Sommaire des motifs de décision portant sur Reblozyl

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Reblozyl est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Reblozyl

Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Reblozyl

SMD émis le : 2020-11-30

L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Reblozyl.

Luspatercept

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • DIN 02505541 - 25 mg luspatercept/flacon, poudre pour solution, injection par voie sous‑cutanée
  • DIN 02505568 - 75 mg luspatercept/flacon, poudre pour solution, injection par voie sous‑cutanée

Celgene Inc.

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 236441

Le 25 septembre 2020, Santé Canada a émis à l'intention de Celgene Inc. un avis de conformité pour le produit pharmaceutique Reblozyl.

L'autorisation de mise en marché s'appuie sur l'information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages‑risques de Reblozyl est considéré comme étant favorable pour le traitement des patients adultes présentant une anémie dépendante des transfusions de globules rouges associée à une bêta(β)‑thalassémie.

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

Reblozyl, a été autorisé pour le traitement des patients adultes présentant une anémie dépendante des transfusions de globules rouges (GR) associée à une bêta(β)‑thalassémie.

Reblozyl est un agent de maturation érythroïde. Il n'est pas indiqué comme substitut aux transfusions de GR chez les patients qui nécessitent une correction immédiate de l'anémie.

Aucun changement cliniquement significatif de la concentration hépatique en fer n'a été observé chez les patients atteints de β‑thalassémie recevant Reblozyl et les meilleurs soins de soutien comparativement aux patients recevant le placebo et les meilleurs soins de soutien à 48 semaines.

Santé Canada ne dispose d'aucune donnée sur l'utilisation de Reblozyl chez les patients de moins de 18 ans. Par conséquent, Santé Canada n'a pas autorisé d'indication pour usage pédiatrique. Les études cliniques sur Reblozyl dans le traitement de la β‑thalassémie ne comportaient pas un nombre suffisant de patients de 65 ans et plus pour établir si ces derniers répondent autrement au traitement que les patients plus jeunes.

Reblozyl est contre‑indiqué chez les patients ayant une hypersensibilité à ce médicament ou à l'un de ses ingrédients, y compris les ingrédients non médicinaux, ou à un composant du contenant.

Reblozyl a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du médicament.

Reblozyl (25 mg et 75 mg luspatercept) se présente sous forme poudre lyophilisée pour solution. En plus de l'ingrédient médicinal, la forme poudre lyophilisée contient de l'acide citrique monohydraté, du polysorbate 80, du sucrose, du citrate de trisodium dihydraté, et de l'acide chlorhydrique et/ou de l'hydroxyde de sodium pour le pH.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Reblozyl approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

2 Pourquoi Reblozyl a-t-il été autorisé?

Santé Canada estime que Reblozyl a un profil avantages‑risques favorable pour le traitement des patients adultes présentant une anémie dépendante des transfusions de globules rouges (GR) associée à une bêta(β)‑thalassémie.

La β‑thalassémie est caractérisée par une production et une fonction absentes ou réduites des chaînes de β‑globines de l'hémoglobine, la molécule porteuse d'oxygène dans les GR humains. Les mutations du gène de la β‑globine (environ 300 identifiées à ce jour) peuvent être transmises par chacun des deux parents porteurs à la progéniture touchée d'une manière mendélienne récessive. L'incidence de la β‑thalassémie est plus élevée chez les personnes d'ascendance méditerranéenne, du Moyen‑Orient et de l'Asie du Sud‑Est.

La β‑thalassémie entraîne une érythropoïèse inefficace en raison du décès prématuré des GR, ce qui entraîne un état d'anémie chronique. Il y a des différences dans la gravité de la maladie, dictées par les mutations héritées de la β‑globine, allant des personnes qui ont rarement besoin de transfusions de GR à d'autres qui en ont régulièrement besoin pour survivre jusqu'à l'âge adulte. Ce dernier groupe est habituellement révélé dans la petite enfance en raison d'une anémie grave (hémoglobine < 70 g/L) et relève de la catégorie générale de la β‑thalassémie dépendante des transfusions. La greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) est le seul traitement curatif disponible pour les patients atteints de β‑thalassémie, mais elle est limitée par la disponibilité de donneurs compatibles (environ 20 % des patients). En dehors des greffes de CSH, les transfusions sanguines régulières combinées à la thérapie de chélation du fer sont le traitement principal pour les personnes atteintes de β‑thalassémie dépendante des transfusions, mais des complications surviennent en raison de la surcharge en fer et du développement d'isoanticorps. Ces isoanticorps réduisent la durée de vie des globules transfusionnés et constituent un obstacle à l'obtention de sang compatible pour les transfusions subséquentes.

À l'heure actuelle, il n'existe aucun traitement approuvé ou largement utilisé pour traiter l'érythropoïèse inefficace sous‑jacente et l'anémie associée à la β‑thalassémie; les caractéristiques de la pathogenèse de la maladie et de la source de la morbidité clinique et de la qualité de vie diminuée. Étant donné l'association entre une érythropoïèse inefficace, l'anémie et la surcharge en fer, il est possible que les interventions qui ciblent l'érythropoïèse inefficace et l'anémie aient le potentiel d'empêcher la progression de la surcharge en fer, ou d'aider à son amélioration, avec ou sans thérapie de chélation du fer.

Le luspatercept, l'ingrédient médicinal de Reblozyl, est un domaine extracellulaire modifié du type de récepteur d'activine humaine IIB (ActRIIB) et de la portion Fc de l'immunoglobuline humaine G1 (IgG1). Le médicament se lie aux fonctions des ligands du facteur de croissance transformant bêta (TGF‑β) et interfère avec celles‑ci, et inhibe ainsi la signalisation en aval des protéines Smad2/3. Même si le rôle des protéines Smad2/3 dans l'érythropoïèse n'est pas entièrement compris, on a démontré que l'inhibition de la voie de signalisation des protéines Smad2/3 par le luspatercept favorise l'érythropoïèse et la maturation des GR dans les études précliniques.

L'élaboration clinique de Reblozyl pour le traitement de la β‑thalassémie a abouti à une étude de phase III à double insu appelée ACE‑536‑B‑THAL‑001. Dans cette étude, un total de 336 patients adultes atteints de β‑thalassémie dépendante des transfusions de GR ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 2:1 pour recevoir soit Reblozyl jumelé aux meilleurs soins de soutien (MSS) (nombre de patients [n] = 224), soit un placebo jumelé aux MSS (n = 112), toutes les trois semaines pendant 48 semaines.

Un plus grand nombre de patients traités à l'aide de Reblozyl (21,4 %) comparativement au placebo (4,5 %) ont atteint le paramètre principal d'efficacité d'une réduction de ≥ 33 % de la surcharge transfusionnelle de GR de référence de la 13e à la 24e semaine. Un nombre semblable de patients traités à l'aide de Reblozyl (19,6 %) comparativement aux patients traités à l'aide d'un placebo (3,6 %) ont également obtenu une réduction de ≥ 33 % de la surcharge transfusionnelle de GR de référence de la 37e à la 48e semaine (principal paramètre secondaire d'efficacité). L'efficacité de Reblozyl a été appuyée par deux études à l'appui ouvertes de phase II où 80,6 % et 70,8 % des patients atteints de β‑thalassémie dépendante des transfusions, respectivement, ont démontré une réduction de 20 % (ACE‑536‑04) ou de 50 % (ACE‑536‑06) des exigences de transfusion sur une période de mise en œuvre de 12 semaines données comparativement au niveau de référence.

Les événements indésirables apparus en cours de traitements (EIT) importants signalés pour les patients traités au moyen de Reblozyl comprennent l'hypertension, la thrombose, les réactions hépatobiliaires et les infections. Les EIT graves étaient trois fois plus fréquents chez les patients traités au moyen de Reblozyl (15,2 %) que chez les patients traités à l'aide d'un placebo (5,2 %). Un plus grand nombre de patients traités au moyen de Reblozyl ont connu des EIT graves d'infections comparativement aux patients traités au moyen d'un placebo (5,8 % contre 2,8 %), y compris le choc septique, la cellulite et la cholangite. D'autres EIT graves signalées étaient l'anémie, un accident vasculaire cérébral, une thrombose veineuse profonde et une pyréxie. L'interruption du traitement en raison d'un événement indésirable s'est produite chez plus de patients traités au moyen de Reblozyl (5,4 %) comparativement aux patients traités au moyen d'un placebo (0,9 %). Les événements indésirables les plus courants menant à l'interruption de Reblozyl étaient l'arthralgie, la douleur au dos et la thrombose veineuse profonde.

L'autorisation de commercialisation était fondée sur un profil avantages‑risques positif de Reblozyl pour le traitement des patients adultes atteints d'anémie dépendante des transfusions de GR associée à la β‑thalassémie. La dose de départ recommandée de Reblozyl est de 1 mg/kg administrée par voie sous‑cutanée une fois toutes les trois semaines avec ajustement posologique jusqu'à 1,25 mg/kg pour les patients qui n'obtiennent pas de réduction de la surcharge transfusionnelle de GR d'au moins un tiers après deux doses consécutives. Les patients qui n'obtiennent pas de réduction de la surcharge transfusionnelle de GR d'au moins un tiers après neuf semaines de traitement à la dose de 1,25 mg/kg ou qui subissent une toxicité inacceptable devraient cesser définitivement le traitement.

Celgene Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Reblozyl. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.

Les étiquettes interne et externe, la notice d'accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Reblozyl qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l'étiquetage, à l'utilisation d'un langage clair, et aux éléments de conception.

Après l'évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, on a accepté la proposition de nom de Reblozyl.

Dans l'ensemble, les données non cliniques et les études cliniques ont démontré que Reblozyl présente un profil avantages‑risques favorable.

Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Reblozyl?

On a examiné la Présentation de drogue nouvelle de Reblozyl conformément à la Politique sur l'évaluation prioritaire. On a présenté suffisamment de données probantes suffisantes pour démontrer que Reblozyl offre un traitement, une prévention ou un diagnostic efficaces d'une maladie ou affection pour lesquelles aucun médicament n'est actuellement commercialisé au Canada.

Étapes importantes de la présentation: Reblozyl

La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen clinique et non clinique de Reblozyl est fondée sur une évaluation critique du dossier soumis à Santé Canada. Les examens effectués à l'étranger par l'Agence européenne des médicaments et par la Food and Drug Administration des États‑Unis ont servi de références supplémentaires.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

Les exigences en matière d'activités post‑commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

Pharmacologie clinique

Le luspatercept, l'ingrédient médicinal dans Reblozyl, est une protéine de fusion recombinante d'un domaine extracellulaire modifié (DEM) du type de récepteur de l'activine humaine IIB (ActRIIB) et de la portion Fc de l'immunoglobuline humaine G1 (IgG1). Le médicament lie certains ligands de facteur de croissance transformateur bêta (TGF‑β) et fonctionne en inhibant la signalisation des protéines Smad2/3. Il a été démontré au cours des études précliniques que l'inhibition de la voie de signalisation des protéines Smad2/3 favorise l'érythropoïèse et la maturation des globules rouges (GR).

La pharmacocinétique à doses multiples, la pharmacodynamique et les relations exposition‑réponse de luspatercept sur une gamme de doses allant de 0,2 à 1,25 mg/kg ont été caractérisées chez un total de 309 volontaires en bonne santé et de patients atteints de β‑thalassémie.

Lorsqu'on l'injecte par voie sous‑cutanée à des sujets sains, la pharmacocinétique du luspatercept ressemble à celle d'un modèle à compartiment unique, avec élimination du compartiment central.

Aux doses thérapeutiques, Reblozyl ne cause aucune prolongation cliniquement significative de l'intervalle QT (QTc) corrigé.

On n'a pas établi les interactions avec d'autres drogues et aliments.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Reblozyl approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique de Reblozyl chez les patients atteints de β‑thalassémie a été établie au cours d'une étude pivot de phase III contrôlée à double insu (ACE‑536‑B‑THAL‑001) et de deux études à l'appui ouvertes de phase II (ACE‑536‑04 et ACE‑536‑06).

Les études à l'appui ACE‑536‑04 (n = 64) et ACE‑536‑06 (n = 51) ont permis de faire participer des patients adultes atteints d'une bêta(β)‑thalassémie dépendante aux transfusions et non dépendante aux transfusions. On a présenté des données probantes prometteuses sur l'efficacité de Reblozyl où 80,6 % et 70,8 % des patients atteints de β‑thalassémie dépendante des transfusions, respectivement, ont démontré une réduction de 20 % (ACE‑536‑04) ou de 50 % (ACE‑536‑06) des exigences de transfusion sur une période de mise en œuvre de 12 semaines données comparativement au niveau de référence.

Dans l'étude ACE‑536‑B‑THAL‑001, un total de 336 patients adultes atteints de β‑thalassémie dépendante des transfusions de GR ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 2:1 pour recevoir soit Reblozyl jumelé aux meilleurs soins de soutien (MSS) (nombre de patients [n] = 224), soit un placebo jumelé aux MSS (n = 112), toutes les trois semaines pendant 48 semaines. Le paramètre principal d'efficacité était le nombre de patients dans chaque groupe qui ont obtenu une réduction de ≥ 33 % de la surcharge transfusionnelle de GR par rapport à la référence, avec une réduction d'au moins deux unités de GR au cours de la période fixe de 12 semaines, de la 13e à la 24e semaine. Les principaux paramètres secondaires d'efficacité étaient une réduction de la surcharge transfusionnelle de GR de ≥ 33 % de la 37e à la 48e semaine, de ≥ 50 % de la 13e à la 24e semaine et de ≥ 50 % de la 37e à la 48e semaine. Les patients admissibles, y compris les patients répartis aléatoirement pour recevoir le traitement au moyen d'un placebo, ont eu l'option de recevoir un traitement ouvert au moyen de Reblozyl pendant une période maximale de cinq ans après que l'étude a cessé d'être à l'aveugle.

Dans cette étude, un plus grand nombre de patients traités au moyen de Reblozyl (21,4 %) comparativement au placebo (4,5 %) ont atteint le paramètre principal d'efficacité d'une réduction de ≥ 33 % de la surcharge transfusionnelle de GR de référence de la 13e à la 24e semaine (écart de risque de 17 %, intervalle de confiance [IC] à 95 % : 10,4; 23,6, p < 0,0001). Un pourcentage semblable de patients recevant un traitement au moyen de Reblozyl (19,6 %) comparativement au placebo (3,6 %) a également obtenu une réduction de ≥ 33 % de la surcharge transfusionnelle de GR de référence de la 37e à la 48e semaine (écart de risque de 16 %, IC à 95 % : 9,8; 22,4, p < 0,0001). Même si un moins grand nombre de patients recevant un traitement au moyen de Reblozyl ont globalement obtenu une réduction de ≥ 50 % de la surcharge transfusionnelle de référence, on a tout de même signalé un avantage clinique par rapport aux patients traités à l'aide d'un placebo de la 13e à la 24e semaine (7,6 % par rapport à 1,8 %) ou de la 37e à la 48e semaine (10,3 % par rapport à 0,9 %). On n'a signalé aucune réduction cliniquement significative des concentrations de fer hépatique pour les patients traités au moyen de Reblozyl comparativement aux patients traités à l'aide d'un placebo.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Reblozyl a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication suivante :

  • Reblozyl (luspatercept pour injection) est un agent de maturation des érythroïdes indiqué pour le traitement des patients adultes présentant une anémie dépendante des transfusions de globules rouges (GR) associée à une bêta(β)‑thalassémie.

Pour assurer une utilisation sécuritaire et efficace du produit, Santé Canada a approuvé l'indication suivante :

  • Reblozyl (luspatercept pour injection) est indiqué pour le traitement des patients adultes présentant une anémie dépendante des transfusions de globules rouges (GR) associée à une bêta(β)‑thalassémie.

Santé Canada a inclus d'importantes limites d'utilisation pour accompagner l'indication approuvée. Reblozyl est un agent de maturation érythroïde. Il n'est pas indiqué comme substitut aux transfusions de globules rouges chez les patients qui nécessitent une correction immédiate de l'anémie. De plus, aucun changement cliniquement significatif de la concentration hépatique en fer n'a été observé chez les patients atteints de β‑thalassémie recevant Reblozyl et les meilleurs soins de soutien comparativement aux patients recevant le placebo et les meilleurs soins de soutien à 48 semaines.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Reblozyl approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'innocuité clinique de Reblozyl chez les patients atteints de β‑thalassémie a été établie au cours de l'étude pivot de phase III (ACE‑536‑B‑THAL‑001) et des deux études à l'appui (ACE‑536‑04 et ACE‑536‑06) décrites dans la section Efficacité clinique.

Dans l'étude ACE‑536‑B‑THAL‑001, plus de patients traités au moyen de Reblozyl comparativement aux patients traités à l'aide d'un placebo ont connu des événements indésirables apparus en cours de traitements (EIT) au cours de l'étude. Les EIT importants comprennent l'hypertension, la thrombose, les réactions hépatobiliaires et les infections. Les EIT les plus courants (≥ 10 % et avec une fréquence de ≥ 1 % par rapport au placebo) chez les patients traités au moyen de Reblozyl étaient les maux de tête, les douleurs osseuses, l'arthralgie, la fatigue, la toux, les douleurs abdominales, la diarrhée et les étourdissements. Les EIT graves étaient trois fois plus fréquents chez les patients traités au moyen de Reblozyl que chez les patients traités au moyen d'un placebo (15,2 % par rapport à 5,2 %). Un plus grand nombre de patients traités au moyen de Reblozyl ont connu des EIT graves d'infections comparativement aux patients traités au moyen d'un placebo (5,8 % contre 2,8 %), y compris le choc septique (1 % par rapport à aucun), la cellulite (1 % par rapport à aucun) et la cholangite (1 % par rapport à aucun). D'autres EIT graves signalés chez ≥ 1 % des patients traités au moyen de Reblozyl étaient l'anémie (1,3 %), un accident vasculaire cérébral (1 %), une thrombose veineuse profonde (1 %) et une pyréxie (1 %).

Un retard ou une interruption de dose en raison d'un événement indésirable s'est produit chez 15,2 % des patients traités au moyen de Reblozyl et chez 10,1 % des patients traités à l'aide d'un placebo. Dans le groupe traité au moyen de Reblozyl, les événements indésirables les plus courants menant à un retard ou à une interruption de dose étaient l'infection des voies respiratoires supérieures (1,8 %), l'augmentation de l'alanine aminotransférase (1,3 %) et la toux (1,3 %). Une réduction de dose due à un événement indésirable s'est produite chez 2,7 % des patients traités au moyen de Reblozyl et chez 2,8 % des patients traités à l'aide d'un placebo. L'événement indésirable le plus fréquent menant à la réduction de la dose de Reblozyl était l'hypertension (0,9 %).

L'interruption du traitement en raison d'un événement indésirable s'est produite chez 5,4 % des patients traités au moyen de Reblozyl et chez 0,9 % des patients traités à l'aide d'un placebo. Les événements indésirables les plus courants menant à l'interruption de Reblozyl étaient l'arthralgie, la douleur au dos et la thrombose veineuse profonde (1 % chacun).

Il n'y avait pas de différence importante dans l'immunogénicité chez les patients traités au moyen de Reblozyl que chez les patients traités au moyen d'un placebo. Seulement deux patients du groupe de traitement au moyen de Reblozyl ont obtenu des résultats positifs pour la neutralisation des anticorps.

On a signalé des réactions sur le site d'injection chez 2,2 % traité au moyen de Reblozyl et chez 1,8 % des patients traités à l'aide d'un placebo.

Les événements indésirables signalés dans les deux études à l'appui (ACE‑536‑04 et ACE‑536‑06) étaient généralement conformes à ceux signalés dans l'étude ACE‑536‑B‑THAL‑001, à l'exception d'un plus grand nombre de cas d'œdème périphérique ayant été signalés dans les études à l'appui.

Dans l'ensemble, les données sur l'innocuité sont acceptables pour le traitement des patients adultes atteints d'une anémie dépendante des transfusions de GR associée à une β‑thalassémie, compte tenu de l'avantage déclaré en termes de réduction de la surcharge transfusionnelle, même si une surveillance à long terme est en cours pour documenter davantage le profil d'innocuité chronique de ce traitement chez les patients adultes atteints d'une anémie associée à une β‑thalassémie.

Des mesures adéquates de précaution et des mises en garde ont été incluses dans la monographie de produit de Reblozyl afin de répondre aux préoccupations soulevées en matière d'innocuité.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Reblozyl approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.2 Motifs non cliniques de la décision

On a effectué des études de toxicité à doses répétées, d'une durée de 13 semaines et 6 mois, chez des macaques de Buffon. En ce qui concerne la pharmacologie du médicament, les animaux traités avec le luspatercept une fois toutes les deux semaines avaient une augmentation minimale à légère d'au moins un des facteurs suivants : le nombre des GR, l'hémoglobine, l'hématocrite, les monocytes et les réticulocytes à une dose de ≥ 1 mg/kg chez les mâles et de ≥ 0,3 mg/kg chez les femelles (se produisant à au moins un moment). Les analyses histopathologiques ont révélé des données probantes de toxicité dans les reins, le cerveau et les ganglions lymphatiques. Dans les reins, on a observé une glomérulonéphrite membranoproliférative à ≥ 1 mg/kg et on a signalé une fibrose ou fibroplasie interstitielle à 6 mg/kg. Dans le cerveau, des changements au plexus choroïde se sont produits à une dose de ≥ 1 mg/kg. Dans les ganglions lymphatiques (mandibulaire et axillaire), on a observé une hématopoïèse extramédullaire à une dose de ≥ 0,3 mg/kg.

On n'a pas effectué d'études de cancérogénicité pour le luspatercept, qui est la norme pour les médicaments biologiques et est conforme aux lignes directrices pertinentes de l'International Council for Harmonisation (ICH) (ICH S6). De plus, l'immunogénicité du luspatercept observée avec l'administration chronique aux rongeurs a empêché l'option de mener une étude de deux ans. Néanmoins, on a observé trois types tumeurs malignes (lymphome, leucémie myéloïde et leucémie lymphoïde) au cours d'une étude de toxicité juvénile chez les rats. On ne peut exclure une relation entre ces cancers et le traitement au moyen du luspatercept ainsi que la relation mécanique entre l'inhibition de la signalisation de la protéine Smad2/3 et la tumorigenèse ou la suppression de tumeurs n'est pas entièrement comprise. On a observé ces tumeurs malignes à une dose de 10 mg/kg de luspatercept, ce qui a donné lieu à des expositions (selon la surface sous la courbe [SSC]) d'environ huit fois la dose humaine maximale recommandée (β‑thalassémie) de 1,25 mg/kg. On n'a observé aucune autre lésion proliférative ou prénéoplasique attribuable au luspatercept chez aucune espèce dans d'autres études d'innocuité non cliniques, y compris une étude de six mois chez les singes.

Le luspatercept lie certains ligands TGF‑β et fonctionne en interdisant la signalisation des protéines Smad2/3. La résonance plasmonique de surface a démontré que le luspatercept se lie à divers ligands de la superfamille TGF‑β, y compris le facteur de différenciation de croissance (GDF) 11 (GDF 11), le GDF 8, la protéine morphogénique osseuse (BMP) 6 (BMP6), la BMP9, la BMP10 et l'activine B.

Sur le plan mécanique, les ligands de la superfamille TGF‑β agissent largement pendant le développement. Ils contrôlent le modelage des tissus le long des axes du corps des vertébrés; p. ex., la signalisation au moyen de l'ActRIIB se produit pendant la spécification mésendodermique. Par conséquent, on s'attend à ce que l'interférence avec la signalisation de l'ActRIIB pendant le développement produise des effets nuisibles sur l'embryon et le fœtus.

Dans le cadre d'une étude combinée de fertilité chez les mâles et les femelles, et de développement embryonnaire précoce chez les rats, on a administré le luspatercept par voie sous‑cutanée à des animaux à des doses de 0, 1, 3 ou 15 mg/kg. Il y a eu des réductions importantes du nombre moyen de corps jaunes, d'implantations et d'embryons viables chez les femelles traitées au moyen du luspatercept. On a observé des effets sur la fertilité féminine à la dose la plus élevée, soit 15 mg/kg, avec des expositions (fondées sur la SSC) d'environ 12 fois la dose humaine maximale recommandée (β‑thalassémie) de 1,25 mg/kg. Les effets indésirables sur la fertilité chez les rates étaient réversibles après une période de rétablissement de 14 semaines. On n'a observé aucun effet indésirable chez les rats mâles.

On a effectué des études de toxicité sur le développement embryofœtal (études de détermination de la portée et études définitives) chez des rates et des lapines gestantes à des doses de 0, 5, 15 ou 30 mg/kg et de 0, 5, 20 ou 40 mg/kg, respectivement. Les effets embryofœtaux observés chez les deux espèces comprenaient une diminution du nombre de femelles gestantes, une réduction du nombre de fœtus vivants, une réduction du poids corporel du fœtus, une augmentation des résorptions, une augmentation de la perte post‑implantation et des variations squelettiques. Chez les deux espèces, la dose sans effet nocif observé pour les effets embryofœtaux du luspatercept a été observé à la dose la plus faible testée, 5 mg/kg, ce qui correspond à une exposition estimée chez les rats et les lapins de 4,9 et 9,9 fois plus élevée, respectivement, que l'exposition clinique estimée.

Au cours d'une étude, on a détecté le luspatercept dans le lait de rates allaitantes à la suite d'une seule dose sous‑cutanée de 30 mg/kg de luspatercept, avec un transfert lacté moyen de 12 %. De plus, on a détecté le luspatercept dans le sérum fœtal.

On a effectué un certain nombre d'études pharmacodynamiques pour comprendre la relation entre le luspatercept et l'érythropoïétine. L'érythropoïétine est produite dans les reins et joue un rôle clé dans la production de GR. Il agit pour stimuler l'érythropoïèse en réponse à l'hypoxie, qui peut être causée par l'anémie. Le traitement au moyen du luspatercept entraîne des diminutions à court terme de l'érythropoïétine au niveau de l'ARNm et des protéines, mais il y a un manque de durabilité de cet effet à long terme. Dans l'ensemble, les études ont conclu que le luspatercept et l'érythropoïétine fonctionnent selon deux modes d'action indépendants.

Dans l'ensemble, les analyses pharmacodynamiques ne se penchent pas sur la façon dont le luspatercept aborde l'absence de β‑globine (ou l'excédent de α‑globine) chez les patients atteints de β‑thalassémie. Cependant, les résultats de ces études démontrent une validation de principe pour l'utilisation clinique indiquée.

À la lumière de l'utilisation prévue de Reblozyl, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit. Des mesures adéquates de précaution et des mises en garde ont été incluses dans la monographie de produit de Reblozyl afin de répondre aux préoccupations soulevées en matière d'innocuité.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Reblozyl approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

Caractérisation de la substance médicamenteuse

Le luspatercept, l'ingrédient médicinal dans Reblozyl, est une protéine recombinante qui se compose de deux chaînes identiques. Chaque chaîne contient une forme modifiée du DEM de l'ActRIIB humaine, liée au domaine de la portion Fc de l'IgG1 humaine. Le luspatercept lie en particulier le GDF 11 et inhibe l'interaction entre le GDF 11 soluble et l'ActRIIB sur les surfaces cellulaires. Cela inhibe l'érythropoïèse au stade avancé. Il n'y a aucune fonction d'effecteur associée au luspatercept.

Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que luspatercept présente systématiquement la structure caractéristique et l'activité biologique désirée.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique

La substance médicamenteuse luspatercept est produite en culture de suspension à l'aide de cellules ovariennes de hamsters chinois. La culture qui en résulte est récoltée et purifiée au moyen d'une affinité des protéines A, d'un échange d'anions et d'une chromatographie d'interaction hydrophobe. Les étapes de filtration et d'inactivation virales assurent l'élimination des particules virales à des niveaux acceptables. La substance médicamenteuse est filtrée à 0,22 µm dans des bouteilles de polyéthylène téréphtalate glycol et stockée à ≤ ‑65 °C.

La fabrication du produit pharmaceutique Reblozyl comprend le dégel, la formulation, la filtration stérile, le remplissage, la lyophilisation, l'étiquetage et l'emballage de la substance médicamenteuse. Le produit pharmaceutique versé dans un flacon en verre de 2R de type I muni d'un bouchon de bromobutyl et d'une capsule d'aluminium, et il est entreposé à une température allant de 2 à 8 °C.

Le produit pharmaceutique Reblozyl est disponible en deux doses : 25 mg/flacon et 75 mg/flacon sous forme de poudre pour reconstitution. Les deux doses sont reconstituées à l'aide d'eau pour injection à une concentration finale de luspatercept de 50 mg/ml.

Les processus de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique ont été validés. Au cours de la validation, tous les paramètres du processus, les contrôles en cours de traitement, les résultats des essais de libération et les résultats de stabilité ont satisfait aux critères d'acceptation pour tous les lots de substances médicamenteuses et de produits pharmaceutiques. Les résultats des études de validation ont démontré que les installations de fabrication sont capables de fabriquer de façon uniforme une substance médicamenteuse et un produit pharmaceutique de qualité acceptable.

Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont acceptables selon le Règlement sur les aliments et drogues pour un usage dans les médicaments. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité de l'ingrédient médicinal avec les excipients.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique

L'importance des paramètres de processus, des contrôles en cours de processus et des attributs de qualité a été attribuée de façon appropriée et a été fondée sur l'expérience acquise au cours des études d'élaboration. Tout au long de l'élaboration du produit, on a utilisé trois procédés de fabrication de substances médicamenteuses et quatre procédés de fabrication de produits pharmaceutiques. Les études de comparabilité, fondées sur les données de caractérisation et les résultats des analyses de mise en circulation des lots et de stabilité, ont démontré que tous les procédés produisaient des matériaux de qualité comparable.

Toutes les méthodes internes ont été validées et les méthodes de pharmacopées ont été vérifiées de façon appropriée sur chaque site d'essai. Les caractéristiques étaient fondées sur des données historiques et sont considérées comme appropriées pour le contrôle de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique. Toutes les données diffusées par lots répondaient aux critères d'acceptation.

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique

À la lumière des données sur la stabilité présentées, les conditions de conservation et d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse (48 mois à ≤ -65 °C) et du produit pharmaceutique (36 mois à 2 à 8 °C) ont été adéquatement appuyées et sont considérées comme étant satisfaisantes.

La compatibilité du produit pharmaceutique avec le système récipient‑fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d'études de stabilité. Le système récipient‑fermeture satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation.

Les composantes proposées pour l'emballage sont considérées comme acceptables.

Installations et équipement

L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués. Le promoteur a démontré que les installations de fabrication sont capables de fabriquer de façon uniforme une substance médicamenteuse et un produit pharmaceutique de qualité acceptable.

On n'a pas recommandé une évaluation sur place (ESP) de l'installation participant à la fabrication et à l'analyse de la substance médicamenteuse en raison de facteurs d'atténuation des risques, y compris une ESP réussie qui avait récemment été effectuée pour un autre produit comportant un processus de fabrication similaire.

Sur la base d'un score d'évaluation des risques déterminé par Santé Canada, une ESP à l'installation de fabrication de produit pharmaceutique n'a pas été jugée nécessaire.

Les deux installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Évaluation de l'innocuité des agents adventifs

On a effectué des analyses des agents adventifs et ils ont été jugés conformes aux lignes directrices de l'ICH, ICH Q5A (R1) et ICH Q5D.

Chaque lignée cellulaire a été analysée pour déterminer la stérilité et le mycoplasme au moyen de méthodes de pharmacopées, et on a découvert que la substance était exempte d'agents adventifs non viraux. De plus, toutes les banques de cellules ont fait l'objet d'analyses virales et étaient exemptes de contaminants viraux endogènes et adventifs autres que les particules rétrovirales de type A et C.

Les études de clairance virale indiquent que le nombre maximal de particules rétrovirales dans la dose maximale proposée de 1,75 mg/kg est d'une particule par dose de ≥ 2,57 × 109. Cela suggère qu'il y a un risque minimal d'exposition à des agents adventifs ou endogènes viraux pour les patients.