Sommaire des motifs de décision portant sur Ruzurgi

Pharmacologie clinique

Le mécanisme par lequel l'ingrédient médicinal de Ruzurgi (amifampridine) exerce son effet thérapeutique chez les patients atteints de SMLE n'a pas été totalement élucidé. L'amifampridine est un inhibiteur des canaux potassiques à large spectre. Il agit sur des canaux potassiques voltage-dépendants dans la membrane présynaptique, ce qui prolonge la phase de dépolarisation du potentiel d'action, allongeant le temps d'ouverture des canaux calciques voltage-dépendants. Ce qui augmente la quantité d'acétylcholine disponible à la jonction neuromusculaire et peut accroître la force des contractions musculaires.

Les paramètres pharmacocinétiques du Ruzurgi ont été évalués dans une étude de phase I, randomisée, à double insu, contrôlée par placebo et à groupes parallèles (JPC 3,4-DAP.PK1), portant sur des volontaires sains de sexes masculins et féminins. Les sujets ont été choisis aléatoirement pour recevoir 20 mg de Ruzurgi, 30 mg de Ruzurgi, ou un placebo. Le premier jour de l'étude, une seule dose a été administrée dans des conditions de jeûne. Le deuxième jour de l'étude, la même procédure a été répétée après un repas (riche en calories et en matières grasses).

L'état d'équilibre a généralement été atteint dans la journée suivant l'administration. Pour l'amifampridine et son métabolite, la 3‑N‑acétyl amifampridine (3‑AC), les paramètres pharmacocinétiques ont semblé changer proportionnellement à la dose. La clairance orale apparente de l'amifampridine était de 149 à 214 l/h et la demi-vie d'élimination (t_1/2) moyenne était de 3,6 à 4,2 heures. La t_1/2 moyenne de la 3‑AC était de 4,1 à 4,8 heures. La majorité (> 65 %) de l'amifampridine a été excrétée dans l'urine sous forme de composé d'origine, ou de 3‑AC. La nourriture n'a pas modifié de façon significative la quantité de médicament excrétée dans l'urine ni n'a eu d'incidence pertinente sur t_1/2, la concentration sérique maximale moyenne (C_max), ou l'exposition globale. Ruzurgi peut être pris avec ou sans nourriture. Cependant, la nourriture peut atténuer la paresthésie et l'inconfort abdominal.

L'amifampridine est principalement métabolisé par la N‑acétyltransférase 2 (NAT2) au métabolite inactif 3‑AC. L'amifampridine peut aussi être métabolisé par la N‑acétyltransférase 1 (NAT1), mais à un rythme beaucoup plus lent. Des variantes génétiques dans le gène de la NAT2 affectent la vitesse et l'ampleur du métabolisme de l'amifampridine. Les sujets ayant le phénotype d'acétyleur lent avaient une C_max à peine deux fois plus élevée par rapport aux sujets ayant un acétyleur intermédiaire à jeun, et entre 2 à 4 fois plus élevées par rapport à ceux qui avaient un phénotype d'acétyleur rapide après un repas.

Aucune étude clinique dans un cadre contrôlé portant sur les interactions médicamenteuses n'a été effectuée avec Ruzurgi; cependant, les médicaments ayant des effets sur le métabolisme de la NAT2 peuvent avoir une incidence sur la pharmacocinétique de l'amifampridine.

L'effet de l'amifampridine sur le prolongement de l'intervalle QTc a été étudié dans le cadre d'une étude randomisée à double insu et contrôlée par placebo et par traitement actif (JPC 3,4‑DAP.TQT) menée chez 52 sujets sains (dont 23 sujets ayant un phénotype de l'acétyleur par la NAT2 lent). Les participants de l'étude ont reçu 120 mg d'amifampridine sur une journée, fractionnés en 4 doses égales de 30 mg à des intervalles de 4 heures. L'amifampridine a été associé à un prolongement de l'intervalle QTcF (intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque suivant la formule de Fridericia) de 1 à 24 h après l'administration. Une différence maximale de la variation moyenne de l'intervalle QTcF de référence par rapport au placebo était de 6,14 ms (intervalle de confiance [IC] à 90 % : 4,03, 8,25) après la dose de 15 h. Dans le sous-groupe d'acétyleurs lents, la différence maximale de la variation moyenne de l'intervalle QTcF de référence par rapport au placebo était de 8,29 ms (IC à 90 % : 5,10, 11,49) après la dose de 13,5 h. Aucun sujet individuel n'a connu une augmentation de l'intervalle QTcF > 30 ms.

Le traitement par l'amifampridine a été associé à une réduction de la fréquence cardiaque, avec une différence maximale de la variation moyenne du rythme cardiaque de référence par rapport au placebo de ‑3,15 battements par minute (bpm) (IC à 90 % : ‑4,81, ‑1,50) après la dose de 13 h. Dans le sous-groupe d'acétyleurs lents, la différence maximale de la variation moyenne du rythme cardiaque de référence par rapport au placebo était de ‑5,91 bpm (IC à 90 % : ‑8,35, ‑3,48) après la dose de 12,5 h.

Il convient de souligner qu'après l'administration de la première dose de 30 mg, la C_max moyenne de l'amifampridine était de 113 ng/ml (24,5 % de coefficient de variation [CV]) chez les acétyleurs lents, 52,4 ng/ml (54,4 % de CV) chez les acétyleurs intermédiaires et 20,9 ng/ml (7,0 % de CV) chez les acétyleurs rapides.

La pertinence clinique de ces constatations liées au cœur ressort dans l'analyse de plus de 600 patients recevant l'amifampridine grâce à divers programmes d'accès pour des raisons humanitaires (voir Innocuité clinique). Des mises en garde et des précautions appropriées sont en place dans la monographie de produit de Ruzurgi afin de répondre aux préoccupations en matière d'innocuité déterminées.

En général, les données pharmacologiques cliniques appuient l'utilisation de Ruzurgi pour l'indication recommandée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Ruzurgi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique de Ruzurgi (amifampridine) chez les adultes (≥ 18 ans) atteints du syndrome myasthénique de Lambert-Eaton (SMLE) a été évaluée principalement dans le cadre d'une petite étude de retrait, pivot, randomisée, à double insu, contrôlée par placebo et enrichie, appelée DAPPER. Les deux tiers des patients étaient des femmes, 90 % d'entre eux étaient caucasiens et l'âge moyen était de 56 ans (fourchette : 23 à 83 ans). Tous les patients admissibles devaient avoir reçu un diagnostic clinique de SMLE et recevoir un traitement stable d'amifampridine depuis au moins 90 jours avant leur inclusion à l'étude (phase I). Au cours de la phase II de l'étude, 32 patients au total ont été répartis aléatoirement pour poursuivre leur traitement par l'amifampridine (groupe de traitement continu par Ruzurgi; nombre de patients [n] = 14) ou pour passer graduellement de l'amifampridine au placebo, sur 3 jours, avec un maximum de 16 heures supplémentaires sans médicament actif (groupe de passage progressif au placebo; n = 18).

Le paramètre principal de l'efficacité était la catégorisation de l'ampleur du changement (p. ex. détérioration de plus de 30 %) du 3TUG (Triple Timed Up and Go test, test chronométré du lever de chaise de Mathias) après le retrait de Ruzurgi, par rapport à la moyenne appariée dans le temps des résultats du 3TUG réalisé au début de l'étude. Le 3TUG est un indicateur permettant de mesurer le temps qu'il faut à une personne pour se lever d'une chaise, marcher 3 mètres, et revenir à la chaise pendant 3 tours consécutifs sans pause. Plus le score du 3TUG est élevé, plus le handicap présenté par le patient est important. Le paramètre secondaire de l'efficacité était le changement du score d'auto-évaluation de la faiblesse liée au SMLE (W‑SAS) à la fin de la phase II. Les patients devaient faire l'évaluation W‑SAS trois fois par jour.

Les résultats montrent que 72 % des patients du groupe de passage progressif au placebo ont présenté une détérioration de > 30 % au test final 3TUG après le retrait de Ruzurgi, comparativement à 0 % à ceux dans le groupe de traitement continu par Ruzurgi. Parmi les patients du groupe de passage progressif au placebo, 2 ont présenté une détérioration > 200 % et 1 a présenté une détérioration de > 100 % à 200 %. Ces résultats ont été soutenus par le paramètre secondaire W‑SAS. Même s'il y a une nette séparation significative sur les plans clinique et statistique entre les groupes de traitement par Ruzurgi et par placebo, les trois mises en garde suivantes doivent être reconnues. Tout d'abord, il s'agissait d'une petite étude à laquelle ont participé très peu de patients choisis aléatoirement dans les deux groupes. Ensuite, cette étude a été conçue comme un essai avec retrait et enrichi sans patients naïfs à l'amifampridine, ce qui signifie que, pour être admissibles à participer à la phase II, les patients devaient présenter une réponse adéquate à l'amifampridine pendant la phase I. Enfin, la phase II de cette étude était assez courte (environ 5 jours). Ainsi, il n'existe pas de données solides sur l'efficacité dans un milieu contrôlé au-delà de quelques jours de traitement.

Une indication pédiatrique (< 18 ans) était également recherchée pour Ruzurgi. En raison de l'extrême rareté du SMLE dans la population pédiatrique, il n'y a pas d'essais cliniques contrôlés de l'amifampridine dans ce groupe d'âge. Des rapports isolés sur l'efficacité chez les enfants recevant de l'amifampridine dans le cadre de divers programmes d'accès pour des raisons humanitaires sont disponibles. Au total, 7 patients pédiatriques atteints de SMLE (groupe d'âge : 9,6 à moins de 18 ans) ont reçu de l'amifampridine (durée totale : 23,6 années-patients). Une amélioration de la fonction a été signalée et l'étiologie, le tableau clinique, la physiopathologie et la progression ont semblé semblables à ceux observés chez les patients adultes atteints de SMLE. De plus, la voie du métabolisme et la clairance de l'amifampridine semblent atteindre la maturité vers l'âge de 4 à 5 ans et sont les mêmes pour les populations pédiatrique et adulte. L'efficacité de Ruzurgi chez les patients âgés de 6 à 17 ans a ensuite été appuyée par des études de modélisation et de simulation pharmacocinétiques de la population dans lesquelles l'exposition et la dose chez la population pédiatrique a été prédite à l'aide de l'échelle allométrique de se basant sur l'exposition et les données d'efficacité des adultes.

Compte tenu de l'ensemble des données probantes et du fait que les patients atteints de SMLE sont habituellement sous la surveillance étroite d'un spécialiste, Santé Canada a approuvé l'utilisation de Ruzurgi chez les patients âgés de 6 ans et plus.

Indication

Afin d'assurer l'utilisation sûre et efficace de Ruzurgi dans le traitement symptomatique du syndrome myasthénique de Lambert-Eaton, Santé Canada a inclus des énoncés de réserve dans l'indication relative au diagnostic de cette maladie et à l'instauration du traitement par Ruzurgi.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Ruzurgi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'effet de Ruzurgi sur le prolongement de l'intervalle QTc a été étudié dans le cadre d'une étude randomisée à double insu et contrôlée par placebo et par traitement actif (JPC 3,4-DAP.TQT), qui a porté sur des sujets adultes sains (voir Pharmacologie clinique). Dans cette étude, les réactions indésirables survenues pendant le traitement par Ruzurgi et avec une incidence d'au moins 2 % supérieure à celle du traitement par placebo étaient la dysesthésie, la douleur abdominale, la dyspepsie, les étourdissements, les nausées, la dorsalgie, les contractures musculaires, l'hypoesthésie, la diarrhée, la gêne thoracique, des extrémités douloureuses, la dysgueusie, la paresthésie, le hoquet, les bouffées de chaleur et l'hypotension.

Au cours des 27 dernières années, au Canada et aux États-Unis, plus de 600 patients ont reçu de l'amifampridine pour des raisons humanitaires. La principale source de données à l'appui de l'innocuité à long terme de Ruzurgi chez les patients adultes atteints de SMLE est l'examen rétrospectif de pharmacovigilance mené auprès de 162 patients atteints d'un SMLE (don 54 % étaient des femmes) qui ont été traités par Ruzurgi dans le cadre de programmes d'accès pour des raisons humanitaires. Chez les patients pour lesquels on disposait de données relatives à l'exposition (n = 158), la durée médiane du traitement était de 1,7 an (moyenne : 4,85 ans; plage allant de 1 jour à 27,6 ans), pour un total de 766,4 années-patients. L'âge moyen au moment de l'instauration du traitement était de 58,7 ans (fourchette : 21 à 84 ans). La médiane et la moyenne de la dose quotidienne totale maximale étaient de 75,0 mg/jour et de 68,3 mg/jour, respectivement.

En général, les réactions indésirables les plus couramment observés étaient semblables à ceux observés lors de l'étude sur l'allongement de l'intervalle QT mettant en cause des sujets sains. De plus, les réactions indésirables suivants ont été signalés chez ≥ 5 % des patients : chutes, pneumonie, dyspnée, arthralgie, asthénie, dépression, dysphagie, céphalées, insomnie, vision trouble, anémie, anxiété, constipation, sensation d'avoir froid, reflux gastro-œsophagien pathologique et douleur. Il est à noter que ces réactions ont été relevées rétrospectivement à partir de programmes d'accès pour des raisons humanitaires, et qu'il n'est donc pas possible d'estimer de façon fiable leur fréquence en lien avec l'utilisation de Ruzurgi ou d'établir un lien de causalité entre ceux-ci et l'exposition au médicament.

Un des principaux problèmes d'innocuité associés à l'utilisation de l'amifampridine est l'apparition de convulsions. Parmi les plus de 600 patients qui ont reçu de l'amifampridine, des convulsions ont été rapportées chez 26 patients. Cinq de ces patients ont présenté des convulsions au cours de l'utilisation à long terme, dont trois prenaient de l'amifampridine 60 à 80 mg/jour et n'avaient pas d'antécédents de convulsions. Même si des cas de convulsions ont été signalés à diverses doses d'amifampridine, les données laissent entendre qu'ils sont liés à la dose. Ruzurgi est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents de convulsions et doit être utilisé avec prudence en association avec des médicaments qui causent l'abaissement du seuil épileptogène.

On a également signalé des événements cardiaques pendant le traitement par l'amifampridine. Parmi les plus de 600 patients traités à l'amifampridine dans le cadre de divers programmes d'accès pour des raisons humanitaires, 57 ont connu un ou plusieurs événements cardiaques, y compris le prolongement de l'intervalle QT. Selon une base de données composée de 234 patients participant à des programmes d'accès pour des raisons humanitaires, 25 patients ont connu des événements indésirables cardiaques, comme la fibrillation auriculaire, l'arrêt cardiaque, la tachycardie et les palpitations. Les médicaments qui causent un prolongement de l'intervalle QTc augmentent le risque de torsade de pointes, une tachyarythmie ventriculaire polymorphe. La prudence est de mise lorsque Ruzurgi est administré aux patients qui présentent des facteurs de risque de torsade de pointes. L'hypokaliémie, l'hypocalcémie et l'hypomagnésémie doivent être corrigées avant l'instauration ou la poursuite du traitement par Ruzurgi.

L'innocuité de Ruzurgi a été évaluée chez 7 enfants (< 18 ans) atteints d'un SMLE, ayant été traités à l'amifampridine dans le cadre de programmes d'accès pour des raisons humanitaires. Les réactions indésirables signalés chez ces patients étaient semblables à ceux observés chez les patients adultes atteints d'un SMLE et inclus un patient avec des palpitations.

Les patients classés comme des acétyleurs lents d'après le génotypage pour les variantes du gène NAT2 étaient plus susceptibles de présenter des réactions indésirables pendant le traitement par Ruzurgi que les acétyleurs intermédiaires ou rapides. Ruzurgi devrait être instauré à la dose initiale la plus faible recommandée chez les patients qui sont connus d'être des acétyleurs lents par la NAT2 tout en surveillant les réactions indésirables.

L'amifampridine est métabolisée par le foie et son métabolite inactif (3‑AC) est largement excrété par les reins. Il n'existe pas de données contrôlées sur les effets de l'amifampridine chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique. Par conséquent, la monographie de produit de Ruzurgi contient des recommandations posologiques spécifiques pour les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique, fondées sur des renseignements limités disponibles.

Compte tenu de l'ensemble des données probantes et du fait que les patients atteints de SMLE sont habituellement sous la surveillance étroite d'un spécialiste, Santé Canada a approuvé l'utilisation de Ruzurgi chez les patients âgés de 6 ans et plus.

Des recommandations posologiques, des mises en garde et des précautions appropriées sont en place dans la monographie de produit de Ruzurgi afin de répondre aux préoccupations signalées en matière d'innocuité.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Ruzurgi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.