Sommaire des motifs de décision portant sur Firdapse
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Activité récente relative à Firdapse
Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Firdapse
Mise à jour :
Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l'égard de Firdapse, un produit dont l'ingrédient médicinal est amifampridine (sous forme de phosphate d'amifampridine). Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé Gestion des présentations et des demandes de drogues.
Identification numérique de drogue (DIN) :
- DIN 02502984 - 10 mg amifampridine, comprimé, administration orale
Tableau des activités postautorisation (TAPA)
| Type et numéro d'activité ou de présentation | Date de présentation | Décision et date | Sommaire des activités |
|---|---|---|---|
| Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DIN 02502984) | Sans objet | Date de la première vente : 2020-10-23 | Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
| PDN Nº 243044 | 2020-08-20 | Délivrance d'un AC 2020-09-24 |
Présentation déposée visait le transfert de la propriété du produit pharmaceutique de Catalyst Pharmaceuticals Inc. à KYE Pharmaceuticals Inc. Un avis de conformité a été délivré. |
| PDN Nº 232685 | 2019-11-06 | Délivrance d'un AC 2020-07-31 |
Délivrance d'un AC relatif à une Présentation de drogue nouvelle. |
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Firdapse
SMD émis le : 2020-10-30
L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Firdapse.
Amifampridine (sous forme de phosphate d'amifampridine)
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- DIN 02502984 - 10 mg amifampridine, comprimé, administration orale
Catalyst Pharmaceuticals Inc.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 232685
Le 31 juillet 2020, Santé Canada a émis à l'intention de Catalyst Pharmaceuticals Inc. un avis de conformité pour le produit pharmaceutique Firdapse.
L'autorisation de mise en marché s'appuie sur l'information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-effets nocifs-incertitudes de Firdapse est considéré comme étant favorable pour le traitement symptomatique du syndrome myasthénique de Lambert‑Eaton (LEMS) chez les adultes.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Firdapse, un bloqueur des canaux potassiques, a été autorisé pour le traitement symptomatique du syndrome myasthénique de Lambert‑Eaton (LEMS) chez les adultes.
Firdapse ne devrait être prescrit que par des professionnels de la santé qui ont de l'expérience dans le traitement du LEMS, qui connaissent bien l'efficacité et le profil d'innocuité de ce médicament et qui sont en mesure de discuter des avantages et des risques du traitement avec les patients.
Aucune donnée n'est disponible à Santé Canada; par conséquent, Santé Canada n'a pas autorisé d'indication pour usage pédiatrique (< 18 ans).
Dans les études cliniques sur Firdapse (Étude 1 et Étude 2), 25,4 % (16 patients sur 63) des patients atteints de LEMS recevant Firdapse étaient âgés de ≥ 65 ans. Les deux études n'incluaient pas un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer si son innocuité et son efficacité diffèrent chez les patients âgés comparativement aux patients plus jeunes.
Firdapse est contre‑indiqué chez les patients :
- qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à une autre aminopyridine;
- qui présentent des antécédents de convulsions;qui présentent une hypersensibilité à tout autre ingrédient dans la formulation, y compris tout ingrédient non médicinal ou composant du contenant;
- qui prennent d'autres formes d'amifampridine ou d'autres aminopyridines.
Firdapse a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du médicament.
Firdapse (10 mg amifampridine, sous forme de phosphate d'amifampridine) se présente sous forme de comprimés. En plus de l'ingrédient médicinal, les comprimés contiennent aussi les ingrédients non médicinaux suivants : stéarate de calcium, dioxyde de silicium colloïdal et cellulose microcristalline.
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Firdapse approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
2 Pourquoi Firdapse a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime que Firdapse a un profil avantages‑effets nocifs‑incertitudes favorable pour le traitement symptomatique du syndrome myasthénique de Lambert‑Eaton chez les adultes.
Le syndrome myasthénique de Lambert‑Eaton (LEMS) est un trouble de la jonction neuromusculaire rare qui peut se présenter soit comme un phénomène paranéoplasique, soit comme un trouble auto‑immun primaire. Plus de la moitié des cas de LEMS sont associés à un carcinome sous‑jacent, dont la majorité est des cancers du poumon à petites cellules. Le principal symptôme du LEMS est la faiblesse musculaire. On pense que la cause du LEMS est due à la production d'auto‑anticorps contre les canaux calciques dépendants du voltage de type P/Q (VGCC) situés sur les terminaisons nerveuses présynaptiques de la jonction neuromusculaire, ce qui entraîne une diminution de la libération d'acétylcholine à la jonction neuromusculaire. Cette réduction de l'acétylcholine à la jonction neuromusculaire causerait alors une perte de transmission neuromusculaire, ce qui entraînerait une faiblesse musculaire.
La faiblesse musculaire induite par le LEMS se propage généralement de la région proximale à distale et de la région caudale à crânienne, et finalement, dans certains cas, elle atteint la région oculobulbaire. La participation tardive et la plus petite proportion de patients à être touchés dans la région oculobulbaire dans les cas de LEMS le différencient de la myasthénie grave, qui tend à commencer dans cette région. La faiblesse musculaire proximale des jambes est habituellement le premier symptôme du LEMS, comme on l'a noté dans environ 80 % des cas. La faiblesse motrice dans les extrémités supérieures et inférieures a une incidence sur la capacité à marcher, à monter des escaliers et à se lever d'une chaise. Certains patients peuvent même avoir besoin d'un fauteuil roulant. Les symptômes liés au dysfonctionnement des nerfs crâniens sont également communs dans les cas de LEMS et peuvent comprendre des troubles de l'élocution, une faiblesse de la voix, des difficultés à mâcher et à avaler, des paupières tombantes et des difficultés à se tenir la tête droite. Des symptômes du système nerveux autonome ont également été observés et peuvent inclure la bouche sèche et la constipation. Compte tenu des effets cumulatifs de la faiblesse motrice, du dysfonctionnement du nerf crânien et du système nerveux autonome, le LEMS est une condition gravement débilitante.
Le diagnostic du LEMS est fondé sur des caractéristiques cliniques et est confirmé par des tests sérologiques (détection d'auto‑anticorps propres au VGCC du sous‑type P/Q), l'électromyographie, la stimulation nerveuse répétitive et l'évaluation du potentiel d'action musculaire composé (PAMC). Même si le LEMS est associé à une diminution notable du PAMC, il a comme caractéristique une augmentation de courte durée de l'amplitude du PAMC immédiatement après l'exercice (courte période de contractions musculaires fortes) ou de stimulation nerveuse répétitive à haute fréquence. On pense que cela est dû à une fréquence nerveuse répétitive de stimulation élevée, ce qui entraîne l'accumulation de calcium dans les terminaisons nerveuses et la facilitation de la libération d'acétylcholine altérée. Une minorité de patients (environ 10 %) n'ont pas d'auto‑anticorps du VGCC du sous‑type P/Q mesurables (séronégativité pour le LEMS). Cependant, les anticorps dirigés contre le VGCC de type P/Q seraient très propres au LEMS.
Le mécanisme par lequel l'amifampridine (l'ingrédient médicinal de Firdapse) exerce son effet thérapeutique chez les patients atteints du LEMS n'a pas été entièrement élucidé. In vitro, à des concentrations élevées, l'amifampridine est un bloqueur des canaux potassiques (K+) dépendants du voltage. On suppose que la dépolarisation prolongée entraîne l'ouverture des canaux calciques lents dépendants du voltage, ce qui permettrait l'afflux de calcium. L'augmentation de la concentration de calcium intracellulaire entraînerait par la suite l'exocytose de vésicules plus synaptiques contenant de l'acétylcholine dans la fente synaptique. L'afflux d'acétylcholine dans la fente présynaptique améliorerait alors la transmission neuromusculaire et améliorerait la fonction musculaire.
Il a été démontré que Firdapse est efficace pour le traitement symptomatique du LEMS chez les adultes. L'autorisation de commercialisation était fondée sur deux études cliniques de phase III (Études 1 et 2) qui, ensemble, comprenaient 64 patients qui ont reçu soit Firdapse, soit un placebo. Les deux études ont fait participer des patients ayant un diagnostic confirmé de LEMS fondé sur une faiblesse musculaire proximale démontrée et soit des études de neurophysiologie, soit une analyse positive pour les auto‑anticorps VGCC de type anti‑P/Q.
Les deux mesures co‑primaires de l'efficacité dans les deux études étaient la variation entre le début et la fin de la période d'arrêt du traitement à double insu dans le score Quantitative Myasthenia Gravis (QMG) et dans le score Subject Global Impression (SGI). Le score QMG est une échelle catégorique de 13 points notée par le médecin, qui évalue la faiblesse musculaire. Chaque élément de l'échelle du score QMG est évalué selon une note de quatre points. Les notes plus élevées représentent une plus grande déficience. Le score SGI est une échelle de sept points sur laquelle les patients évaluent leur impression générale des effets du traitement à l'étude sur leur bien‑être physique. Les notes inférieures du score SGI représentent un avantage perçu plus faible du traitement à l'étude. Dans les Études 1 et 2, fondées sur les mesures du score QMG et du score SGI, les résultats ont montré que les patients recevant Firdapse ont connu un plus grand avantage que ceux recevant un placebo.
En termes d'innocuité, Firdapse était habituellement bien toléré. Les réactions indésirables les plus couramment signalées (> 10 %) chez les patients atteints de LEMS recevant Firdapse comprenaient la paresthésie périphérique et périorale, les étourdissements, les maux de tête et l'hypoesthésie orale. Parmi les événements indésirables graves associés à Firdapse, mentionnons les convulsions et la prolongation de l'intervalle QT. Parmi les incertitudes importantes en matière d'innocuité de Firdapse, mentionnons le risque de schwannomes détectés dans les études de cancérogénicité chez le rat et le risque potentiel d'événements indésirables respiratoires, comme l'aggravation des symptômes d'asthme. Les événements indésirables étaient plus fréquents et plus graves dans les cas d'acétylateurs lents. Les événements indésirables associés à Firdapse ont été résolus au moyen d'un étiquetage approprié dans la monographie de produit de Firdapse.
Catalyst Pharmaceuticals Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Firdapse. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.
Les étiquettes interne et externe, la notice d'accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Firdapse qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l'étiquetage, à l'utilisation d'un langage clair et aux éléments de conception.
Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé de Firdapse a été accepté.
Dans l'ensemble, les avantages thérapeutiques du traitement avec Firdapse constatés dans les Études 1 et 2 sont positifs et sont considérés comme surpassant les risques potentiels. Les données non cliniques et les études cliniques ont démontré que Firdapse présente un profil avantages‑effets nocifs‑incertitudes favorable.
Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Firdapse?
La présentation de drogue de Firdapse a été examinée en vertu de la Politique sur l'évaluation prioritaire. Des données probantes suffisantes ont été présentées pour démontrer que Firdapse fournit un traitement efficace pour une maladie grave et potentiellement mortelle pour laquelle il n'existe actuellement aucun traitement approuvé au Canada.
Étapes importantes de la présentation: Firdapse
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Réunion préalable à la présentation : | 2019-05-07 |
| Demande de traitement prioritaire | |
| Déposée : | 2019-08-16 |
| Approuvée par le directeur, Bureau des sciences médicales : | 2019-09-13 |
| Dépôt de la présentation : | 2019-11-06 |
| Examen préliminaire | |
| Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire : | 2019-11-27 |
| Réponse déposée : | 2020-01-10 |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2020-02-07 |
| Examen | |
| Évaluation biopharmaceutique terminée : | 2020-05-05 |
| Évaluation du plan de gestion des risques terminée : | 2020-06-25 |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2020-07-22 |
| Examen de l'étiquetage terminé, comprenant l'évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables : | 2020-07-30 |
| Évaluation clinique/médicale terminée : | 2020-07-31 |
| Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général, Direction des produits thérapeutiques : | 2020-07-31 |
La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen de la qualité, non clinique et clinique de Firdapse est fondée sur une évaluation critique du dossier soumis à Santé Canada. Les examens effectués à l'étranger par l'Agence européenne des médicaments (EMA) et par la Food and Drug Administration (FDA) des États‑Unis ont servi de références supplémentaires.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences en matière d'activités post‑commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :
- Consulter MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consulter la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada.
- Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder la fiche de renseignements, partie III - Renseignements pour les patients sur les médicaments, l'avis d'admissibilité, et/ou la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consulter le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consulter le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Pharmacologie clinique
Le mécanisme par lequel l'amifampridine (l'ingrédient médicinal dans Firdapse) exerce son effet thérapeutique pour traiter les symptômes des patients atteints du syndrome myasthénique de Lambert‑Eaton (LEMS) n'a pas été entièrement élucidé. In vitro, à des concentrations élevées, l'amifampridine est un bloqueur des canaux potassiques (K+) dépendants du voltage. On suppose que la dépolarisation prolongée entraîne l'ouverture des canaux calciques lents dépendants du voltage, ce qui permettrait l'afflux de calcium. L'augmentation de la concentration de calcium intracellulaire entraînerait par la suite l'exocytose de vésicules plus synaptiques contenant de l'acétylcholine dans la fente synaptique. L'afflux d'acétylcholine dans la fente présynaptique améliorerait alors la transmission neuromusculaire et améliorerait la fonction musculaire.
Pharmacodynamique
Firdapse peut provoquer une prolongation de l'intervalle QTc dans les acétylateurs lents de la N‑acétyltransférase 2 (NAT2). Dans une étude d'évaluation de l'électrocardiogramme croisé à double insu, randomisé, contrôlé par placebo et contrôlé positivement chez des volontaires sains du génotype à acétylateur lent de la NAT2 (nombre de patients [n] = 52), le phosphate d'amifampridine a été administré à des doses uniques de 30 mg et 60 mg (1,5 et 3 fois la dose maximale recommandée de 20 mg). Les différences maximales par rapport au placebo dans le changement moyen par rapport à l'intervalle QTcF de référence étaient de 4,2 millisecondes (intervalle de confiance à 90 % [IC] : 1,7, 6,8) dans les deux heures suivant la dose de 30 mg et de 5,5 millisecondes (IC à 90 % : 2,8, 8,1) dans les quatre heures suivant la dose de 60 mg.
Pharmacocinétique
L'amifampridine est absorbée rapidement et atteint les concentrations plasmatiques maximales en un intervalle de 20 minutes à une heure suivant l'administration. Dans les études cliniques, à la suite de doses uniques et multiples, la quantité d'expositions au médicament au fil du temps (surface sous la courbe; SSC) et les concentrations plasmatiques minimale et maximale (Cmin et Cmax) étaient très variables entre les personnes. À toute dose donnée, l'exposition systémique (Cmax et SSC) dépend du phénotype de la N‑acétyltransférase. Les personnes qui sont des acétylateurs rapides ont une Cmax moyenne d'environ 3,5 à 4,5 fois inférieure et une SSC de 5,6 à 9 fois inférieure de l'amifampridine comparativement aux acétylateurs lents. Un repas riche en matières grasses et en calories a réduit de 44 % le taux d'exposition à l'amifampridine (Cmax) et de 20 % l'étendue de l'exposition par rapport à l'administration dans des conditions de jeûne. La concentration interindividuelle très variable est gérée par le rajustement de la posologie de Firdapse pour chaque patient jusqu'à ce qu'une dose efficace et tolérable soit atteinte.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Firdapse approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
On a démontré l'efficacité de Firdapse pour traiter les symptômes du syndrome myasthénique de Lambert‑Eaton (LEMS) chez les adultes au cours de deux études cliniques pivots de phase III (Études 1 et 2). Un total de 64 adultes (âgés de 21 à 88 ans) atteints de LEMS ont participé aux études à double insu contrôlées par placebo. Les patients participants présentaient un diagnostic confirmé de LEMS fondé sur une faiblesse musculaire proximale démontrée et soit des études de neurophysiologie, soit une analyse des auto‑anticorps VGCC de type anti‑P/Q positifs. Les patients devaient également recevoir une dose adéquate et stable (de 30 à 80 mg par jour) de Firdapse avant d'entrer dans les phases randomisées à double insu des deux études.
Les deux mesures co‑primaires de l'efficacité dans les deux études étaient la variation entre le début et la fin de la période d'arrêt du traitement à double insu dans le score Quantitative Myasthenia Gravis (QMG) et dans le score Subject Global Impression (SGI). Le QMG est une échelle catégorique de 13 points notée par le médecin évaluant la faiblesse musculaire. Chaque élément est évalué sur une échelle de quatre points, où une note de 0 ne représente aucune faiblesse et une note de trois représente une faiblesse grave (note totale de 0 à 39). Une note totale plus élevée du score QMG représente une plus grande faiblesse. Le score SGI est une échelle de sept points sur laquelle les patients évaluent leur impression globale des effets du traitement à l'étude sur leur bien‑être physique. Une note inférieure du score SGI représente un avantage perçu plus faible avec le traitement à l'étude.
Dans l'Étude 1, après une première phase d'adaptation ouverte, 38 patients ont été répartis aléatoirement à double insu pour continuer le traitement au moyen de Firdapse (nombre de patients [n] = 16) ou à une diminution progressive de la posologie vers le placebo (n = 22) sur sept jours. Après la période de diminution progressive de la posologie, les patients ont continué de prendre soit Firdapse, soit le placebo, à l'aveugle, pendant sept jours de plus. L'efficacité a été évaluée au 14e jour de la période à double insu. Au cours de la période à double insu, les scores QMG se sont détériorés dans les deux groupes de traitement, mais on a observé une aggravation beaucoup plus importante dans le groupe recevant le placebo comparativement au groupe recevant Firdapse. Les augmentations du moindre carré des scores QMG de référence au 14e jour étaient de 0,4 (Firdapse) et de 2,2 (placebo), avec une différence moyenne statistiquement significative (p = 0,0452) de ‑1,7 en faveur de Firdapse. De même, au cours de la période à double insu, les scores SGI se sont aussi détériorés dans les deux groupes de traitement, mais il y a eu une aggravation beaucoup plus importante dans le groupe recevant le placebo que dans le groupe recevant Firdapse (p = 0,003). Ces résultats indiquent que, dans l'Étude 1, les patients répartis aléatoirement pour recevoir un placebo ont connu une détérioration beaucoup plus importante de la faiblesse musculaire et de l'impression globale des effets du traitement à l'étude sur leur bien‑être physique, comparativement aux patients qui ont poursuivi le traitement au moyen de Firdapse au cours de la période à double insu.
Dans l'Étude 2, les patients participant à un programme d'accès élargi ouvert sur un traitement stable au moyen de Firdapse ont été répartis aléatoirement à double insu selon un rapport de 1:1 pour continuer le traitement au moyen de Firdapse (n = 13) ou pour passer au placebo (n = 13) pendant quatre jours. L'efficacité a été évaluée à la fin de la période d'interruption à double insu de quatre jours. De la référence au quatrième jour, il y a eu une détérioration beaucoup plus importante du score QMG dans le groupe recevant le placebo que dans le groupe recevant Firdapse, avec une différence moyenne de 6,54 (intervalle de confiance à 95 % [IC] : ‑9,78, ‑3,29) en faveur de Firdapse (p = 0,0004). En ce qui concerne les scores SGI, il y a aussi eu une aggravation beaucoup plus importante dans le groupe recevant le placebo comparativement au groupe recevant Firdapse (p = 0,0003).
Les résultats des Études 1 et 2 indiquent que les patients répartis aléatoirement pour recevoir un placebo ont connu une détérioration plus importante de la faiblesse musculaire et de l'impression globale des effets du traitement à l'étude sur leur bien‑être physique, comparativement aux patients qui ont poursuivi le traitement au moyen de Firdapse au cours de la période à double insu.
Indication
La Présentation de drogue nouvelle relative à Firdapse a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication suivante :
- Firdapse (amifampridine) est indiqué pour le traitement du syndrome myasthénique de Lambert‑Eaton (LEMS) chez les adultes.
Santé Canada a approuvé l'indication suivante :
- Firdapse (amifampridine) est indiqué pour le traitement symptomatique du syndrome myasthénique de Lambert‑Eaton (LEMS) chez les adultes.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Firdapse approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité clinique
Le profil d'innocuité clinique de Firdapse a été établi au moyen de plusieurs sources de données, étant donné que le syndrome myasthénique de Lambert‑Eaton (LEMS) est une maladie rare et que le nombre de patients disponibles pour participer à des études cliniques visant à caractériser l'innocuité de Firdapse est limité. Firdapse est approuvé en Europe depuis décembre 2009 et aux États‑Unis d'Amérique depuis novembre 2018. Par conséquent, les données sur l'innocuité post‑commercialisation ont grandement contribué à la compréhension du profil d'innocuité de Firdapse. Dans l'ensemble, l'exposition cumulative des sujets à Firdapse est de 302 patients selon les données des études cliniques interventionnelles terminées jusqu'au point de verrouillage des données pour cette présentation. Ce nombre comprend 163 volontaires en bonne santé, 80 patients atteints de LEMS et 59 patients atteints de syndromes myasthéniques congénitaux ou de myasthénie grave des kinases propre aux muscles.
L'innocuité de Firdapse a également été caractérisée par l'examen des données d'innocuité recueillies au cours des deux études pivots (Études 1 et 2) précédemment décrites dans la section Efficacité clinique. Les données sur l'innocuité comprenaient également une étude de prolongation ouverte de suivi de deux ans, un registre européen et une étude d'accès élargi (PAE‑001) comprenant 191 patients atteints de LEMS et 720 patients atteints d'autres conditions dans lesquelles la plupart des patients ont participé pendant plusieurs mois à plusieurs années.
Les événements indésirables les plus couramment signalés (> 10 %) associés à Firdapse pour des personnes en bonne santé et des patients atteints de LEMS recevant Firdapse dans les études cliniques comprennent la paresthésie périphérique et périorale, les étourdissements, les maux de tête et l'hypoesthésie orale.
L'un des principaux événements indésirables d'intérêt pour Firdapse est la possibilité de convulsions. On a observé des convulsions chez des patients sans antécédents de convulsion à la suite de l'administration de Firdapse aux doses recommandées, à divers moments après le début du traitement, à une fréquence d'environ 2 %. Il n'est pas clair si le risque de convulsions avec Firdapse est lié à la dose. La plupart des cas signalés dans la documentation étaient des patients recevant une dose supérieure à la dose quotidienne recommandée de 80 mg. Cependant, dans les études de postcommercialisation et le registre des patients, il y a eu plusieurs cas de convulsions chez des patients prenant la dose quotidienne recommandée ou une dose inférieure. Toutefois, comme il y a peu de cas de convulsions, il est difficile de tirer des conclusions solides sur le lien entre la dose et ce risque. En outre, dans de nombreux cas, il y avait d'autres facteurs de confusion, comme des médicaments concomitants ou des conditions de santé différentes qui pourraient abaisser le seuil de convulsions.
Dans l'Étude 1, des enzymes hépatiques élevées (y compris l'alanine aminotransférase [ALT], l'aspartate aminotransférase [AST], le lactate‑déshydrogénase [LDH] et le gamma glutamyl transférase [GGT]) ont été observées chez six personnes (14 %). L'enquêteur ne considère pas ces événements comme étant graves. Au cours de l'étude d'extension ouverte de suivi de deux ans, on a observé quatre événements indésirables graves d'élévation des enzymes hépatiques et on considère qu'ils sont liés au phosphate d'amifampridine. Ce problème d'innocuité a été correctement saisi dans la monographie de produit de Firdapse.
On n'a pas signalé de cas de la Loi de Hy dans la base de données sur l'innocuité de Firdapse. Plusieurs patients présentaient une augmentation de l'ALT, de l'AST et du GGT au‑dessus de la limite supérieure de la normale (LSN) sans augmentation de la bilirubine au‑dessus de la LSN.
Dans la présentation de drogue nouvelle de Firdapse présentée à Santé Canada, aucune étude n'a été consacrée à l'évaluation de l'incidence de l'insuffisance hépatique sur le métabolisme de l'amifampridine (l'ingrédient médicinal dans Firdapse) et de son exposition dans le programme d'élaboration clinique. Le promoteur prévoit mener une étude clinique pour mesurer l'incidence de l'insuffisance hépatique sur l'exposition à l'amifampridine pour laquelle des résultats devraient être disponibles en 2021. Toutefois, l'absence d'une telle étude à l'heure actuelle n'a pas empêché l'approbation de Firdapse.
Il y a très peu de renseignements sur l'incidence de Firdapse sur la grossesse. Il y a deux cas signalés de femmes qui ont continué à prendre Firdapse pendant la grossesse (une patiente atteinte de LEMS et une patiente atteinte du syndrome myasthénique congénital); les deux femmes enceintes ont donné naissance à des nourrissons en bonne santé. Cependant, dans les études non cliniques, on a observé chez les rongeurs une augmentation des mortinaissances et des décès des petits au cours des analyses de Firdapse à des doses moyennes et élevées supérieures à la dose humaine maximale recommandée. Compte tenu de ces observations dans des études non cliniques, une déclaration a été incluse dans la monographie de produit de Firdapse selon laquelle ce médicament ne devrait pas être utilisé pendant la grossesse et que les femmes ayant un potentiel de procréation doivent utiliser une contraception efficace.
On ne dispose d'aucun renseignement sur l'incidence de Firdapse sur la lactation humaine, sa présence dans le lait humain, ses effets sur le nourrisson allaité ou la production de lait. Aucune donnée sur la lactation n'est disponible dans les rapports de cas ou dans la documentation publiée. Les données sur la reproduction disponibles dans les études non cliniques ont montré la présence de l'amifampridine (l'ingrédient médicinal dans Firdapse) dans le lait des mères allaitantes. Par conséquent, la monographie de produit de Firdapse comprend une déclaration indiquant qu'il est incertain que Firdapse soit excrété dans le lait humain. Dans ce contexte, les avantages et les préjudices potentiels devraient être soigneusement évalués lorsque l'allaitement est pris en compte.
On a signalé des événements indésirables sur le système respiratoire avec Firdapse, dont certains ont été considérés comme graves chez les personnes asthmatiques et ayant des antécédents d'asthme. Les événements indésirables suivants sont énumérés dans la monographie de produit de Firdapse sous la section Événements indésirables postcommercialisation : crise d'asthme chez les patients ayant des antécédents d'asthme, hypersécrétion bronchique, toux et dyspnée. La monographie de produit de Firdapse ne mentionne nulle part les risques d'événements indésirables respiratoires étant donné que seuls quelques rapports postcommercialisation ont été nommés, et ces cas ont été confondus par des indications (puisque les patients atteints de LEMS peuvent présenter des difficultés respiratoires).
On a signalé des cas isolés de bronchospasme ainsi que de crises d'asthme chez des patients asthmatiques ou des patients ayant des antécédents d'asthme, dont certains étaient graves. La monographie de produit de Firdapse comporte un avertissement pour décrire les événements respiratoires indésirables qui se sont produits dans le contexte de post‑commercialisation et pour avertir que Firdapse pourrait exacerber les symptômes d'asthme.
Il y a peu de renseignements sur les interactions possibles entre les médicaments (y compris les médicaments prolongeant l'intervalle QTc, les médicaments réduisant le seuil de convulsions, les médicaments atropiniques et cholinergiques, et les relaxants musculaires dépolarisés et non dépolarisés) provenant du programme d'élaboration de médicaments et des renseignements recueillis sur l'innocuité post‑commercialisation. Aucune étude clinique particulière d'interaction entre les médicaments n'a été menée.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Firdapse approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
Dans le cadre de la présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Firdapse, on a inclus plusieurs études de toxicologie générale, de toxicologie reproductive et de toxicologie développementale dans la présentation en plus d'une étude de carcinogénicité.
Toxicologie générale
Les principaux résultats des études de toxicologie effectuées avec l'amifampridine chez les rats et les chiens étaient des signes cliniques vraisemblablement liés à des actions pharmacologiques connues qui étaient réversibles, à l'exception de la mortalité et du sacrifice des moribonds qui en résultaient à des niveaux élevés de dose. Les données probantes sur d'autres effets sur des organes cibles dans les glandes salivaires, le muscle, le foie et les reins étaient incohérentes.
Dans les études aiguës et chroniques, on a observé des toxicités du système nerveux central et autonome liées à la pharmacologie exagérée de l'amifampridine. Les signes cliniques du système nerveux central et des voies respiratoires chez les rats et les chiens comprenaient les tremblements, les convulsions, la non‑réactivité aux stimuli, la rigidité des membres, les membres étirés, l'hyperesthésie et les difficultés respiratoires. On a observé de la mortalité à des doses élevées (53 mg/kg chez les souris, 40 mg/kg chez les rats et 4 mg/kg chez les chiens).
Carcinogénicité
Dans une étude de 104 semaines sur la carcinogénicité chez le rat, l'administration par voie orale de l'amifampridine dans le régime alimentaire (dose de 8, 25 ou 55 mg de base libre/kg/jour) a entraîné une augmentation des tumeurs utérines (carcinome endométrial et adénocarcinome endométrique combiné/carcinome des cellules squameuses) aux niveaux de dose moyenne et élevée et une faible incidence de schwannomes malins principalement chez les mâles et les femelles à tous les niveaux de dose, qui n'ont pas été observés chez les témoins. L'importance de ces tumeurs pour les humains est inconnue, bien que les schwannomes humains soient largement bénins. La faible dose, non associée à une augmentation des tumeurs utérines, est semblable à la dose humaine maximale recommandée (80 mg/jour d'amifampridine) en fonction de la surface corporelle (mg/m2). La pertinence de ces incidences tumorales accrues chez les rats pour les patients est inconnue.
Mutagenèse
L'amifampridine n'était pas mutagène dans le cadre d'essais de mutation inversée bactérienne in vitro (avec et sans activation métabolique) ou dans le micronoyau de rat in vivo et dans des essais de synthèse désoxyribonucléique non programmés. L'amifampridine s'est révélée positive pour la clastogénicité dans l'essai in vitro de lymphome de souris tk en l'absence d'activation métabolique. L'amifampridine n'était pas génotoxique in vivo.
Toxicité reproductive et développementale
On a effectué chez les rats une étude combinée sur la fécondité et le développement embryofœtal. L'administration orale d'amifampridine (dose de 0, 3,9, 12,0 ou 39,6 mg de base libre/kg/jour) à des rats mâles et femelles avant et pendant l'accouplement, et le maintien chez les femelles tout au long de l'organogenèse jusqu'au 17e jour de gestation (JG) n'a eu aucun effet négatif sur la fertilité chez les mâles ou les femelles. Dans cette étude, l'amifampridine n'était pas tératogène et n'avait aucun effet sur la croissance fœtale. La dose sans effet nocif observé (DSENO) était environ cinq fois la dose humaine maximale recommandée (80 mg d'amifampridine) en fonction d'une surface corporelle (mg/m2).
Dans l'étude de toxicité embryofœtale chez le lapin, on a administré une dose de 4,74, de 15,9 ou de 30 mg de base libre/kg/jour d'amifampridine par voie orale du 7e au 20e JG. L'amifampridine à une dose 4,74 mg/kg/jour n'a pas causé de toxicité maternelle, alors que la dose de 30 mg/kg/jour a entraîné des toxicités graves du système nerveux central et une diminution de la prise de poids corporel et de la consommation alimentaire avec des pathologies et de la mortalité chez cinq animaux. L'amifampridine n'a eu aucun effet sur le développement embryofœtal qui comprenait des évaluations des anomalies externes, viscérales et squelettiques. La DSENO pour la toxicité maternelle est de 4,74 mg/kg/jour et la dose sans effet observable (DSEO) pour la toxicité du développement embryofœtal est de 30 mg/kg/jour. La dose de 30 mg/kg/jour représente environ sept fois la dose humaine maximale recommandée en fonction de la surface corporelle (mg/m2).
La toxicité périnatale et postnatale a été évaluée après l'administration orale d'amifampridine (dose de 0, 3,95, 12,0 ou 39,6 mg de base libre/kg/jour) chez des rats femelles à partir du 6e JG de la grossesse et tout au long de la lactation. On a observé une augmentation des mortinaissances et des décès de petits, une réduction du poids des petits et un retard dans le développement sexuel chez les femelles à des doses moyennes et élevées. La dose sans effet (dose de 3,95 mg de base libre/kg/jour) pour les événements indésirables sur le développement est inférieure à celle des humains à la dose maximale recommandée chez l'humain (DMRH) en fonction de la surface corporelle.
Risques d'abus
On a évalué le risque d'abus de l'amifampridine chez les rats. Il n'y avait aucune indication de toxicomanie chez les rats où la cocaïne était utilisée comme référence pour la dépendance et la benzodiazépine pour le sevrage. Il n'y a pas de normes propres aux classes à titre de référence.
Conclusion
On a inclus les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour les humains dans la monographie de produit de Firdapse. Compte tenu de l'utilisation prévue de Firdapse, il n'y a pas d'enjeu pharmacologique ou toxicologique au sein de la présentation sur Firdapse qui précède l'autorisation du produit. Les mises en garde et mesures de précaution appropriées sont en place dans la monographie de produit de Firdapse afin de répondre aux préoccupations signalées en matière d'innocuité.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Firdapse approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Firdapse montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées au développement et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit pharmaceutique ont été examinées et jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 36 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé à la température ambiante (entre 15ºC et 30ºC).
On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été raisonnablement qualifiées, (c'est‑à‑dire qu'elles se situent dans les limites établies par l'International Council for Harmonisation [l'ICH] et/ou qu'elles sont qualifiées à partir d'études toxicologiques).
Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
Tous les ingrédients non médicinaux (décrits précédemment) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés en vertu du Règlement sur les aliments et drogues pour usage dans les médicaments.
Aucun excipient d'origine humaine ou animale n'est utilisé pour la formulation du produit pharmaceutique.
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| FIRDAPSE | 02502984 | KYE PHARMACEUTICALS INC. | Amifampridine (Phosphate d'amifampridine) 10 MG |