par l'International Council for Harmonisation et/ou qu'elles sont qualifiées à partir d'études toxicologiques.
Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
Tous les ingrédients non médicinaux (décrits précédemment) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés en vertu du Règlement sur les aliments et drogues pour usage dans les médicaments. Le lactose monohydrate utilisé dans l'excipient est dérivé du lait obtenu d'animaux sains dans les mêmes conditions que le lait recueilli pour la consommation humaine. La gélatine utilisée dans les capsules de phosphate de sonidegib 200 mg est d'origine bovine. Des renseignements satisfaisants ont été fournis pour établir que ces excipients ne présentent pas de risque de contamination par des agents d'encéphalopathie spongiforme transmissibles.
Produits pharmaceutiques connexes
Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
---|---|---|---|
ODOMZO | 02500337 | SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES LIMITED | Sonidégib (Phosphate de sonidégib) 200 MG |