Sommaire des motifs de décision portant sur Enspryng
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Enspryng est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Enspryng
Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Enspryng
SMD émis le : 2020-09-08
L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Enspryng.
Satralizumab
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- DIN 02499681 - 120 mg/mL solution, administration sous-cutanée
Hoffmann‑La Roche Ltd.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 233642
Le 1er juin 2020, Santé Canada a émis à l'intention de Hoffmann‑La Roche Limited un avis de conformité pour le produit pharmaceutique Enspryng.
L'autorisation de mise en marché s'appuie sur l'information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages‑risques d'Enspryng est considéré comme étant favorable en monothérapie ou en association avec un traitement immunosuppresseur (TIS), pour le traitement de troubles du spectre de la neuromyélite optique (TSNMO) chez les patients adultes et adolescents séropositifs pour des anticorps anti‑aquaporine 4 (AQP4).
Enspryng n'est pas destiné au traitement aigu d'une rechute de TSNMO.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Enspryng, un inhibiteur des récepteurs de l'interleukine, a été autorisé en monothérapie ou en association avec un traitement immunosuppresseur (TIS), pour le traitement de troubles du spectre de la neuromyélite optique (TSNMO) chez les patients adultes et adolescents séropositifs pour des anticorps anti‑aquaporine 4 (AQP4).
Enspryng n'est pas destiné au traitement aigu d'une rechute de TSNMO.
L'efficacité et l'innocuité d'Enspryng n'ont pas été établies chez les enfants de moins de 12 ans. L'emploi d'Enspryng a été autorisé chez les patients adolescents âgés de 12 ans ou plus sur la base de données de pharmacologie clinique et d'une extrapolation de l'efficacité et de l'innocuité observées chez des patients adultes atteints de TSNMO.
L'innocuité et l'efficacité d'Enspryng ont été étudiées chez un nombre limité de patients âgés d'au plus 74 ans (4 patients âgés de 65 à 73 ans).
Enspryng est contre‑indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l'un des composants du produit (y compris les ingrédients non médicinaux) ou du contenant.
Enspryng a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du médicament.
Enspryng (120 mg/ml satralizumab) se présente sous forme d'une solution. En plus de l'ingrédient médicinal, la solution contient de la L‑arginine, de l'acide L‑aspartique, de la L‑histidine, du poloxamère 188 et de l'eau pour injection.
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit d'Enspryng approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
2 Pourquoi Enspryng a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime que la mise en place d'un profil avantages‑risques favorable en monothérapie ou en association avec un traitement immunosuppresseur (TIS), pour le traitement des troubles du spectre de la neuromyélite optique (TSNMO) chez les patients adultes et adolescents séropositifs pour des anticorps anti‑aquaporine 4 (AQP4).
Enspryng n'est pas destiné au traitement aigu d'une rechute de TSNMO.
Les troubles du spectre de la neuromyélite optique (TSNMO) sont des troubles inflammatoires auto‑immuns rares, graves et invalidants qui touchent le système nerveux central. Ils affectent principalement le nerf optique et la moelle épinière, et moins souvent le cerveau. Les TSNMO se caractérisent généralement par des rechutes récurrentes de la névrite optique ou de la myélite transverse. Il en résulte une accumulation progressive de troubles neurologiques potentiellement irréversibles liés aux rechutes pouvant aller jusqu'à la cécité, la paralysie ou la mort.
On estime que 80 % des patients atteints de TSNMO ont des anticorps spécifiques contre l'AQP4 (anti AQP4), une protéine exprimée dans les cellules du système nerveux central. La prévalence de la maladie est d'environ 0,5 à 10 cas pour 100 000 personnes, avec des variations importantes selon la région et l'origine ethnique. Le taux de mortalité sur cinq ans chez les patients qui ont eu des rechutes est de 32 %, bien que le pronostic se soit amélioré au fil du temps grâce à la sensibilisation accrue, au diagnostic et à l'utilisation de traitements immunosuppressifs hors de l'autorisation de mise sur le marché.
Le fait de commencer rapidement le traitement immunosuppressif vise à permettre de prévenir les rechutes et donc l'accumulation d'incapacités. La prednisolone, l'azathioprine, le mofétilmycophénolate, le rituximab, la mitoxantrone et le méthotrexate ont été utilisés à cette fin, hors de l'autorisation de mise sur le marché. L'éculizumab, un inhibiteur du système de complément, est autorisé au Canada pour le traitement des TSNMO chez les adultes séropositifs pour les anticorps anti‑AQP4.
Le satralizumab, l'ingrédient médicinal d'Enspryng, est un anticorps dirigé contre le récepteur interleukine 6 (anti‑IL6R). L'interleukine 6 est une cytokine pro‑inflammatoire qui pourrait jouer un rôle dans la physiopathologie des TSNMO par la stimulation de la production d'anticorps anti‑AQP4. Les plasmoblastes, un type de lymphocytes B dont la survie est favorisée par IL6, augmentent également la production d'anticorps anti‑AQP4.
L'efficacité clinique d'Enspryng a été démontrée principalement par deux études pivots de phase III menées auprès de patients atteints de TSNMO. L'étude BN40898 a évalué l'efficacité d'Enspryng chez les adultes et les adolescents (âgés de 12 ans et plus) en association avec des traitements immunosuppressifs à dose fixe. L'étude BN40900 a évalué l'efficacité d'Enspryng en monothérapie chez les adultes. Les deux études randomisées ont été effectuées à double insu et contrôlées par placebo, avec des critères d'inclusion et d'exclusion semblables. Conformément au schéma posologique recommandé, des doses ont été administrées aux patients par voie sous‑cutanée aux deux semaines pendant les quatre premières semaines de l'étude (semaines 0, 2 et 4), et une fois aux quatre semaines par la suite.
Le paramètre principal de l'efficacité, qui a été atteint dans les deux études, était le délai avant la première rechute. Selon la définition du protocole, le délai avant la première rechute est une rechute clinique (RC) confirmée comme telle par le comité d'arbitrage. Le traitement par Enspryng a entraîné une réduction statistiquement significative du risque d'avoir une RC par rapport au placebo (risque relatif, RR [intervalle de confiance [IC] à 95 %]) : 0,38 [0,16 à 0,88]) lorsqu'il est administré en association avec un TSI à dose fixe. Lorsqu'il est utilisé en monothérapie, l'Enspryng a entraîné une réduction statistiquement significative du risque d'avoir une RC comparativement au placebo (RR [IC à 95 %] : 0,45 [0,23 à 0,89]). Dans une analyse de sous‑groupe du paramètre principal selon l'état anti‑AQP4 lors de la sélection, une réduction du risque cliniquement significative a été observée dans les sous‑groupes séropositifs, mais pas dans les sous‑groupes séronégatifs.
Le profil d'innocuité d'Enspryng était principalement fondé sur les données des deux études pivots. Les événements indésirables les plus fréquemment signalés comprenaient des maux de tête, une infection des voies respiratoires supérieures et une infection des voies urinaires dans les deux études, ainsi qu'une nasopharyngite dans l'étude BN40898 (en association) et des nausées et une arthralgie dans l'étude BN40900 (monothérapie).
Les événements indésirables liés au traitement les plus fréquents chez les patients traités par Enspryng étaient les réactions au point d'injection et les anomalies cliniques en laboratoire comme la neutropénie (sévérité de grade 3). Dans les deux études pivots, des infections graves ont été signalées chez des patients traités par Enspryng ou placebo, y compris des cas d'entérocolite et d'endocardite chez les patients traités par Enspryng, qui ont été jugées être liées au traitement. Des fractures ont également été signalées, dont les causes sous‑jacentes ont été déterminées comme étant des perturbations visuelles et de la démarche associées au TSNMO. Des événements cardiovasculaires graves ont été signalés chez des patients présentant des facteurs de risque préexistants ou des problèmes concomitants.
Dans l'ensemble, les profils d'innocuité d'Enspryng étaient semblables dans les deux études. Cela indique qu'il n'y a pas eu d'augmentation marquée du risque lorsque Enspryng a été utilisé en association avec des TIS par rapport au risque lorsqu'il était utilisé en monothérapie.
Hoffmann‑La Roche Limited a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Enspryng. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.
Les étiquettes interne et externe, la notice d'accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit d'Enspryng qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l'étiquetage, à l'utilisation d'un langage clair et aux éléments de conception.
Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé d'Enspryng a été accepté.
D'après les données non cliniques et les études cliniques, Enspryng présente un profil d'innocuité acceptable. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage et d'une surveillance adéquate. La monographie de produit d'Enspryng comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d'innocuité identifiées.
Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Enspryng?
La présentation de drogue pour Enspryng a été examinée en vertu de la Politique sur l'évaluation prioritaire. Des preuves importantes présentées démontraient qu'Enspryng était un traitement efficace pour les troubles du spectre de la neuromyélite optique (TSNMO), une maladie grave et très débilitante. Au moment de l'autorisation du statut de l'évaluation prioritaire, aucun médicament n'était commercialisé au Canada pour le traitement des TSNMO.
Étapes importantes de la présentation: Enspryng
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences en matière d'activités post‑commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :
- Consulter MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consulter la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada.
- Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder la fiche de renseignements, partie III - Renseignements pour les patients sur les médicaments, l'avis d'admissibilité, et/ou la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consulter le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consulter le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Pharmacologie clinique
Le satralizumab, l'ingrédient médicinal d'Enspryng, est un anticorps monoclonal de type immunoglobuline G2 (IgG2) humanisé qui se lie aux récepteurs de l'interleukine 6 (IL‑6R) humains solubles et membranaires pour empêcher l'activation de la voie de signalisation en aval de ces récepteurs.
Il a été démontré que l'IL‑6 participe aux mécanismes pro‑inflammatoires associés à la maladie. Le mécanisme précis par lequel le satralizumab exerce son effet thérapeutique contre la neuromyélite optique (NMO) et les TSNMO n'est pas connu, mais l'on présume qu'il entraîne une production réduite d'anticorps contre l'aquaporine 4 (des auto‑anticorps anti-AQP4) par l'inhibition de la voie de signalisation de l'IL‑6.
Le profil pharmacocinétique du satralizumab a été caractérisé chez des sujets en bonne santé et chez des patients atteints de NMO ou de TSNMO. Administré par voie sous‑cutanée, le satralizumab présentait une pharmacocinétique non linéaire à des doses allant de 30 à 240 mg. Chez les patients adultes suivant le schéma posologique proposé, l'état d'équilibre a été atteint en huit semaines. La demi‑vie moyenne du satralizumab était de 30 jours (intervalle variant entre 22 et 37 jours).
Les données pharmacocinétiques chez les adolescents étaient limitées à sept patients âgés de 13 à 17 ans. En état d'équilibre, des moyennes géométriques semblables (coefficient de variation [CV]) de la concentration minimale (Cmin) ont été observées chez les adolescents et les adultes (17,9 [12,5 %] mcg/ml et 19,0 [13,9 %] mcg/ml, respectivement).
L'exposition au satralizumab était environ deux fois plus faible chez les patients qui présentaient un résultat positif pour les anticorps anti‑médicament (AAM) après le traitement ou dont le poids corporel était supérieur à 75,0 kg, comparativement aux patients qui présentaient un résultat négatif pour les AAM après le traitement et un poids corporel inférieur (de 57,3 à 75,0 kg). La réponse clinique au satralizumab était semblable parmi les sous‑groupes d'après une analyse de la relation exposition‑réponse, ce qui signifie qu'aucun ajustement de dose n'est jugé nécessaire. La pharmacocinétique du satralizumab n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique ou rénale.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit d'Enspryng approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
Des données probantes sur l'efficacité clinique d'Enspryng ont été fournies principalement par deux études pivots de phase III menées auprès de patients atteints de TSNMO. L'étude BN40898 a évalué l'efficacité d'Enspryng chez les adultes et les adolescents (âgés de 12 ans et plus) en association avec des traitements immunosuppressifs (TIS) à dose fixe. L'étude BN40900 a évalué l'efficacité d'Enspryng en monothérapie chez les adultes. Les deux études avaient des conceptions et des critères d'inclusion et d'exclusion semblables. Le taux d'inscription des patients séronégatifs aux anti‑AQP4 dans chacune des études était limité à 30 %.
L'étude BN40898 a évalué l'effet d'Enspryng en association avec le TIS à dose fixe chez les patients adultes et adolescents atteints de TSNMO. Cette étude contrôlée par placebo à double insu a été menée auprès de 76 patients adultes et 7 patients adolescents (nombre de patients [n] = 83), dont 55 (66,3 %) étaient séropositifs pour les anticorps anti‑AQP4. Les patients ont été randomisés dans un rapport de 1:1 pour recevoir soit Enspryng (n = 41), soit un placebo (n = 42) en association avec des TIS à dose fixe. Les doses ont été administrées aux patients par voie sous‑cutanée aux deux semaines pendant les quatre premières semaines de l'étude (semaines 0, 2 et 4), et une fois aux quatre semaines par la suite. En plus d'Enspryng ou du placebo, les patients adultes ont aussi reçu des corticostéroïdes oraux (CSO), de l'azathioprine (AZA) ou du mofétilmycophénolate (MMP) alors que les patients adolescents ont reçu une combinaison de CSO et d'AZA ou de CSO et de MMP.
L'étude BN40900 a porté sur l'évaluation de l'effet d'Enspryng comme monothérapie chez les patients adultes atteints de TSNMO. Cette étude contrôlée par placebo à double insu a été menée auprès de 95 patients, dont 64 (67,4 %) étaient séropositifs pour les anticorps anti‑AQP4. Les patients ont été randomisés dans un rapport de 2:1 pour recevoir soit Enspryng (n = 63), soit un placebo (n = 32). Les doses ont été administrées aux patients par voie sous‑cutanée aux deux semaines pendant les quatre premières semaines de l'étude (semaines 0, 2 et 4), et une fois aux quatre semaines par la suite.
Dans les deux études, le critère d'évaluation principal de l'efficacité était le délai avant la première rechute selon la définition du protocole, soit une rechute clinique (RC) confirmée comme telle par le comité d'arbitrage. Les paramètres secondaires clés comprenaient un changement dans la cotation des douleurs sur l'échelle visuelle analogue (EVA) entre les valeurs initiales et celles de la semaine 24, ainsi que le changement dans la fatigue mesurée à l'aide des scores d'évaluation fonctionnelle de traitement pour maladie chronique (FACIT) entre les valeurs initiales et celles de la semaine 24.
Le paramètre principal a été atteint dans les deux études cliniques. Le traitement par Enspryng a entraîné une réduction statistiquement significative du risque d'avoir une RC par rapport au placebo (risque relatif, RR [intervalle de confiance, IC à 95 %]) : 0,38 [0,16 à 0,88]) lorsqu'il est administré en association avec un TIS à dose fixe. Lorsqu'il est utilisé en monothérapie, l'Enspryng a entraîné une réduction statistiquement significative du risque d'avoir une RC comparativement au placebo (RR [IC à 95 %] : 0,45 [0,23 à 0,89]). Dans une analyse de sous‑groupe du paramètre principal selon l'état anti‑AQP4 lors de la sélection, une réduction du risque cliniquement significative a été observée dans les sous‑groupes séropositifs, mais pas dans les sous‑groupes séronégatifs. Les paramètres secondaires clés pour la douleur et la fatigue n'ont pas été atteints.
Indication
L'indication proposée par le promoteur | L'indication approuvée par Santé Canada |
Enspryng (satralizumab) est indiqué comme monothérapie ou en association avec un traitement immunosuppresseur (TIS) pour le traitement des patients adultes et adolescents atteints de troubles du spectre de la neuromyélite optique (TSNMO). | Enspryng (satralizumab) est indiqué, en monothérapie ou en association avec un traitement immunosuppresseur (TIS), pour le traitement de troubles du spectre de la neuromyélite optique (TSNMO) chez les patients adultes et adolescents séropositifs pour des anticorps anti‑aquaporine 4 (AQP4). Enspryng n'est pas destiné au traitement aigu d'une rechute de TSNMO. |
L'indication proposée a été modifiée pour refléter les résultats des études pivots en ce qui concerne les avantages cliniques statistiquement significatifs pour les patients séropositifs pour des anticorps anti‑aquaporine 4 (AQP4) (mais pas pour les patients séronégatifs). Une déclaration a été incluse dans la monographie de produit pour préciser que l'innocuité et l'efficacité d'Enspryng n'ont pas été établies chez les enfants de moins de 12 ans. L'autorisation d'utilisation d'Enspryng chez les patients adolescents est fondée sur la base des données de pharmacologie clinique et d'une extrapolation des données sur l'efficacité et de l'innocuité observées chez des patients adultes atteints de TSNMO.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Enspryng approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité clinique
L'évaluation de l'innocuité clinique d'Enspryng était principalement basée sur les données des deux études pivots, BN40898 et BN40900, qui sont décrites en détail dans la section Efficacité clinique. Dans les deux études, les taux observés pour les différents événements indésirables ont été ajustés pour tenir compte des différences dans la durée d'exposition entre les deux groupes de traitement (Enspryng c. placebo).
Dans l'étude BN40898 axée sur le traitement en association, on a signalé des taux semblables d'événements indésirables apparus en cours de traitements, d'événements indésirables graves et d'événements indésirables sévères dans chaque groupe (environ 93 %, 19 % et 12 % respectivement). Les taux d'exposition ajustés pour les autres variables en ce qui concerne l'innocuité étaient plus élevés ou semblables dans le groupe placebo. Pendant la période en double insu, une proportion plus élevée de patients du groupe placebo ont eu des infections graves. Chez les patients traités par Enspryng, les événements indésirables les plus fréquemment signalés étaient la rhinopharyngite, l'infection des voies respiratoires supérieures, les maux de tête et une infection des voies urinaires.
Dans l'étude BN40900, avec Enspryng en monothérapie, les taux d'exposition ajustés des événements indésirables apparus en cours de traitements étaient semblables entre les deux groupes de traitement. Des incidences plus élevées d'événements indésirables sévères ont été signalées chez les patients traités par Enspryng (32,1 événements sévères par 100 années‑patients) que chez les patients qui ont reçu le placebo (9,85 événements sévères par 100 années‑patients). D'autres critères d'innocuité étaient semblables entre les deux groupes de traitement, ou plus favorables chez les patients traités par Enspryng. Les événements indésirables les plus fréquemment signalés chez les patients traités par Enspryng étaient une infection des voies urinaires, des nausées, l'arthralgie, une infection des voies respiratoires supérieures et des maux de tête.
Dans les deux études pivots, des infections graves ont été signalées chez des patients traités par Enspryng ou placebo, y compris des cas d'entérocolite et d'endocardite chez les patients traités par Enspryng, qui ont été jugées être liées au traitement. Des fractures ont également été signalées dans les deux études, pour lesquelles on a déterminé que les causes sous‑jacentes étaient des perturbations visuelles et de la démarche associées au TSNMO. Des événements cardiovasculaires graves ont été signalés chez des patients présentant des facteurs de risque préexistants ou des problèmes concomitants. Un patient traité par Enspryng dans le cadre de l'étude BN40900 a subi deux réactions systémiques graves, liées aux injections, avec vertiges. Dans l'étude BN40898, on a observé une incidence plus élevée d'idées suicidaires préexistantes ou d'antécédents comportementaux au début de l'étude chez les patients randomisés du groupe Enspryng. Un patient traité par Enspryng dans le cadre de cette étude a tenté de se suicider.
Les événements indésirables liés au traitement les plus fréquents chez les patients traités par Enspryng étaient les réactions au point d'injection et les anomalies cliniques en laboratoire comme la neutropénie (sévérité de grade 3). Des taux élevés de lipides sanguins et d'enzymes hépatiques ont également été observés chez les patients traités par Enspryng. La diminution du fibrinogène était plus fréquente chez les patients traités à l'Enspryng, car il s'agit d'un effet connu de son ingrédient médicinal, le satralizumab. Cette diminution était modérément grave et aucun cas d'hémorragie n'a été signalé dans ces études.
Dans l'ensemble, les profils d'innocuité d'Enspryng étaient semblables dans les deux études. Cela indique qu'il n'y a pas eu d'augmentation marquée du risque lorsque Enspryng était utilisé en association avec des TIS par rapport au risque lorsqu'il était utilisé en monothérapie.
Santé Canada a déterminé que des mesures appropriées de gestion des risques sont en place pour répondre aux préoccupations en matière d'innocuité soulevées par Enspryng et pour promouvoir son utilisation sécuritaire et efficace. Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Enspryng approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
Des études de toxicité à doses répétées ont été menées sur des singes cynomolgus matures pendant 4 semaines et 26 semaines. Des doses de 2, de 10 ou de 50 mg/kg de satralizumab ont été administrées par voie sous‑cutanée une fois par semaine. La présence d'anticorps anti‑médicament (AAM) contre le satralizumab a été détectée chez la plupart des animaux traités, mais n'a pas eu d'incidence sur la réaction pharmacologique et n'a pas été associée à des effets indésirables. Aucun effet n'a été observé sur les organes reproducteurs des singes femelles. Cependant, on a observé chez les singes mâles une atrophie testiculaire et prostatique ainsi que des changements dans la morphologie du sperme. Au cours de cette étude, on n'a pas pu établir une dose sans effet nocif observé (DSENO), car une atrophie testiculaire a été observée chez les singes mâles qui ont reçu la dose la plus faible de satralizumab.
Dans une étude plus poussée sur le développement durant les périodes pré et postnatales, des doses de 2 ou de 50 mg/kg de satralizumab ont été administrées par voie sous‑cutanée à des guenons gravides une fois par semaine, à compter du 20e jour de gestation jusqu'à la parturition. On a constaté que le satralizumab traversait la barrière placentaire. La fréquence des pertes prénatales ne différait pas considérablement entre les guenons ayant reçu le satralizumab et celles ayant reçu le contrôle‑véhicule. Un néonate du groupe à dose élevée est décédé des suites d'une infection. Les nourrissons exposés au satralizumab in utero ont aussi montré des réponses à l'immunoglobuline G (IgG) et à l'immunoglobuline M (IgM ) moindres ou retardées lors de l'épreuve à l'antigène hémocyanine de patelle. Aucun effet indésirable sur les guenons gravides, le développement foetal, l'issue de la grossesse ou le développement du nourrisson n'a été associé au satralizumab. On a déterminé que la DSENO de la toxicité du satralizumab pour le développement était de 2 mg/kg/semaine, ce qui correspond à trois fois l'exposition humaine à la dose maximale recommandée. Des concentrations très faibles de satralizumab ont été détectées dans le lait des guenons, ce qui correspond à moins de 0,9 % des concentrations plasmiques maternelles.
Le satralizumab inhibait les voies des récepteurs solubles et membranaires de l'interleukine 6 (IL‑6R) in vitro et in vivo.
Le satralizumab n'a fait l'objet d'aucune étude spécifique sur la carcinogénicité ou la génotoxicité.
Les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'humain ont été inclus dans la monographie de produit d'Enspryng. Compte tenu de l'usage prévu d'Enspryng, il n'existe aucun problème pharmacologique ou toxicologique dans cette présentation qui empêche l'autorisation du produit.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Enspryng approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
Caractérisation de la substance médicamenteuse
Le satralizumab, l'ingrédient médicinal d'Enspryng, est un anticorps monoclonal humanisé basé sur la structure de la sous‑classe des immunoglobulines G2 (IgG2). Il se lie aux récepteurs humains solubles et membranaires de l'interleukine 6 (IL‑6R) pour empêcher l'activation de la voie de signalisation en aval de ces récepteurs. L'interleukine 6 participe à divers processus inflammatoires, notamment l'activation des cellules B, la différenciation des cellules B en plasmoblastes et la production d'auto‑anticorps, l'activation et la différenciation des cellules Th17, l'inhibition des lymphocytes T régulateurs et les changements dans la perméabilité de la barrière hématoencéphalique.
Des études de caractérisation exhaustives ont été réalisées et permettent de soutenir que le satralizumab présente toujours la structure attendue et les propriétés biologiques essentielles à sa fonction. Les structures primaires et supérieures, les modifications post‑translationnelles et les différentes propriétés physicochimiques et biologiques ont été examinées et jugées satisfaisantes.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique
Le satralizumab, la substance médicamenteuse d'Enspryng, est fabriqué à partir de cellules ovariennes de hamster chinois utilisant la technologie de l'acide désoxyribonucléique (ADN) recombinant. La culture cellulaire est conçue à partir d'une seule fiole de la banque de cellules ou d'une masse de cellules inutilisées à partir d'une chaîne d'ensemencement, et on la laisse développer jusqu'à une échelle commerciale. Le satralizumab recombinant est prélevé du milieu de croissance et purifié par une série d'étapes de chromatographie, d'inactivation virale et de filtration. Ce processus permet d'obtenir une substance médicamenteuse entièrement formulée, qui est ensuite congelée et conservée à ≤-50 °C.
Enspryng, le produit pharmaceutique, est obtenu par décongélation, mise en commun et mélange de la substance médicamenteuse, avant d'être filtré puis de subir une filtration et d'un conditionnement aseptique dans des seringues. Les seringues sont ensuite bouchées, puis expédiées dans des conditions contrôlées jusqu'à une autre installation où elles sont étiquetées, assemblées et emballées.
Des lots de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique examinés dans les études de validation de processus répondaient aux critères d'acceptation prédéfinis pertinents. Dans l'ensemble, les résultats de la validation du processus montrent que le processus commercial est capable de produire de façon constante une substance médicamenteuse et un produit pharmaceutique de qualité acceptable.
Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont acceptables selon le Règlement sur les aliments et drogues pour un usage dans les médicaments. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité du satralizumab avec les excipients.
Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique
Enspryng est un médicament inscrit dans l'annexe D (produit biologique) et est donc, de ce fait, assujetti au programme d'autorisation de mise en circulation des lots de drogues de Santé Canada, conformément à la Ligne directrice à l'intention des promoteurs : Programme d'autorisation de mise en circulation des lots de drogues visées à l'annexe D (produits biologiques). Pour la surveillance post‑approbation, Enspryng est jugé être un produit à faible risque.
Les données obtenues au moyen des études de validation démontrent la cohérence du processus de fabrication. Le processus de fabrication de la substance médicamenteuse a été augmenté à l'échelle, et les processus de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique ont été optimisés pendant le développement pharmaceutique. L'analyse des lots et les données de stabilité fournies ont montré que les produits issus de ces processus étaient comparables. Les lots de validation de processus ont été examinés et ont satisfait tous les critères d'acceptation et spécifications relatives à la mise en circulation prédéfinis.
Des essais à l'interne n'étaient pas possibles à cause de l'impact de la pandémie de la maladie à coronavirus 2019 (COVID‑19). Une évaluation sur papier a plutôt été effectuée. Elle a notamment inclus un examen des procédures opérationnelles normalisées et des données brutes sur plusieurs lots du produit pharmaceutique. Les méthodes utilisées dans le cadre de la stratégie de contrôle ont été jugées adaptées à l'usage déterminé, et aucune mesure d'atténuation des risques supplémentaires n'est requise.
Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique
D'après les données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique ont été appuyées de façon appropriée et sont jugées satisfaisantes. La durée de conservation proposée de 24 mois à une température variant entre 2 et 8 °C est jugée acceptable pour Enspryng.
Le produit pharmaceutique ne doit pas être congelé ou agité, et la seringue préremplie doit être conservée dans sa boîte pour la protéger de la lumière. La monographie de produit d'Enspryng contient d'autres particularités de manipulation du produit.
Installations et équipement
Les évaluations sur place n'ont pas été effectuées en lien avec la présentation pour Enspryng. Une évaluation des risques menée par Santé Canada a indiqué que les évaluations sur place n'étaient pas justifiées pour les sites de fabrication de la substance médicamenteuse ou du produit pharmaceutique, et le site d'analyses relatives à la mise en circulation.
Évaluation de l'innocuité des agents adventifs
Les banques de cellules utilisées dans la fabrication d'Enspryng ont été qualifiées conformément aux directives pertinentes de l'International Council for Harmonisation (ICH) et ont été jugées bien contrôlées pour les agents viraux endogènes et adventifs.
Le processus de purification démontre un haut niveau de clairance virale pour divers types de virus. Des études appropriées à petite échelle ont démontré que le processus de purification du satralizumab a une marge d'innocuité acceptable et qu'il est capable de réduire la contamination de façon constante à des niveaux inférieurs aux limites acceptables.
Les matières premières biologiques utilisées pendant la fabrication proviennent de sources qui ne présentent aucun risque ou un risque minimal d'encéphalopathie spongiforme transmissible ou d'autres pathogènes humains.