Sommaire des motifs de décision portant sur Polivy

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Polivy est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Polivy

Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

AnchorLe tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard de Polivy, un produit dont l’ingrédient médicinal est polatuzumab védotine. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé AnchorGestion des présentations et des demandes de drogues.

Mise à jour : 2023-09-28

Identification numérique de drogue (DIN) :

DIN 02499614 - 140 mg/fiole, polatuzumab védotine, poudre pour solution, administration intraveineuse

DIN 02515431 - 30 mg/fiole, polatuzumab védotine, poudre pour solution, administration intraveineuse

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

Type et numéro d’activité ou de présentation

Date de présentation

Décision et date

Sommaire des activités

SPDN-C Nº 261270

2022-02-04

Délivrance d’un AC 2023-01-20

Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément afin de supprimer les conditions de l'AC pour la PDN Nº 232303 pour le traitement des patients adultes atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) réfractaire ou récidivant, sans autre indication, chez qui une autogreffe de cellules souches n’est pas envisageable et qui ont déjà suivi au moins un traitement antérieur. La présentation a fourni un rapport de l’étude GO39942. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré et les conditions ont été retirées de l’AC.

SPDN No 259726

2021-12-17

Délivrance d’un AC 2022-11-14

Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour une nouvelle indication. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. L'indication autorisée était : Polivy (polatuzumab védotine pour injection) est indiqué, en association avec le rituximab, le cyclophosphamide, la doxorubicine et la prednisone (R-CHP), pour le traitement des patients adultes atteints d'un lymphome à grandes cellules B (LGCB) n'ayant jamais été traité, y compris le lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) sans autre indication (SAI), le lymphome à cellules B de haut grade, le LDGCB positif pour le virus d'Epstein-Barr (EBV+) SAI et le LGCB riche en cellules T/histiocytes. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Indications, Mises en gardes et précautions, Réactions indésirables, Posologie et administration, Pharmacologie clinique et Études cliniques. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. Un AC a été délivré et un Sommaire de décision réglementaire a été publié.

SPDN No 249155

2021-01-29

Délivrance d’un AC en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C 2021-12-24

Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C) concernant le rapport d’étude clinique primaire pour l’étude GO29365. Selon les données fournies dans le présent SPDN, aucun nouveau problème d’innocuité ou d’efficacité n’a été relevé qui aurait une incidence sur le profil avantages-risques de Polivy pour les indications autorisées. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C

SPDN No 243840

2020-09-10

Délivrance d’un AC 2021-04-27

Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément afin d'ajouter une nouvelle teneur (30 mg/fiole) et d'ajouter un site de fabrication du produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré et un nouveau DIN (02515431) a été émis pour la nouvelle présentation. Un Sommaire de décision réglementaire a été publié.

Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DIN 02499614)

Sans objet

Date de la première vente : 2020-11-25

Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.

PDN Nº 232303

2019-10-07

Délivrance d’un AC en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C 2020-07-09

Délivrance d’un AC en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C relatif à une Présentation de drogue nouvelle.

Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Polivy

SMD émis le : 2020-10-08

L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Polivy.

Polatuzumab védotine

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • DIN 02499614 ‑ 140 mg/fiole, solution, administration intraveineuse

Hoffmann‑La Roche Ltd.

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 232303

 

Le 9 juillet, 2020, Santé Canada a émis à l'intention de Hoffmann‑La Roche Limited un avis de conformité dans le cadre de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC‑C) pour le produit pharmaceutique Polivy. Le produit a été autorisé en vertu de la Ligne directrice sur les AC‑C en raison de données cliniques prometteuses, malgré la nécessité d'effectuer un suivi pour en confirmer les avantages cliniques. Les patients devraient être avisés du fait que l'autorisation de mise en marché a été émise sous certaines conditions.

L'autorisation de mise en marché s'appuie sur l'information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages‑risques de Polivy en association avec la bendamustine et le rituximab est favorable pour le traitement de patients adultes atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B récidivant ou réfractaire, sans autre indication, chez qui une autogreffe de cellules souches n'est pas envisageable et qui ont déjà suivi au moins un traitement antérieur.

 

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

 

Polivy, un agent antinéoplasique, a été autorisé en association avec la bendamustine et le rituximab pour le traitement de patients adultes atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B récidivant ou réfractaire, sans autre indication, chez qui une autogreffe de cellules souches n'est pas envisageable et qui ont déjà suivi au moins un traitement antérieur.

D'après les données soumises et revues par Santé Canada, l'innocuité et l'efficacité de Polivy chez les patients pédiatriques (< 18 ans) n'ont pas été établies. Par conséquent, Santé Canada n'a pas autorisé d'indication pour une utilisation chez des patients pédiatriques.

Les patients gériatriques (≥ 65 ans) présentaient des incidences plus élevées d'événements indésirables de grade 3 ou plus et d'interruption du traitement avec Polivy comparativement aux patients plus jeunes. Il n'y a pas suffisamment de données probantes provenant des études cliniques pour déterminer s'il existe des différences significatives au niveau de la réponse à Polivy chez les patients âgés de 65 ans et plus comparativement à une population de patients plus jeunes.

Polivy est contre‑indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à tout autre ingrédient dans la formulation, y compris tout ingrédient non médicinal ou tout composant du contenant.

Polivy a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du médicament.

Polivy (140 mg/fiole polatuzumab védotine) se présente sous forme d'une poudre lyophilisée pour solution. En plus de l'ingrédient médicinal, la poudre contient du polysorbate 20, de l'hydroxyde de sodium, de l'acide succinique et du sucrose.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Polivy approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

2 Pourquoi Polivy a-t-il été autorisé?

 

Santé Canada estime que Polivy, en association avec la bendamustine et le rituximab, a un profil avantages‑risques favorable pour le traitement de patients adultes atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B récidivant ou réfractaire, sans autre indication, chez qui une autogreffe de cellules souches n'est pas envisageable et qui ont déjà suivi au moins un traitement antérieur.

Polivy a été autorisé en vertu de la Ligne directrice sur les AC‑C en raison du caractère prometteur des données cliniques et de la nécessité de poursuivre le suivi afin d'attester les avantages cliniques du produit.

Les lymphomes non‑hodgkiniens (LNH) sont un groupe diversifié de tumeurs malignes, comptant plus de 60 sous‑types différents. Une proportion significative des LNH (de 85 % à 90 %) provient des cellules B. Le lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) est une forme agressive de LNH et il représente environ 30 % des cas de lymphome au Canada. En ce qui concerne le sous‑type et le traitement de la maladie, il présente une hétérogénéité biologique et clinique. L'option de traitement standard pour les patients atteints d'un LDGCB récidivant ou réfractaire qui ne sont pas admissibles à une transplantation de cellules souches autologue comprend des schémas posologiques de chimiothérapie combinée, qui peuvent comprendre le rituximab. Cependant, même avec ces traitements, le pronostic est défavorable pour ces patients.

Polivy (polatuzumab védotine) est un conjugué anticorps‑médicament ciblant le CD79b qui libère de préférence la monométhylauristatine E (MMAE), un puissant agent antimitotique, dans les cellules B. La molécule de polatuzumab védotine est constituée de MMAE liée par covalence au polatuzumab, un anticorps monoclonal d'immunoglobuline G1 humanisé, par l'intermédiaire d'un liant clivable. L'anticorps monoclonal se lie avec une grande affinité et sélectivité au CD79b, un composant de surface cellulaire du récepteur des cellules B. La molécule CD79b est exprimée dans les cellules B normales et malignes, y compris dans plus de 95 % des cas de LDGCB. Après s'être lié au CD79b, le polatuzumab védotine est internalisé. Le liant est clivé à l'intérieur de la cellule, ce qui libère de la MMAE. La MMAE non conjuguée se lie aux microtubules, tuant les cellules qui se divisent en inhibant la division cellulaire et en induisant l'apoptose.

Les données probantes de l'efficacité et de l'innocuité cliniques de Polivy étaient principalement fondées sur l'étude pivot de phase Ib/II GO29365. Cette étude a évalué l'efficacité, l'innocuité et la tolérabilité de Polivy en association avec la bendamustine et le rituximab (BR) par rapport au traitement avec le BR seul, et elle était en cours au moment de l'octroi de l'avis de conformité avec conditions (AC‑C). Les patients participant à cette étude étaient atteints d'un LDGCB récidivant ou réfractaire, n'étaient pas admissibles à une transplantation de cellules souches autologue et avaient reçu au moins un traitement antérieur.

Le paramètre principal d'efficacité de l'étude était le taux de réponse complet à la fin de la période de traitement, évalué par un comité d'examen indépendant. Le taux de réponse complet était de 40 % (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 24,9, 56,7) pour les patients traités avec Polivy plus BR, et de 17,5 % (IC à 95 % : 7,3, 32,8) pour les patients traités uniquement avec le BR. La différence dans les taux de réponse complète entre les deux groupes de traitement était de 22,5 % (IC à 95 % : 2,6, 40,2). Cela a également été appuyé par des paramètres secondaires, y compris le taux objectif de réponse, le meilleur taux de réponse global et la durée de la réponse. En raison de la conception de l'essai pivot, une certaine incertitude demeure quant à l'ampleur de l'effet de traitement. Néanmoins, dans le contexte de l'autorisation conditionnelle, l'avantage thérapeutique observé sert de données probantes cliniques prometteuses dans la population de patients ciblés.

La population principale d'innocuité était composée de patients participant à l'étude pivot GO29365 qui ont reçu au moins une dose de Polivy plus le BR ou le BR uniquement. On a observé des profils d'innocuité semblables entre les groupes de traitement Polivy plus BR et BR uniquement. La gravité de la majorité des effets indésirables était de grade 1 ou 2. Parmi les effets indésirables signalés chez plus de 10 % des patients, il y a la neutropénie, la thrombocytopénie, la lymphopénie, l'anémie, la diarrhée, la douleur abdominale, la fatigue, la pyrexie, la pneumonie, les réactions liées à la perfusion, la perte de poids, la diminution de l'appétit, l'hypokaliémie, l'hypoalbuminémie, l'hypocalcémie, la neuropathie périphérique, les étourdissements et le prurit. L'incidence de chacun de ces effets indésirables était plus élevée chez les patients traités avec Polivy plus BR.

Les incidences de la neutropénie, de la thrombocytopénie, de l'anémie, de la lymphopénie, de la pancytopénie et de la pneumonie de grade 3 ou supérieure étaient également plus élevées chez les patients traités avec Polivy plus BR. Parmi les autres effets indésirables qui se sont produits à une incidence plus élevée chez les patients traités avec Polivy plus BR, il y a les réactions liées à la perfusion, la toxicité hépatique, la toxicité gastro‑intestinale, l'arthralgie et la douleur squelettique. Les infections, observées à des incidences semblables dans les deux groupes de traitement, étaient une cause principale d'effets indésirables graves et de décès. Quatre infections mortelles se sont produites dans chaque groupe de traitement.

Les interruptions du médicament à l'étude en raison d'effets indésirables étaient plus fréquentes dans le groupe traité à l'aide de Polivy plus BR que dans le groupe traité à l'aide de BR uniquement (31,1 % et 15,4 %, respectivement). L'augmentation observée a été attribuée à des incidences plus élevées de neutropénie et de thrombocytopénie.

Dans l'ensemble, les données de cette étude indiquent que les risques associés à Polivy sont tolérables et gérables, et que le profil d'innocuité de ce médicament est acceptable pour l'indication prévue.

Les études de soutien GO27834 et GO29044 étaient toutes deux en cours au moment de l'octroi de l'AC‑C pour Polivy, alors que l'étude DCS4968g était terminée. Les résultats de ces études ont décrit un profil d'innocuité pour Polivy en tant qu'agent unique et en combinaison avec d'autres schémas posologiques chez les patients atteints de LDGCB qui étaient compatibles avec d'autres conjugués MMAE‑anticorps semblables. Les principaux effets indésirables d'intérêt clinique étaient la neutropénie, la neuropathie périphérique et l'infection. Collectivement, les données des trois études de soutien ont indiqué que la dose de 1,8 mg/kg de Polivy (la dose recommandée) a un profil d'innocuité gérable chez les patients atteints de LDGCB.

Un encadré Mises en garde et précautions importantes a été inclus dans la monographie de produit de Polivy pour faire ressortir les risques d'infections graves, potentiellement mortelles ou mortelles, y compris les infections opportunistes. Ceux‑ci ont été signalés chez les patients et sont cliniquement significatives. On a également mentionné la myélosuppression grave et sévère, y compris la neutropénie, la neutropénie fébrile, la thrombocytopénie et l'anémie dans cette section.

Hoffmann‑La Roche Limited a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Polivy. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.

Les étiquettes interne et externe, la notice d'accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Polivy qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l'étiquetage, à l'utilisation d'un langage clair et aux éléments de conception.

Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé de Polivy a été accepté.

D'après les données non cliniques et les études cliniques, Polivy présente un profil d'innocuité acceptable. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage et d'une surveillance adéquate. La monographie de produit de Polivy comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d'innocuité identifiées. Tel qu'il est indiqué dans le cadre de la Ligne directrice sur les AC‑C, l'innocuité de l'utilisation de Polivy sera surveillée de façon continue. Une évaluation supplémentaire aura lieu une fois que les études demandées auront été présentées.

Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).

 

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Polivy?

 

Initialement, le promoteur a déposé une demande de statut d'évaluation prioritaire conformément à la Politique sur l'évaluation prioritaire pour l'examen de la présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Polivy. À la suite de l'examen de la trousse d'évaluation clinique présentée, on a déterminé que la demande du promoteur ne satisfaisait pas aux critères d'admissibilité énoncés dans la Politique sur l'évaluation prioritaire. Les données de l'étude clinique n'ont pas fourni de données probantes substantielles de l'efficacité de l'indication proposée. De plus, le nombre de patients inclus dans l'étude n'était pas suffisant pour évaluer adéquatement l'efficacité et l'innocuité de Polivy dans le cadre du processus d'évaluation prioritaire. La demande de statut d'évaluation prioritaire a donc été rejetée.

Le promoteur a par la suite déposé une demande d'étude préalable conformément à la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions pour l'examen de la PDN pour Polivy. On a effectué une évaluation qui a démontré que les critères de dépôt conformément à la Ligne directrice sur les AC‑C avaient été respectés. Les données probantes sur l'efficacité clinique étaient prometteuses. De plus, le médicament peut offrir un traitement pour une maladie qui n'est pas gérée adéquatement par d'autres médicaments commercialisés au Canada.

Conformément aux dispositions de la Ligne directrice sur les AC‑C, le promoteur a accepté de fournir des renseignements supplémentaires, y compris les résultats d'une étude de confirmation de phase III randomisée et contrôlée, afin de confirmer l'avantage clinique de Polivy.

 

Étapes importantes de la présentation: Polivy

Étape importante de la présentation Date
Réunion préalable à la présentation : 2019-01-23
Demande de traitement prioritaire  
Déposée : 2019-03-08
Rejetée par la directrice, Centre d'évaluation des produits radiopharmaceutiques et biothérapeutiques : 2019-04-05
Réunion préalable à la présentation : 2019-08-06
Demande d'étude anticipée acceptée en vertu de la Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions (AC‑C) : 2019-10-02
Dépôt de la présentation : 2019-10-07
Examen préliminaire  
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : 2019-11-08
Examen  
Évaluation du plan de gestion des risques terminée : 2020-04-24
Évaluation de la qualité terminée : 2020-05-14
Évaluation clinique/médicale terminée : 2020-05-22
Examen de l'étiquetage terminé, comprenant l'évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables : 2020-05-25
Délivrance de l'Avis d'admissibilité à un Avis de conformité avec conditions (AA‑AC‑C) : 2020-05-26
Examen de la réponse de l'AA‑AC‑C :  
Réponse déposée (Lettre d'engagement) : 2020-06-16
Évaluation clinique/médicale terminée : 2020-06-30
Délivrance de l'Avis de conformité par la directrice générale, Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques : 2020-07-09

 

La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen de Polivy est fondée sur une évaluation critique du dossier soumis à Santé Canada. Les examens effectués à l'étranger par l'Agence européenne des médicaments (EMA) et par la Food and Drug Administration (FDA) des États‑Unis ont servi de références supplémentaires.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.

 

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

 

En plus des exigences requises dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement, et en vertu des dispositions décrites dans les provisions décrites dans la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC‑C), le promoteur a accepté plusieurs conditions, y compris (sans toutefois s'y limiter) celles énumérées ci‑dessous.

Au cours de l'examen de l'étude pivot GO29365, le promoteur s'est engagé à présenter le rapport d'étude clinique primaire comme supplément à une présentation de drogue nouvelle (SPDN) si les résultats de l'étude ont un impact sur le profil avantages‑risques de Polivy.

Études de confirmation

Le promoteur doit déposer un supplément à une présentation de drogue nouvelle ‑ confirmation (SPDN‑C) afin de présenter le rapport final de l'analyse primaire de l'étude de confirmation GO39942. Le nombre estimatif de patients participant à l'étude est de 875. Le paramètre principal d'efficacité est la survie sans progression (SSP). Les paramètres principaux secondaires comprendraient le taux de rémission complète évalué par un comité d'examen indépendant et la survie globale. La date d'achèvement prévue pour l'analyse primaire est décembre 2021. Le promoteur s'est engagé à déposer le SPDN‑C d'ici septembre 2022.

Le promoteur a également reconnu que l'indication approuvée pour Polivy conformément à la politique sur les AC‑C peut être retirée si l'étude de confirmation ne démontre pas une amélioration de la survie sans progression et un profil global positif avantages‑risques comparativement au rituximab, à la cyclophosphamide, à la doxorubicine, à la vincristine et à la prednisone (schéma R‑CHOP).

Conformément à la Ligne directrice sur les AC‑C, le promoteur a accepté de présenter des rapports d'étape sur l'état d'avancement de l'étude de confirmation en cours. Les rapports doivent être présentés chaque année, dans les 60 jours civils suivant l'anniversaire de l'autorisation de commercialisation.

Surveillance de l'innocuité post‑commercialisation

Le promoteur s'est engagé à inclure la toxicité pulmonaire (y compris, mais sans s'y limiter, la pneumonie) comme un risque important au sein du Plan canadien de gestion des risques.

Le promoteur s'est également engagé à fournir des analyses de tout nouveau cas de complications gastro‑intestinales (y compris, mais sans s'y limiter, la colite et la perforation), la pancréatite et les infections graves (y compris, mais sans s'y limiter, les infections virales et opportunistes réactivées) au moyen de rapports périodiques d'évaluation des avantages et des risques (RPEAR). Les RPEAR doivent être présentés tous les six mois et devraient comprendre des données cliniques sur l'exposition.

Le promoteur doit signaler à Santé Canada, dans les 15 jours suivant l'événement, tous les réactions indésirables graves qui surviennent au Canada et tous les effets indésirables graves et inattendus qui surviennent à l'extérieur du Canada. De plus, le promoteur doit se conformer aux lignes directrices en matière de notification et de rapport pour des questions particulières préoccupantes, comme l'indique la Ligne directrice sur les AC‑C.

Renseignements supplémentaires

Le promoteur s'est engagé à présenter un rapport concernant le développement et la validation d'un essai sensible pour évaluer la capacité de neutralisation des anticorps anti‑médicaments (AAM) dans les échantillons confirmés de patients ayant des résultats d'AAM positifs.

 

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

 

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :

 

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

 

Pharmacologie clinique

Le polatuzumab védotine, l'ingrédient médicinal de Polivy, est un conjugué anticorps‑médicament ciblant le CD79b qui libère de préférence un agent antimitotique (la monométhylauristatine E [MMAE]) dans les cellules B, entraînant la mort des cellules B malignes. La molécule de polatuzumab védotine est constituée de MMAE liée par covalence au moyen d'un liant clivable à un anticorps monoclonal d'immunoglobuline G1 humanisé. L'anticorps est produit par une technologie de l'acide désoxyribonucléique (ADN) recombinant dans les cellules ovariennes de hamsters chinois (cellules CHO). Il se lie avec une affinité et une sélectivité nanomolaires au CD79b, un composant de la surface cellulaire du récepteur des cellules B. L'expression du CD79b est limitée aux cellules normales au sein de la lignée des cellules B (à l'exception des cellules plasmatiques) et des cellules B malignes. Notamment, le CD79b est exprimé dans plus de 95 % des cas de lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB). Après s'être lié au CD79b, le polatuzumab védotine est rapidement internalisé par la cellule B. Le liant est clivé par des protéases lysosomiques dans la cellule pour permettre la livraison intracellulaire de la MMAE. La MMAE non conjuguée se lie ensuite aux microtubules et tue les cellules qui se divisent en inhibant la division cellulaire et en induisant l'apoptose.

Les expositions à la MMAE conjuguée aux anticorps ou à la MMAE non conjuguée a augmenté proportionnellement à la dose après l'administration du polatuzumab védotine, dans la plage de 0,1 à 2,4 mg/kg. L'exposition au plasma de la MMAE non conjuguée (le composant cytotoxique de Polivy) était inférieure à 3 % de l'exposition de la MMAE conjuguée par les anticorps.

On a effectué des études pharmacocinétiques sur la population pour évaluer un large éventail de covariables. On a indiqué que le poids était la covariable la plus influente et les résultats des études appuient la posologie en fonction du poids pour Polivy.

Une insuffisance hépatique légère a été associée à une exposition accrue à la MMAE non conjuguée, mesurée par la surface sous la courbe des concentrations en fonction du temps (SSC) et la concentration maximale (Cmax). Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, la SSC et la Cmax étaient respectivement 40 % et 34 % plus élevés que chez les patients ayant une fonction hépatique normale. Les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou grave pourraient être exposés à un risque accru d'effets indésirables et les données disponibles dans cette population sont limitées. Le traitement au moyen de Polivy devrait être évité chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou grave.

Des simulations de modèles pharmacocinétiques physiologiques de la MMAE libérée du polatuzumab védotine indiquent que de puissants inhibiteurs des enzymes 3A du cytochrome P450 (CYP) peuvent augmenter de 48 % la SSC de la MMAE non conjuguée. On devrait surveiller de près les patients recevant de puissants inhibiteurs du CYP3A en même temps que Polivy afin de détecter les signes de toxicité. De puissants inducteurs du CYP3A peuvent réduire la SSC de la MMAE non conjuguée.

Le polatuzumab védotine n'a pas eu d'incidence importante sur la pharmacocinétique de la population recevant du rituximab lorsque les deux médicaments ont été utilisés en combinaison.

À la dose recommandée de 1,8 mg/kg, le polatuzumab védotine n'a pas eu d'effet cliniquement important sur l'intervalle QT.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Polivy approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

Les données probantes de l'efficacité clinique de Polivy étaient principalement fondées sur l'étude pivot GO29365, qui était en cours au moment où l'Avis de conformité avec conditions (AC‑C) a été émis.

L'étude pivot GO29365 était une étude de phase Ib/II randomisée et ouverte, conçue pour évaluer l'efficacité, l'innocuité et la tolérabilité de Polivy en association avec la bendamustine et le rituximab (BR), par rapport au traitement avec le BR uniquement. Les patients participants à cette étude étaient atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB). Au moment de l'octroi de l'AC‑C, cette étude était en cours et devait se poursuivre jusqu'à ce que tous les patients aient fait l'objet d'un suivi de deux ans ou qu'ils aient arrêté de participer à l'étude.

La phase Ib de cette étude était une évaluation de l'innocuité visant à confirmer la tolérabilité du schéma posologique de Polivy associé avec BR. Six patients atteints de LDGCB récidivant ou réfractaire ont été inclus et traités dans cette cohorte.

La phase II de l'étude comprenait une cohorte de 80 patients atteints de LDGCB récidivant ou réfractaire, qui n'étaient pas admissibles à une transplantation de cellules souches autologue et qui avaient reçu au moins un traitement antérieur. Les patients de cette cohorte ont été répartis de manière aléatoire selon un rapport de 1:1 pour recevoir soit Polivy plus le BR, soit le BR uniquement (40 patients dans chaque groupe de traitement). La randomisation a été stratifiée en fonction de la durée de la réponse à un traitement antérieur. L'âge médian des patients dans cette étude était de 69 ans et le nombre médian de lignes de traitement antérieures était de 2 (intervalle : de 1 à 7). Polivy a été administré par perfusion intraveineuse à une dose de 1,8 mg/kg en plus du BR, une fois tous les 21 jours, pendant six cycles de traitement.

Le principal paramètre d'efficacité de l'étude était le taux de réponse complet à la fin de la période de traitement, comme évalué par un comité d'examen indépendant (CEI). La fin du traitement a été définie comme étant de 6 à 8 semaines après le premier jour du cycle 6 ou la date du dernier traitement à l'étude. Le taux de réponse complet était de 40 % (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 24,9, 56,7) pour les patients traités avec Polivy plus BR, et de 17,5 % (IC à 95 % : 7,3, 32,8) pour les patients traités uniquement avec le BR. La différence dans les taux de réponse complète entre les deux groupes de traitement était de 22,5 % (IC à 95 % : 2,6, 40,2). Il a été noté que les IC à 95 % pour les taux de réponse complets se chevauchaient pour les deux groupes de traitement.

Les principaux paramètres secondaires comprenaient le taux de réponse objectif évalué par le CEI à la fin du traitement et le meilleur taux de réponse global. Les deux paramètres comptaient des réponses complètes et partielles. Le taux de réponse objectif était de 45,0 % pour les patients traités avec Polivy plus BR et de 17,5 % pour les patients traités avec le BR uniquement. Le meilleur taux de réponse global était de 62,5 % dans le groupe traité au moyen de Polivy plus BR et de 25,0 % dans le groupe traité au moyen du BR. On a estimé que la durée de réponse était de 12,6 mois dans le groupe traité au moyen de Polivy plus BR et de 7,7 mois dans le groupe traité au moyen du BR uniquement.

En raison de la conception de l'essai pivot, il y a une certaine incertitude résiduelle quant à l'ampleur de l'effet de traitement. Même si les IC à 95 % pour le paramètre primaire se chevauchent pour les deux groupes de traitement, l'effet de traitement observé sert de preuve clinique prometteuse dans la population de patients cible dans le contexte d'une autorisation conditionnelle.

Indication

Santé Canada a approuvé l'indication suivante pour Polivy :

Polivy (polatuzumab védotine) en association avec la bendamustine et le rituximab est indiqué pour le traitement de patients adultes atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B récidivant ou réfractaire, sans autre indication, chez qui une autogreffe de cellules souches n'est pas envisageable et qui ont déjà suivi au moins un traitement antérieur.

L'indication proposée était pour les patients adultes atteints de LDGCB. Elle a été légèrement révisée pour préciser les patients adultes atteints de LDGCB récidivant ou réfractaire, afin de tenir compte de la population de patients de l'étude pivot.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Polivy approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

La population principale d'innocuité était composée de patients atteints de LDGCB récidivant ou réfractaire, qui ont reçu au moins une dose de Polivy plus BR (45 patients) ou de BR uniquement (39 patients). Les patients de cette population ont participé à l'étude pivot GO29365, qui est décrite dans la section Efficacité clinique. D'autres données sur l'innocuité proviennent des études de soutien GO27834, GO29044 et DCS4968g.

Étude pivot GO29365

On a observé des profils d'innocuité semblables entre les groupes de traitement Polivy plus BR et BR uniquement. La gravité de la majorité des effets indésirables était de grade 1 ou 2. L'incidence des effets indésirables graves signalés dans les deux groupes de traitement était comparable (64,4 % et 61,5 %, respectivement). On a observé une incidence plus élevée d'effets indésirables de grade 3 ou plus chez les patients traités au moyen de Polivy plus BR (84,4 %) comparativement aux patients traités au moyen du BR uniquement (74,4 %). On a observé une incidence plus faible de décès chez les patients traités au moyen de Polivy plus BR (55,6 %) comparativement aux patients traités au moyen du BR uniquement (71,8 %), avec une progression de la maladie comme étant la raison la plus commune de décès dans les deux groupes de traitement. L'incidence des décès dus à des effets indésirables était de 20,0 % chez les patients traités au moyen de Polivy plus BR et de 28,2 % chez les patients traités au moyen du BR uniquement.

Les effets indésirables les plus courants, signalés chez plus de 10 % des patients, sont la neutropénie, la thrombocytopénie, la lymphopénie, l'anémie, la diarrhée, la douleur abdominale, la fatigue, la pyrexie, la pneumonie, les réactions liées à la perfusion, la perte de poids, la diminution de l'appétit, l'hypokaliémie, l'hypoalbuminémie, l'hypocalcémie, la neuropathie périphérique, les étourdissements et le prurit. L'incidence de chacun de ces effets indésirables était plus élevée chez les patients traités avec Polivy plus BR. Les incidences de la neutropénie, de la thrombocytopénie, de l'anémie, de la lymphopénie, de la pancytopénie et de la pneumonie de grade 3 ou supérieure étaient également plus élevées chez les patients traités avec Polivy plus BR. Parmi les autres effets indésirables qui se sont produits à une incidence plus élevée chez les patients traités avec Polivy plus BR, il y a les réactions liées à la perfusion, la toxicité hépatique, la toxicité gastro‑intestinale, l'arthralgie et la douleur squelettique. Les infections, observées à des incidences semblables dans les deux groupes de traitement, étaient une cause principale d'effets indésirables graves et de décès. Quatre infections mortelles se sont produites dans chaque groupe de traitement.

Les interruptions du médicament à l'étude en raison d'effets indésirables étaient plus fréquentes dans le groupe traité à l'aide de Polivy plus BR que dans le groupe traité à l'aide de BR uniquement (31,1 % et 15,4 %, respectivement). L'augmentation observée a été attribuée à des incidences plus élevées de neutropénie et de thrombocytopénie.

Le traitement à l'aide d'une protéine thérapeutique est accompagné du risque d'immunogénicité (le développement d'anticorps anti‑médicament [AAM], qui ont le potentiel de neutraliser l'activité biologique du médicament). On a examiné des échantillons de sérum de 134 patients participants à l'étude pivot pour détecter les AAM contre le polatuzumab védotine à l'aide de méthodes validées. Cinq patients (3,7 %) avaient des AAM au niveau de référence et huit patients (6,0 %) avaient des AAM émergents pendant le traitement. Le nombre de patients chez lesquels les AAM étaient détectables était trop faible pour déterminer leur impact sur l'innocuité et l'efficacité de Polivy. On n'a pas évalué les échantillons des patients pour détecter les anticorps neutralisants.

Un encadré Mises en garde et précautions importantes a été inclus dans la monographie de produit de Polivy pour faire ressortir les risques d'infections graves, potentiellement mortelles ou mortelles, y compris les infections opportunistes, qui ont été signalées chez les patients traités au moyen de Polivy et sont considérées comme cliniquement significatives. On a également inclus la myélosuppression grave, y compris la neutropénie, la neutropénie fébrile, la thrombocytopénie et l'anémie dans cette section.

Dans l'ensemble, les données de cette étude indiquent que les risques associés à Polivy sont tolérables et gérables, et que le profil d'innocuité de ce médicament est acceptable pour l'utilisation prévue. Les risques en matière d'innocuité déterminés ont été adéquatement traités et communiqués dans la monographie de produit.

Études de soutien GO27834, GO29044 et DCS4968g

Au moment de l'octroi de l'AC‑C pour Polivy, les études de soutien GO27834 et GO29044 étaient toutes deux en cours et l'étude DCS4968g était terminée.

GO27834 était une étude de phase II ouverte et randomisée qui visait à évaluer l'innocuité et l'activité de Polivy combiné au rituximab, ou du pinatuzumab védotine combiné au rituximab. Une partie non randomisée de la phase Ib/II de l'étude a évalué l'innocuité et l'activité de Polivy combinées à l'obinutuzumab.

GO29044 était une étude ouverte de phase Ib/II sur l'augmentation de la dose qui évaluait l'innocuité, la tolérabilité et l'activité de Polivy en combinaison avec la cyclophosphamide, la doxorubicine et la prednisone, ainsi que le rituximab ou l'obinutuzumab, chez des patients atteints de lymphome non hodgkinien (LNH) à cellules B.

DCS4968g était une étude ouverte de phase I sur l'augmentation de la dose qui évaluait l'innocuité de Polivy en tant qu'agent unique chez les patients atteints de LNH à cellules B récidivant ou réfractaire et de leucémie lymphocytaire chronique, ou en combinaison avec le rituximab chez les patients atteints de LNH à cellules B récidivant ou réfractaire.

Les résultats de ces études ont décrit un profil d'innocuité pour Polivy en tant qu'agent unique et en combinaison avec d'autres schémas posologiques chez les patients atteints de LDGCB qui étaient compatibles avec d'autres conjugués d'anticorps MMAE semblables. Les principaux effets indésirables d'intérêt clinique étaient la neutropénie, la neuropathie périphérique et l'infection. Dans l'ensemble, les données des trois études de soutien ont indiqué que la dose de 1,8 mg/kg de Polivy (la dose recommandée) a un profil d'innocuité gérable chez les patients atteints de LDGCB.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Polivy approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

 

7.2 Motifs non cliniques de la décision

 

Dans des études pharmacodynamiques non cliniques, le polatuzumab védotine a démontré une activité antitumorale in vitro dans des cellules humaines du lymphome de Burkitt exprimant CD79b et in vivo dans des modèles de xénogreffe de lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB). L'ajout d'un anticorps anti‑CD20 (rituximab ou obinutuzumab) et d'une chimiothérapie (bendamustine ou cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone [CHP]) au polatuzumab védotine a accru l'activité antitumorale.

Le polatuzumab védotine ne se lie pas au CD79b d'espèces non cliniques. Des études de toxicologie ont été effectuées avec un conjugué anticorps‑médicament (CAM) de substitution qui se lie au CD79b du singe cynomologus, ainsi qu'au polatuzumab védotine et à la monométhylauristatine E (MMAE). On n'a observé aucun effet indésirable sur les paramètres pharmacologiques de l'innocuité cardiovasculaire, neurologique ou respiratoire chez les rats ou les singes à la suite d'une dose répétée de polatuzumab védotine ou du CAM de substitution. Les principaux organes ciblés du polatuzumab védotine, comme ils ont été indiqués dans les études de toxicité à doses répétées, étaient la moelle osseuse, les tissus lymphoïdes, le foie et les organes reproducteurs mâles, en conformité avec l'activité prévue de la MMAE. Toutes les toxicités des organes cibles étaient réversibles, sauf pour la toxicité testiculaire chez les rats mâles.

On n'a effectué aucune étude de carcinogénicité sur le polatuzumab védotine ou la MMAE. On a découvert que la MMAE était génotoxique au cours d'une étude sur le micronoyau de la moelle osseuse de rat, par l'intermédiaire d'un mécanisme aneugénique. Cela est conforme à l'effet pharmacologique de la MMAE en tant qu'agent perturbateur des microtubules. Au cours du test d'Ames ou du test de mutation avancée du lymphome de la souris L5178Y, on ne l'a pas déclaré mutagène in vitro. On n'a effectué aucune étude de génotoxicité sur le polatuzumab védotine.

Même si on n'a effectué aucune étude particulière de fertilité sur le polatuzumab védotine, on a observé des signes de toxicité dans des études à doses répétées chez des rats mâles. Ces effets ont altéré la fonction reproductive et la fertilité, et ils sont irréversibles.

Dans l'étude sur le développement embryofœtal la MMAE a induit des décès embryofœtaux et des malformations fœtales chez les rats à des expositions inférieures à l'exposition clinique. On n'a effectué aucune étude de tératogénicité sur le polatuzumab védotine.

Dans l'ensemble, le profil pharmacologique et toxicologique non clinique du polatuzumab védotine appuie son utilisation clinique proposée. Les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour les humains ont été inclus dans la monographie de produit de Polivy. Compte tenu de l'utilisation prévue de Polivy, il n'existe aucun problème pharmacologique ou toxicologique dans cette présentation qui empêche l'autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Polivy approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

 

Caractérisation de la substance médicamenteuse

Le polatuzumab védotine, la substance médicamenteuse, est un conjugué anticorps‑médicament. Il consiste en un puissant agent antimitotique, la monométhylauristatine E (MMAE), liée par covalence au polatuzumab, un anticorps monoclonal.

La portion médicamenteuse, la MMAE, est un analogue synthétique du produit naturel antinéoplasique dolastatine 10. Son lien avec le polatuzumab est obtenu grâce à un liant clivable de la protéase. Ensemble, la MMAE et le liant forment la substance médicamenteuse intermédiaire SGD‑1006.

La substance médicamenteuse intermédiaire, polatuzumab, est un anticorps monoclonal recombinant humanisé dirigé contre le CD79b humain, un composant du récepteur des cellules B. On a effectué des études de caractérisation détaillées afin de fournir l'assurance que le polatuzumab intermédiaire et sa substance médicamenteuse dérivée, le polatuzumab védotine, présentent systématiquement la structure et l'activité biologique prévues. Les propriétés physicochimiques, biologiques et immunologiques du polatuzumab védotine, sa pureté et sa stabilité, ont toutes été examinées à l'aide de méthodes d'analyse appropriées et ont été jugées satisfaisantes. L'analyse de la structure primaire a confirmé que la conjugaison se produit au site prévu.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique

Le polatuzumab védotine, l'ingrédient médicinal de Polivy, est un conjugué anticorps‑médicament. L'anticorps et le médicament intermédiaires sont fabriqués séparément, et sont joints par un liant clivable au moyen d'une réaction de conjugaison.

La portion médicamenteuse, SGD‑1006, est constituée de MMAE attachée à un liant clivable de la protéase. Cet intermédiaire est produit par une synthèse peptidique convergente en phase de liquide basée sur des fragments.

La partie anticorps, le polatuzumab, est fabriquée à l'aide de la technologie de l'acide désoxyribonucléique (ADN) recombinant dans les cellules ovariennes du hamster chinois (CHO). La culture cellulaire dans laquelle le polatuzumab est exprimé est laissé à s'étendre à l'échelle commerciale au moyen d'un processus d'alimentation programmé. La purification du polatuzumab à partir de la culture cellulaire comprend une série d'étapes de chromatographie, d'inactivation virale et de filtration. L'anticorps intermédiaire purifié est entreposé congelé à ‑20 °C.

La substance médicamenteuse, le polatuzumab védotine, est produite au moyen d'une réaction de conjugaison qui relie de façon covalente le SGD‑1006 au polatuzumab. Ensuite, il y a des étapes de formulation et de filtration, après lesquelles la substance médicamenteuse est entreposée congelée à ‑20 °C.

Le produit pharmaceutique, Polivy, est produit à partir de la substance médicamenteuse décongelée au moyen d'une série d'étapes, y compris la filtration de réduction de la charge microbienne, le mélange, la filtration stérile, le remplissage aseptique et la pose partielle d'un bouchon. Après la lyophilisation, les flacons sont complètement bouchés, inspectés visuellement et entreposés à 2 °C à 8 °C.

Les données des études de validation des procédés indiquent que les procédés de fabrication des intermédiaires et de la substance médicamenteuse sont capables de fabriquer systématiquement ces composants selon une norme acceptable.

Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont acceptables selon le Règlement sur les aliments et drogues pour un usage dans les médicaments. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité des ingrédients médicinaux avec les excipients.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique

On a jugé que les stratégies de contrôle pour la fabrication des produits intermédiaires de la substance médicamenteuse (SGD‑1006 et polatuzumab), de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique étaient acceptables. Les données de validation des procédés et d'analyse des lots indiquent que les procédés de fabrication fonctionnent de façon uniforme et produisent un produit de qualité acceptable. Toutes les méthodes analytiques utilisées pour l'analyse ont été validées et qualifiées conformément aux lignes directrices pertinentes de l'International Council for Harmonisation (ICH).

Polivy est une drogue visée à l'annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d'autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d'être vendue conformément à la Ligne directrice à l'intention des promoteurs : Programme d'Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l'Annexe D (Produits Biologiques). Dans le cadre de ce programme, des lots de produits finaux ont été analysés pour vérifier leur pureté et leur puissance à l'aide d'un sous‑ensemble de méthodes de libération. On a jugé que les résultats des analyses étaient acceptables. Pour la surveillance après l'approbation, Polivy a été classé comme étant un produit à faible risque. Le niveau de risque attribué à un produit pharmaceutique est déterminé par des facteurs, y compris la nature du produit, son indication et la population de patients ciblés, ainsi que les antécédents du fabricant concernant son inspection.

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique

Selon les données de stabilité présentées, la durée de conservation proposée et les conditions d'entreposage de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique ont été adéquatement étayées et sont jugées satisfaisantes. La durée de conservation proposée de 24 mois à des températures de 2 ºC à 8 ºC pour Polivy est jugée acceptable. Le flacon doit être entreposé dans sa boîte extérieure afin de le protéger de la lumière et il ne doit pas être congelé ni secoué.

Installations et équipement

On n'a pas effectué d'évaluation sur place (ESP) relativement à cette présentation de drogue. D'après les cotes d'évaluation des risques déterminées par Santé Canada, les ESP n'étaient pas justifiées pour les trois installations de fabrication du polatuzumab, du polatuzumab védotine ou de Polivy au moment de l'examen.

Évaluation de l'innocuité des agents adventifs

Les banques de cellules utilisées dans la fabrication de Polivy ont été caractérisées conformément aux lignes directrices pertinentes de l'ICH et ont été jugées exemptes de contaminants viraux et d'autres agents adventifs. Le processus de fabrication de la substance médicamenteuse à base de polatuzumab intermédiaire a démontré une élimination robuste et efficace des contaminants viraux potentiels et il comporte des mesures de contrôle adéquates pour prévenir la contamination et maintenir le contrôle microbien.

Les matières premières biologiques utilisées au cours de la fabrication proviennent de sources présentant un risque minimal ou nul d'encéphalopathie spongiforme transmissible ou d'autres pathogènes humains.