Sommaire des motifs de décision portant sur Ibsrela
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Ibsrela est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Ibsrela
Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Ibsrela
SMD émis le : 2020-08-24
L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Ibsrela.
Ténapanor (sous forme de chlorhydrate de ténapanor)
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- DIN 02498049 - 50 mg comprimé, voie d'administration orale
Knight Therapeutics Inc.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 224850
Le 15 avril 2020, Santé Canada a émis à l'intention de Knight Therapeutics Inc. un avis de conformité pour le produit pharmaceutique Ibsrela.
L'autorisation de mise en marché s'appuie sur l'information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-effets nocifs-incertitudes d'Ibsrela est considéré comme étant favorable pour le traitement du syndrome du côlon irritable avec constipation (SCI‑C) chez les adultes.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Ibsrela, un inhibiteur d'échangeur sodium/hydrogène 3, a été autorisé pour le traitement du syndrome du côlon irritable avec constipation chez les adultes.
Ibsrela est contre‑indiqué chez :
- les patients pédiatriques de moins de 6 ans en raison du risque de déshydratation grave;
- les patients qui présentent une occlusion intestinale mécanique avérée ou soupçonnée;
- les patients qui présentent une hypersensibilité au ténapanor (l'ingrédient médicinal d'Ibsrela) ou à l'un des ingrédients de la formulation, ou à un composant du contenant.
Ibsrela a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du médicament.
Ibsrela (50 mg ténapanor, sous forme de chlorhydrate de ténapanor) se présente sous forme de comprimé. En plus de l'ingrédient médicinal ténapanor, le comprimé contient également de la silice sublimée, de l'hypromellose, de l'hydroxypropylcellulose faiblement substituée, de la cellulose microcristalline, du gallate de propyle, de l'acide stéarique, de l'acide tartrique, ainsi que du dioxyde de titane et de la triacétine.
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit d'Ibsrela approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
2 Pourquoi Ibsrela a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime que Ibsrela a un profil avantages-effets nocifs-incertitudes favorable pour le traitement du syndrome du côlon irritable avec constipation (SCI‑C) chez l'adulte.
Le syndrome du côlon irritable (SCI) est un trouble fonctionnel chronique du tractus gastro‑intestinal qui se caractérise par des douleurs abdominales récurrentes avec un trouble du transit incluant notamment diarrhée, constipation ou alternance des deux. Bien que le SCI ne soit pas considérée comme une maladie mortelle, il compromet la qualité de vie du patient. Il s'agit de la maladie la plus courante observée par les gastro‑entérologues et elle touche environ 10 % de la population en général. La prévalence du SCI chez les femmes est plus élevée que chez les hommes, dans un rapport de 1,67. Les femmes sont également plus susceptibles que les hommes d'avoir un SCI dans lequel la constipation est prédominante.
Comme il n'existe aucun paramètre de diagnostic pathognomonique pour le SCI, ce diagnostic est posé après avoir exclu d'autres maladies. Des critères de diagnostic ont cependant été élaborés pour faciliter le diagnostic du SCI. Les critères de Rome IV, qui sont une mise à jour des critères de Rome III, en sont la version la plus récente.
Selon les critères de Rome IV, un patient pourrait être atteint du SCI s'il connaît une douleur abdominale récurrente au moins une fois par semaine depuis les trois derniers mois, avec au moins deux des critères suivants :
- être liée à la défécation;
- présence d'un changement dans la fréquence des selles;
- présence d'un changement de la forme (apparence) des selles.
Selon les critères de Rome III, un patient pourrait être atteint du SCI s'il connaît une douleur ou des malaises abdominaux récurrents depuis au moins trois mois, ayant apparu au moins six mois auparavant et étant associés à deux ou plus des caractéristiques suivantes :
- atténuation des symptômes avec la défécation;
- apparition des symptômes associée à un changement dans la fréquence des selles;
- apparition des symptômes associée à un changement dans la forme (apparence) des selles.
La physiopathologie du SCI n'est pas bien comprise. Le traitement est souvent multifactoriel et varie selon le sous‑type de SCI. Plusieurs traitements sont disponibles pour le SCI‑C, y compris modifier le régime alimentaire et éviter les éléments déclencheurs, prendre des suppléments pour modifier la consistance des selles (p. ex., psyllium, huile de menthe poivrée et probiotiques), suivre des thérapies psychologiques (p. ex., thérapie cognitivocomportementale ou hypnothérapie), prendre des traitements pharmacologiques (p. ex., antispasmodiques, certains antidépresseurs, les agoniste de la guanylate cyclase‑C (linaclotide, plécanatide). Le plécanatide, un deuxième agoniste de la guanylate cyclase‑C, a aussi été récemment autorisé au Canada comme traitement.
Le ténapanor, l'ingrédient médicinal d'Ibsrela, est une petite molécule inhibitrice de l'échangeur de sodium (Na+)/hydrogène (H+) 3 (NHE3) qui a été conçue pour être absorbée de façon minimale. L'antiport NHE3 de Na+/H+ joue, quant à lui, un rôle central dans le processus de réutilisation du sodium dans le tractus gastro‑intestinal et contribue grandement au maintien de l'homéostasie de l'eau et du sodium dans l'intestin. Dans les maladies associées à la constipation comme le SCI‑C, l'Ibsrela inhibe le transporteur de sodium NHE3 et réduit l'absorption du sodium dans l'intestin grêle et le colon, ce qui entraîne une augmentation de la sécrétion de l'eau dans la lumière intestinale, accélère le temps de transit et permet d'obtenir des selles dont la consistance est plus molle. D'autres pharmacothérapies indiquées pour le traitement du SCI-C au Canada (linaclotide et plécanatide) servent également à amollir les selles, mais elles agissent sur la sécrétion de chlorure dans le tractus gastro‑intestinal.
Ibsrela s'est révélé efficace pour la gestion du SCI‑C. L'autorisation de mise sur le marché d'Ibsrela repose sur les données d'efficacité et d'innocuité tirées de deux essais cliniques pivots de phase III, multicentriques, à répartition aléatoire, à double insu et contrôlés par placebo (TEN‑01‑301 et TEN‑01‑302). Au total, 606 patients adultes dans l'étude TEN‑01‑301 et 593 patients adultes dans l'étude TEN-01-302 atteints de SCI-C selon les critères de Rome III, ont été randomisés 1:1 et ont reçu soit un comprimé Ibsrela 50 mg ou un placebo deux fois par jour.
Dans les deux études pivots, le paramètre principal était la proportion de sujets répondants. Un sujet répondant est défini comme un patient qui satisfait tant aux critères de fréquence des selles qu'à ceux des douleurs abdominales au cours d'une même semaine pendant au moins 6 des 12 premières semaines de traitement (c'est‑à‑dire un répondant global 6/12). La fréquence des selles (selles spontanées complètes [SSC]) et les critères de réponse à la douleur abdominale évalués chaque semaine ont été définis comme suit :
- réponse relative à la fréquence des selles, soit un patient présentant une augmentation d'au moins une SSC par rapport au départ (début de l'étude);
- réponse relative à la douleur abdominale, soit un patient présentant une diminution d'au moins 30 % du score hebdomadaire de la douleur abdominale, par rapport au départ.
Les deux études pivots ont satisfait le paramètre principal en démontrant des avantages modestes, mais cliniquement importants avec Ibsrela. Dans l'étude TEN‑01‑301, 27 % des patients du groupe Ibsrela ont globalement répondu au traitement contre 19 % du groupe placebo. La différence (intervalle de confiance [IC] à 95 %) dans la différence entre les traitements de 8 % (2 % à 15 %) était statistiquement significative (p = 0,02). Dans l'étude TEN‑01‑302, 37 % des patients du groupe Ibsrela ont globalement répondu au traitement contre 24 % dans le groupe placebo. La différence entre les taux de réponse aux traitements de 13 % (6 %, 20 %) était statistiquement significative (p < 0,001).
Dans l'analyse de l'innocuité, la diarrhée a été l'événement indésirable le plus souvent signalé. Dans les deux études, une diarrhée sévère a été signalée chez 2,5 % des patients ayant reçu Ibsrela. En outre, la diarrhée a été signalée à une fréquence plus élevée chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale légère à modérée que chez ceux dont la fonction rénale est normale. Dans l'étude D5610C00001 dans laquelle des patients atteints de maladies rénales chroniques (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] de 25 à 70 ml/min/1,73 m2) avec diabète sucré de type 2 ont été traités avec Ibsrela pour une indication sans rapport, avec le SCI‑C, trois événements indésirables liés au médicament (deux patients traités au moyen d'Ibsrela et un patient traité au moyen d'un placebo), à savoir une hyperkaliémie exigeant une hospitalisation et un traitement médical, ont été signalés. Cependant, aucune hyperkaliémie n'a été signalée dans les études pivots sur le SCI‑C effectuées chez des patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée.
L'innocuité et l'efficacité d'Ibsrela n'ont pas été établies chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique ou d'une insuffisance rénale grave, d'une insuffisance rénale terminale, ni chez les patients âgés de moins de 18 ans. Les patients dont la créatinine sérique est supérieure à 176 µmol/l, ce qui comprend tous les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère et les patients présentant une dysfonction hépatique, ont été exclus des deux études pivots. Une étude pharmacocinétique menée chez des patients présentant une dysfonction hépatique n'était pas incluse dans la présentation de drogue nouvelle pour Ibsrela fournie à Santé Canada.
Ibsrela est contre‑indiqué chez les patients âgés de moins de 6 ans en raison d'un risque de déshydratation grave. Chez les jeunes rats juvéniles (âgés de moins d'une semaine, l'équivalent approximatif de moins de deux ans en âge humain), l'administration orale d'Ibsrela a entraîné une diminution du poids corporel et de la mortalité due à la déshydratation. Bien qu'il n'existe pas de données disponibles sur les rats juvéniles plus âgés, étant donné les décès chez les rats plus jeunes et le manque de données sur l'innocuité clinique et l'efficacité chez les patients pédiatriques, l'utilisation d'Ibsrela chez les patients âgés de 6 ans à moins de 18 ans n'est pas recommandée. La monographie d'Ibsrela contient un encadré Mises en garde et précautions importantes décrivant cet avertissement sérieux.
Knight Therapeutics Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Ibsrela. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.
Les étiquettes interne et externe, la notice d'accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit d'Ibsrela qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l'étiquetage, à l'utilisation d'un langage clair et aux éléments de conception.
Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé d'Ibsrela a été accepté.
Dans l'ensemble, les bénéfices thérapeutiques d'Ibsrela constatés dans les études pivots TEN‑01‑301 et TEN‑01‑302 sont positifs. Ibsrela a un profil d'innocuité acceptable en fonction des données non cliniques et des études cliniques. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage et d'une surveillance adéquate. La monographie de produit d'Ibsrela comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d'innocuité identifiées.
Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Ibsrela?
Étapes importantes de la présentation: Ibsrela
Étape importante de la présentation | Date |
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Réunion préalable à la présentation : | 2018-11-15 |
Dépôt de la présentation : | 2019-02-26 |
Examen préliminaire | |
Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire : | 2019-04-17 |
Réponse déposée : | 2019-05-09 |
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2019-06-20 |
Examen | |
Évaluation du plan de gestion des risques terminée : | 2020-03-09 |
Évaluation de la qualité terminée : | 2020-04-02 |
Évaluation clinique/médicale terminée : | 2020-04-07 |
Examen de l'étiquetage terminé, comprenant l'évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables : | 2020-04-14 |
Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général, Direction des produits thérapeutiques : | 2020-04-15 |
La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen de la qualité (chimie et fabrication), clinique et non clinique d'Ibsrela est fondée sur une évaluation critique du dossier soumis à Santé Canada. L'examen effectué à l'étranger par la Food and Drug Administration (FDA) des États‑Unis a servi de référence supplémentaire.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences en matière d'activités post‑commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :
- Consulter MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consulter la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada.
- Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder la fiche de renseignements, partie III - Renseignements pour les patients sur les médicaments, l'avis d'admissibilité, et/ou la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consulter le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consulter le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Pharmacologie clinique
Le ténapanor est l'ingrédient médicinal d'Ibsrela. Il s'agit d'un inhibiteur de l'échangeur sodium (Na+) / hydrogène (H+) 3 (NHE3) à action locale. L'échangeur NHE3 est un antiport exprimé sur la surface apicale de l'intestin grêle et du colon qui est principalement responsable de l'absorption du sodium alimentaire. Lorsqu'il est pris par voie orale, le ténapanor agit localement en réduisant l'absorption du sodium alimentaire, ce qui entraîne une augmentation de la sécrétion d'eau dans la lumière intestinale, accélère le temps de transit intestinal et donne une consistance plus molle aux selles.
Puisque l'absorption systémique du ténapanor est minime, de nombreuses études ont été fondées sur ses effets pharmacodynamiques. Par exemple, l'étude d'interaction alimentaire a comparé les effets du médicament pris à différentes heures par rapport à l'alimentation (réduite en sel). Les résultats de l'étude indiquent que le moment optimal pour prendre Ibsrela est environ cinq à dix minutes avant un repas (c.‑à‑d. deux fois par jour, un comprimé de 50 mg au déjeuner et un autre au souper). Cela a entraîné la plus grande élimination du sodium dans les selles.
Les concentrations plasmatiques d'Ibsrela étaient inférieures au seuil de quantification (< 0,5 ng/ml) dans la majorité des prélèvements obtenus des sujets en santé et des patients. Chez les volontaires en santé, après une seule dose et après l'administration de doses répétées, les paramètres pharmacocinétiques standards comme l'aire sous la courbe (ASC), la concentration maximale (Cmax) et la demi‑vie (t1/2) n'ont pu être établis.
Le ténapanor forme un métabolite principal, le M1, qui a été jugé n'avoir aucun effet pharmacologique, mais a été détecté dans le plasma. Par conséquent, les études d'interaction médicamenteuse ont été menées en fonction de la modification des propriétés pharmacocinétiques de ténapanor et le métabolite M1, ce qui fait du métabolite M1 un substitut pour les études d'interaction médicamenteuse. Aucune inhibition ni induction significative de l'enzyme cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) utilisant le midazolam comme substrat n'a été observée lorsque Ibsrela a été administré deux fois par jour pendant 13 jours à des sujets sains. En outre, après la coadministration d'une dose unique d'Ibsrela 50 mg avec des doses répétées d'itraconazole 200 mg (un puissant inhibiteur du CYP3A4), l'ASC et la Cmax moyennes de M1 ont diminué de 50 % chez les sujets sains. Enfin, aucun effet significatif sur l'activité du transporteur peptidique 1 (PepT1) utilisant le céfadroxil comme substrat n'a été observé lorsque Ibsrela 50 mg a été administré deux fois par jour pendant 12 jours à des sujets sains.
Santé Canada n'a pu accéder à une étude pharmacocinétique à l'aide d'Ibsrela effectuée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique pour la présentation de drogue nouvelle. Ces patients ont été spécifiquement exclus des études pivots TEN‑01‑301 et TEN‑01‑302. De même, aucune étude formelle sur l'insuffisance rénale n'a été incluse, et les patients souffrant d'une insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] < 30 ml/min/1,73 m2) ont également été exclus des deux études pivots. En outre, bien qu'aucune étude formelle approfondie d'allongement de l'intervalle QT n'ait été menée, dans une étude de phase I, des sujets sains ont reçu un dosage de ténapanor trois fois supérieur à l'exposition maximale moyenne de M1 à la posologie recommandée, mais aucun effet cliniquement significatif sur l'intervalle QT n'a été remarqué.
Dans l'ensemble, très peu de préoccupations relatives à l'innocuité ont été soulevées dans les études fournies, et celles qui ont été relevées étaient principalement de nature gastro‑intestinale, comme on pouvait s'y attendre en raison des effets du médicament.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit d'Ibsrela approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
L'efficacité d'Ibsrela pour le traitement du syndrome du côlon irritable avec constipation (SCI‑C) est principalement fondée sur deux études cliniques pivots de phase III multicentriques, à répartition aléatoire, à double insu et contrôlées par placebo (TEN‑01‑301 et TEN‑01‑302).
Pour être admissibles à l'étude, tous les patients devaient répondre aux critères de Rome III pour le diagnostic du SCI‑C. Ils devaient également satisfaire les critères cliniques suivants durant la période préliminaire initiale de deux semaines :
- un score moyen de douleur abdominale d'au moins 3 sur une échelle numérique de 0 à 10 où 0 équivalait à l'absence de douleur et 10, à une douleur très intense;
- moins de trois selles spontanées complètes (SSC) par semaine, alors qu'une SSC est définie comme une selle spontanée (SS) associée à une sensation d'évacuation complète (une SS est une évacuation des selles qui se fait sans recours à un laxatif); et
- cinq SS ou moins par semaine.
Les plans des deux études pivots étaient identiques durant les douze premières semaines du traitement, puis ils différaient de la façon suivante : l'étude TEN‑01‑301 prévoyait une période de sevrage de quatre semaines avec répartition aléatoire alors que l'étude TEN‑01‑302 prévoyait la poursuite du traitement à double insu pendant 14 semaines supplémentaires (pour un total de 26 semaines) pour évaluer l'efficacité à long terme.
Dans ces études, 606 patients adultes dans l'étude TEN‑01‑301 et 593 patients adultes dans l'étude TEN‑01‑302 ont reçu un traitement avec Ibsrela 50 mg ou un placebo deux fois par jour et ont été évalués pour l'efficacité et l'innocuité du traitement.
Dans les deux études pivots, le paramètre principal était la proportion de sujets répondants combinés dans lequel un sujet répondant combiné est défini comme un patient qui satisfait à la fois les critères d'intensité de la douleur abdominale et de fréquence des selles au cours d'une même semaine pendant au moins six des douze premières semaines de traitement (c'est‑à‑dire un total combiné de 6/12 sujets répondants). Les critères d'intensité de la douleur abdominale et de fréquence des selles étaient définis de la façon suivante :
- réponse relative à la douleur abdominale, soit un patient présentant une diminution d'au moins 30 % du score de la douleur abdominale, par rapport au début de l'étude;
- réponse relative à la fréquence des selles, soit un patient présentant une augmentation d'au moins une SSC par rapport au début de l'étude.
Les taux de réponse pour les composants du paramètre d'évaluation de la réponse combinée (douleur abdominale et SSC) constituaient les paramètres d'évaluation secondaire clés prédéterminés. La durabilité de la réponse à des fins d'efficacité évaluée dans les deux études reposait sur des paramètres d'évaluation secondaires clés prédéterminés, soit une réponse hebdomadaire durant au moins neuf des douze premières semaines de traitement. En outre, la durabilité de la réponse a également été évaluée sur une plus longue période dans l'étude TEN-01-302 en fonction d'une réponse hebdomadaire durant au moins treize des vingt‑six semaines de traitement.
Les deux études pivots ont satisfait leur paramètre principal (c'est‑à‑dire le taux de réponse combiné global à 6/12 semaines) puisque le taux de réponse s'est révélé statistiquement plus élevé chez les patients traités par Ibsrela que chez les patients ayant reçu le placebo. Par conséquent, l'efficacité d'Ibsrela dans le traitement des adultes atteints du SCI‑C a été démontrée dans deux études adéquates et bien contrôlées.
TEN-01-301
Dans le cadre de l'étude TEN‑01‑301, 27,0 % (83/307) des patients du groupe Ibsrela et 18,7 % (56/299) du groupe placebo ont été des sujets répondants combinés pour l'ensemble des 6/12 semaines. La différence de risque (intervalle de confiance [IC] de 95 %) dans les taux de réponse combinées pour les 6/12 semaines pour Ibsrela par rapport au placebo était de 8,3 % (1,7 %, 15,0 %), ce qui était statistiquement significatif (p = 0,02).
Les résultats pour le paramètre d'évaluation secondaire du taux global de réponse avec SSC pour les 6/12 semaines n'étaient pas statistiquement significatifs. Cent quatre patients (33,9 %) du groupe Ibsrela et 88 patients (29,4 %) du groupe placebo ont eu des SSC pendant les 6/12 semaines. La différence de risque (IC à 95 %) dans les taux globaux de réponse à la MSCS à 6/12 semaines pour Ibsrela par rapport au placebo était de 4,4 % (‑3,0 %, 11,8 %), p = 0,27. Comme la différence entre les groupes n'était pas statistiquement significative, toutes les autres analyses secondaires clés étaient exploratoires comme l'indique la procédure de test séquentiel prédéfinie. Toutefois, dans les tests post‑hoc, les différences de traitement pour les principaux paramètres secondaires d'efficacité, à savoir la douleur abdominale combinée globale à 6/12 semaines et les taux de réponse à la douleur abdominale à 9/12 semaines combinés, la SSC et la douleur abdominale, étaient toutes nominalement statistiquement significatives en faveur d'Ibsrela par rapport au placebo. Des améliorations de la fréquence des SSC et des douleurs abdominales ont été observées avec Ibsrela dès la première semaine suivant le début du traitement.
Dans la phase de sevrage randomisée, les patients ayant reçu Ibsrela et ayant été de nouveau randomisés avec le placebo ont montré une augmentation moyenne de la fréquence des SSC et de l'intensification des douleurs abdominales pendant la période de quatre semaines, mais cette amélioration a continué d'être évaluée par rapport au départ. Les patients qui ont continué à prendre Ibsrela ont eu la même réponse au traitement en moyenne pendant les quatre semaines supplémentaires. Les patients ayant reçu le placebo ayant été de nouveau randomisés avec Ibsrela ont vu une augmentation moyenne de la fréquence des SSC et une diminution des douleurs abdominales.
TEN-01-302
Dans le cadre de l'étude TEN‑302, 107 patients (36,5 %) du groupe Ibsrela et 71 patients (23,7 %) du groupe placebo ont été des sujets répondants combinés pour l'ensemble des 6/12 semaines. La différence de risque (IC de 95 %) dans les taux de réponse combinés pour les 6/12 semaines pour Ibsrela par rapport au placebo était de 12,9 % (5,5 %, 20,2 %), ce qui était statistiquement significatif (p < 0,001).
Les différences entre les groupes Ibsrela et placebo étaient statistiquement significatives pour l'ensemble des paramètres secondaires clés, y compris les taux de réponse pour les éléments suivants : 6/12 semaines de SSC au moins, 6/12 semaines de douleurs abdominales au moins, 9/12 semaines de SSC combinées au moins, 9/12 semaines de SSC au moins, 9/12 semaines de douleurs abdominales au moins, 13/26 semaines de SSC combinées au moins, 13/26 semaines de SSC au moins et 13/26 semaines de douleurs abdominales au moins. Des améliorations de la fréquence des SSC et des douleurs abdominales ont été observées avec Ibsrela dès la première semaine suivant le début du traitement.
L'efficacité soutenue pendant la période de traitement de 26 semaines a démontré la durabilité de l'effet.
Indication
La présentation de drogue nouvelle pour Ibsrela a été déposée par le promoteur avec l'indication suivante, qui fut ensuite autorisée par Santé Canada :
- Ibsrela (ténapanor) est indiqué pour le traitement du syndrome du côlon irritable avec constipation (SCI‑C) chez les adultes.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Ibsrela approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité clinique
L'innocuité d'Ibsrela pour le traitement du syndrome du côlon irritable avec constipation (SCI‑C) est principalement fondée sur deux études pivots de phase III (TEN‑01‑301 et TEN‑01‑302) décrites précédemment dans la section Efficacité clinique. Des données supplémentaires tirées des études de phase II ont également été incluses dans le cadre de l'évaluation de l'innocuité.
La proportion de patients ayant signalé des événements indésirables apparus en cours de traitement (EIT) était de 44 % chez les patients traités avec Ibsrela 100 mg et de 33 % chez ceux ayant reçu un placebo. Des EIT considérés comme liés au médicament ont été signalés chez 20 % des patients traités avec Ibsrela 100 mg et 8,3 % chez les patients ayant reçu un placebo. Au total, 2,2 % et 0,3 % des patients traités avec Ibsrela 100 mg et ayant reçu un placebo, respectivement, ont signalé un EIT sévère. Des événements indésirables graves ont été signalés chez 1,2 % et chez 1,1 % des patients traités avec Ibsrela 100 mg et ayant reçu le placebo, respectivement.
La diarrhée était l'EIT le plus souvent signalé (14,8 % de ceux ayant reçu Ibsrela 100 mg) et par 2,3 % des patients ayant reçu le placebo. Le plus souvent, cet événement indésirable survenait durant la première semaine de traitement. Des EITgraves d'hyperkaliémie ont également été signalés dans l'étude D5610C00001 chez des patients atteints d'insuffisance rénale chronique (définie par un débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] de 25 à 70 ml/min/1,73 m2) et de diabète sucré de type 2 traités par Ibsrela pour une indication non autorisée sans lien avec SCI‑C. Trois événements indésirables graves d'hyperkaliémie entraînant une hospitalisation ont été signalés chez deux patients traités par Ibsrela et un patient ayant reçu le placebo. Globalement, 7 (9 %) patients traités par Ibsrela ont présenté une hyperkaliémie ou une augmentation du potassium sanguin par rapport à 1 (1 %) patient ayant reçu le placebo.
Au total, 77 (7,2 %) et 9 (1,2 %) patients traités avec Ibsrela 100 mg et ayant reçu le placebo, respectivement, ont dû abandonner l'étude en raison d'événements indésirables. La diarrhée était l'événement indésirable ayant le plus souvent mené à l'abandon de l'étude (5,9 %) dans les groupes recevant Ibsrela 100 mg, comparativement aux groupes recevant un placebo (0,5 %). Le plus souvent, la diarrhée était d'intensité légère ou modérée. Néanmoins, une diarrhée sévère entraînant l'abandon de l'étude a été signalée chez 1,7 % des patients recevant une dose 100 mg quotidienne d'Ibsrela (18 patients sur 1 073), comparativement à 0,14 % (1 patient sur 738) des patients ayant reçu un placebo.
Dans les études pivots combinées, 368 patients (31 %) avaient une insuffisance rénale au départ de l'étude (définie comme un débit de filtration glomérulaire estimé inférieur à 90 ml/min/1,73 m2). Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, une diarrhée, y compris une diarrhée sévère, a été signalée chez 20 % (39/194) des patients traités par Ibsrela et 0,6 % (1/174) des patients ayant reçu le placebo. Chez les patients ayant une fonction rénale normale au départ, une diarrhée, y compris une diarrhée sévère, a été signalée chez 13 % (53/407) des patients traités par Ibsrela et 3,5 % (15/426) des patients ayant reçu le placebo. Aucune autre différence dans le profil d'innocuité n'a été signalée dans le sous‑groupe présentant une insuffisance rénale. L'incidence de la diarrhée et de la diarrhée sévère chez les patients traités par Ibsrela ne correspondait pas à la gravité de l'insuffisance rénale.
Ibsrela est contre‑indiqué chez les enfants de 6 ans et moins, et il n'est pas recommandé chez les enfants âgés de 6 à 18 ans en raison du risque de déshydratation grave. La monographie d'Ibsrela contient un encadré Mises en garde et précautions importantes décrivant cet avertissement sérieux. Ibsrela est également contre‑indiqué chez les patients qui présentent une occlusion intestinale mécanique avérée ou soupçonnée et ceux qui présentent une hypersensibilité au ténapanor ou à l'un des ingrédients de la formulation, ou à un composant du contenant.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Ibsrela approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
Le ténapanor (l'ingrédient médicinal d'Ibsrela) est un inhibiteur de l'échangeur sodium (Na+) / hydrogène (H+) 3 (NHE3) à action locale dont le niveau d'absorption est minime après son administration par voie orale. Le ténapanor réduit l'absorption du sodium de l'intestin grêle et du colon, entraînant une augmentation de la sécrétion d'eau dans la lumière intestinale, ce qui accélère le transit intestinal et ramollit les selles, tant chez les animaux que chez les humains. Les études non pharmacologiques indiquent que le ténapanor est efficace et sûr chez un modèle animal de syndrome du côlon irritable et soutiennent les futures études sur l'homme. Dans les modèles animaux, Ibsrela a également démontré une capacité à réduire les douleurs abdominales en diminuant l'hypersensibilité viscérale et en diminuant la perméabilité intestinale. Dans le modèle d'hypersensibilité colique du rat, le ténapanor a réduit l'hyperalgésie viscérale et a normalisé l'excitabilité neuronale sensorielle colique.
Les études non pharmacologiques indiquent que le ténapanor est efficace et sécuritaire chez le modèle animal du syndrome du côlon irritable et elles appuient les études à venir chez l'humain.
La posologie varie cependant selon les modèles animaux et les résultats de la posologie ne peuvent pas être directement extrapolés des études animales aux études cliniques. Comme le ténapanor inhibe l'absorption du sodium, son utilisation à long terme peut provoquer une hyponatrémie. Il faudrait donc surveiller les taux de sodium dans le sang dans les études cliniques. Les études de pharmacologie animale ne permettent pas de déterminer précisément si l'utilisation à long terme du ténapanor peut provoquer d'autres déséquilibres électrolytiques, tels que l'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie.
Toxicologie
Dans l'ensemble, les données toxicologiques ne soulèvent aucun problème d'innocuité qui empêcherait l'approbation d'Ibsrela pour l'indication proposée. Toute préoccupation en matière d'innocuité potentielle relevée dans les études toxicologiques non cliniques a été abordée dans la monographie d'Ibsrela.
Les études de toxicologie générale, menées avec du ténapanor chez les rats, les souris et les chiens, ont démontré que le ténapanor présente des marges d'innocuité raisonnables par rapport à la dose recommandée chez l'homme. Les rats ont été les espèces les plus sensibles, avec des doses sans effet nocif observé (DSENO) de 3 mg/kg/jour et de 10 mg/kg/jour dans une étude de 6 mois chez les mâles et les femelles, respectivement, ce qui a donné des marges d'innocuité 0,29 fois et 0,97 fois la dose équivalente recommandée chez l'homme en fonction de la surface corporelle. Les DSENO chez les souris et les chiens étaient respectivement de 50 mg/kg/jour (étude d'un mois) et de 1 000 mg/kg/jour (étude de 9 mois), ce qui offrait des marges d'innocuité de 2.4 fois et plus de 100 fois la dose équivalente recommandée chez l'homme en fonction de la surface corporelle. Les résultats notables à la DSENO ou en dessous de la DSENO chez les trois espèces étaient des selles molles, une diminution de la défécation et une diarrhée réversible, qui étaient les effets pharmacologiques attendus du ténapanor sur le tractus gastro‑intestinal. Des doses plus élevées chez les rongeurs ont causé une diarrhée grave, qui a entraîné une déshydratation, une perte de poids, une hémoconcentration et la mort. Conformément aux données non cliniques, la diarrhée a également été l'événement indésirable le plus fréquent chez les patients traités au ténapanor dans les études cliniques pivots, alors qu'une diarrhée grave a entraîné l'arrêt de l'étude chez 1,7 % des patients. Le risque de diarrhée grave et de déshydratation qui en résulte a été traité de manière adéquate par l'étiquetage dans la section Mises en garde et précautions de la monographie d'Ibsrela.
Le ténapanor n'a présenté aucun potentiel de génotoxicité dans une batterie de tests standards et ne s'est pas révélé cancérogène dans les études de cancérogénicité à long terme sur le rat et la souris. Le ténapanor n'a pas affecté la fertilité mâle ou femelle, ni le développement embryofœtal dans les études sur la reproduction et le développement chez les rats, les souris ou les lapins.
Lorsqu'il a été administré à de jeunes rats juvéniles (âgés de moins d'une semaine, approximativement l'équivalent de patients pédiatriques humains de moins de deux ans) à partir du cinquième jour de la période postnatale (J5PN) à des doses allant de 0,03 à 10 mg/kg/jour par gavage oral, le ténapanor n'a pas été bien toléré et a entraîné une réduction du poids corporel et une mortalité prématurée (probablement due à la déshydratation). Ces événements ont été observés dès le J8PN et à des doses aussi faibles que 0,3 mg/kg/jour, ce qui est nettement inférieur à la dose recommandée pour les adultes. Ces résultats indiquent que les jeunes enfants (< 2 ans) peuvent être sensibles à la toxicité liée au ténapanor. Il existe cependant des incertitudes en ce qui concerne l'innocuité d'Ibsrela chez les patients pédiatriques de plus de 2 ans, car il n'existe pas d'études chez les rats juvéniles plus âgés (dosage initié au J21PN) qui portent directement sur l'équivalence d'âge chez l'humain âgé de plus de 2 ans à moins de 18 ans. La mortalité chez les jeunes rats a été traitée de manière adéquate dans les sections pertinentes de la monographie d'Ibsrela.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Ibsrela approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication d'Ibsrela montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées au développement et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit pharmaceutique ont été examinées et jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 18 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé à la température ambiante (entre 15ºC et 30ºC).
On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été raisonnablement qualifiées, c'est‑à‑dire qu'elles se situent dans les limites établies par l'International Council for Harmonisation et/ou qu'elles sont qualifiées à partir d'études toxicologiques.
Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
Tous les ingrédients non médicinaux (décrits précédemment) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés en vertu du Règlement sur les aliments et drogues pour usage dans les médicaments.
Aucun excipient d'origine humaine ou animale n'est utilisé pour la fabrication d'Ibsrela.
Produits pharmaceutiques connexes
Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
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IBSRELA | 02498049 | KNIGHT THERAPEUTICS INC. | Ténapanor (Chlorhydrate de ténapanor) 50 MG |