Sommaire des motifs de décision portant sur Givlaari

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Givlaari est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Givlaari

Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Givlaari

SMD émis le : 2021-01-21

L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Givlaari.

Givosiran (sous forme givosiran sodique)

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • DIN 02506343 - 189 mg/ml de givosiran, solution, injection sous‑cutanée

Alnylam Netherlands B.V.

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 237194

Le 9 octobre 2020, Santé Canada a émis à l'intention d'Alnylam Netherlands B.V. un avis de conformité pour le produit pharmaceutique Givlaari.

L'autorisation de mise en marché s'appuie sur l'information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages‑risques de Givlaari est considéré comme étant favorable pour le traitement de la porphyrie hépatique aiguë chez les adultes.

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

Givlaari a été autorisé pour le traitement de la porphyrie hépatique aiguë chez les adultes. Le givosiran, l'ingrédient médicinal de Givlaari, est un petit acide ribonucléique (pARNi) interférent à doubles brins qui cible spécifiquement l'ARN messager (ARNm) de la 5'‑aminolévulinate synthase 1 (ALAS1).

Selon les données soumises à Santé Canada et reçues par ce dernier, on n'a pas établi l'innocuité et l'efficacité de Givlaari chez les patients pédiatriques. Par conséquent, Santé Canada n'a pas autorisé d'indication pour une utilisation chez des patients pédiatriques.

Les études cliniques effectuées au moyen de Givlaari n'incluaient pas un nombre suffisant de patients pour déterminer si l'administration chez les patients gériatriques est associée à des différences dans l'innocuité ou l'efficacité.

Givlaari est contre‑indiqué chez patients ayant une hypersensibilité grave (p. ex., anaphylaxie) connue à givosiran ou à tout ingrédient présent dans la formulation, y compris les ingrédients non médicinaux ou les composants du contenant.

Givlaari a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du médicament.

Givlaari (189 mg/ml givosiran, sous forme de givosiran sodique) se présente sous forme solution. En plus de l'ingrédient médicinal, la solution contient de l'eau pour injection, de l'acide phosphorique et de l'hydroxyde de sodium (pour le réglage du pH).

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Givlaari approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

2 Pourquoi Givlaari a-t-il été autorisé?

Santé Canada estime que Givlaari a un profil avantages‑risques favorable pour le traitement de la porphyrie hépatique aiguë (PHA) chez les adultes.

La porphyrie constitue un groupe d'affections rares, graves et débilitantes causées par des déficiences dans les enzymes impliquées dans la production de la molécule d'hème. L'hème est une composante essentielle des hémoprotéines, ce qui comprend l'hémoglobine et les enzymes du cytochrome P450 (CYP450). Lorsqu'une étape dans la voie de synthèse de l'hème est bloquée, une ou plusieurs molécules intermédiaires toxiques, appelées porphyrines ou précurseurs de porphyrine, s'accumulent. Dans les cas de PHA, la surproduction et l'accumulation initiale de précurseurs de porphyrine ou de porphyrines se produisent d'abord dans le foie.

La famille de la PHA se compose de quatre sous‑types, chacun impliquant un défaut dans une enzyme distincte de la voie héminique. La porphyrie aiguë intermittente (PAI) est le sous‑type le plus courant de la PHA; elle représente 80 % de tous les cas. Les trois autres sous‑types comprennent la porphyrie par déficience en acide aminolévulinique (ALA) déshydratase (aussi appelée « porphyrie avec déficience en ALAD » ou « PDA »), la coproporphyrie héréditaire (CH) et la porphyrie variegata (PV). Tous les sous‑types de PHA se partagent une pathophysiologie, des manifestations cliniques et des options de traitement communes. La présentation de la maladie est similaire chez les patients pédiatriques et les patients adultes, même si dans la population pédiatrique, les garçons sont plus souvent touchés que les filles. Dans la population adulte, il semble y avoir une incidence accrue chez les femmes. La prévalence globale estimée de la PHA symptomatique est d'environ une à cinq personnes sur 100 000.

Chez les patients atteints de PHA, la surproduction d'intermédiaires de l'hème toxique dans le foie entraîne des lésions au système nerveux central, au système nerveux périphérique et au système nerveux autonome. Les manifestations cliniques sont considérées comme principalement dues à l'accumulation d'ALA et de porphobilinogène (PBG) à la suite de l'expression induite de l'acide aminolévulinate synthase 1 (ALAS1) hépatique. Les patients atteints de PHA peuvent subir des crises neuroviscérales aiguës, incapacitantes et potentiellement mortelles. Les signes et les symptômes varient et mettent en évidence les lésions au système nerveux autonome (douleur abdominale grave, nausées, vomissements, constipation, tachycardie, hypertension labile et hypotension posturale), au système nerveux périphérique (faiblesse musculaire diffuse, douleur dans le dos et les membres, neuropathies crâniennes et faiblesse des muscles respiratoires) et au système nerveux central (anxiété, insomnie, confusion, agitation et convulsions). D'autres manifestations peuvent inclure l'hyponatrémie, les augmentations de la transaminase, les augmentations de la lipase et la modification de la fonction rénale (augmentation de la créatinine et diminution du taux de filtration glomérulaire estimé).

En général, les crises de porphyrie aiguë nécessitent des soins médicaux urgents dans un établissement de soins de santé. Certaines crises provoquant une faiblesse motrice progressive, une paralysie ou une insuffisance respiratoire nécessitent une hospitalisation et une réhabilitation prolongées, et les lésions neurologiques peuvent être permanentes. Chaque crise est grave, très morbide et peut entraîner une invalidité permanente. Lorsqu'un traitement particulier est retardé ou n'est pas disponible, les crises peuvent être potentiellement mortelles. Les manifestations de la porphyrie touchent négativement la qualité de vie et les fonctions physiques. L'objectif du traitement est de soutenir et de mettre rapidement fin à la crise pour éviter des lésions neurologiques permanentes. En raison de l'imprévisibilité et de la gravité des manifestations de la porphyrie, de nombreux patients sont incapables de travailler ou d'aller à l'école, connaissent une diminution de la socialisation et une augmentation des taux de dépression et d'anxiété.

Les options actuelles de traitement pour les crises de PHA sont limitées et comprennent des soins de soutien à l'aide de fluides et de glucose par voie intraveineuse, une alimentation riche en glucides, des analgésiques opioïdes, des antiémétiques et des médicaments anticonvulsivants, comme indiqués, ainsi que l'élimination des déclencheurs connus. Au Canada, le traitement de la PHA n'est pas géré adéquatement par les traitements actuellement disponibles. Panhematin (l'hémine), une préparation d'hème dérivée du sang humain pour administration intraveineuse, est souvent utilisée comme traitement. Cependant, au Canada, son autorisation se limite au traitement des crises récurrentes de PAI liées de manière temporelle au cycle menstruel, après que le traitement initial à l'aide de glucides soit reconnu ou soupçonné être inadéquat. Il n'est pas autorisé pour le traitement chronique des crises de PHA. La perfusion d'hémine a une courte durée d'action qui limite son efficacité. Ce traitement nécessite également une administration intraveineuse avec perfusions d'une durée d'au moins 30 minutes et comporte un risque à long terme de surcharge en fer et d'inflammation veineuse (par exemple, phlébite). La greffe de foie peut être le seul traitement disponible pour les patients atteints d'une maladie réfractaire qui comprend des crises récurrentes, une mauvaise réaction au traitement au moyen de l'hème et une progression neurologique. Même si la greffe peut être curative pour ces patients, elle est très invasive et peu utilisée en raison de la disponibilité limitée des organes et des risques associés à l'immunosuppression tout au long de la vie.

L'ingrédient médicinal de Givlaari, le givosiran, est un petit acide ribonucléique (pARNi) interférent à doubles brins qui provoque la dégradation de l'ARN messager (ARNm) de l'ALAS1 dans les hépatocytes par interférence de l'ARN, réduisant ainsi les niveaux élevés d'ARNm ALAS1 hépatique. Cela entraîne une diminution des niveaux de circulation des intermédiaires neurotoxiques de l'ALA et du PBG, des facteurs associés aux crises et autres manifestations de la PHA.

On a principalement démontré l'efficacité clinique de Givlaari pour le traitement de la PHA au cours d'une étude pivot de phase III randomisée, à double insu et contrôlée par placebo (ENVISION), qui a été suivie d'une étude de prolongation ouverte. L'étude comprenait 94 adultes, répartis aléatoirement selon un rapport de 1:1 pour recevoir des injections sous‑cutanées mensuelles de Givlaari à une dose de 2,5 mg/kg (48 patients) ou un placebo (46 patients) pendant une période à double insu de six mois. Les groupes de traitement ont été répartis en fonction du type de PHA. Les patients atteints de PAI ont été répartis davantage en fonction de l'utilisation par chaque patient d'un schéma posologique de prophylaxie à l'aide d'hémine au moment du dépistage et du taux annualisé d'antécédents de crises de chaque patient.

Le paramètre principal de l'étude ENVISION était le taux annualisé de crises (TAC) pour les crises de porphyrie composites au cours de la période à double insu de six mois chez des patients atteints de PAI avec mutation. Ces patients représentaient 89 des 94 patients atteints de PHA. Les crises de porphyrie composites consistent en des crises nécessitant une hospitalisation, une visite médicale urgente ou une administration d'hémine par voie intraveineuse à domicile.

Parmi les principaux paramètres secondaires, on mentionne le taux annualisé de crises composites pour tous les patients atteints de PHA au cours de la période à double insu de six mois, les niveaux urinaires d'ALA et de PBG à divers moments, ainsi que les doses d'hémine administrées, les scores de douleur, de fatigue et de nausées, et d'autres paramètres.

Au cours de la période à double insu de six mois, les patients atteints de PAI et traités au moyen de Givlaari ont démontré une réduction statistiquement importante de 74 % du taux annualisé de crises composites comparativement aux patients traités à l'aide d'un placebo. Le taux moyen annualisé de crises était de 3,2 (intervalle de confiance [IC] à 95 %, de 2,3 à 4,6) pour les patients traités au moyen de Givlaari comparativement à un taux de 12,5 (IC à 95 %, de 9,4 à 16,8) pour les patients traités à l'aide d'un placebo. Au cours de la période d'étude, 50,0 % des patients atteints de PAI traités au moyen de Givlaari n'ont subi aucune crise composite, comparativement à 16,3 % des patients traités à l'aide d'un placebo. De plus, on a observé une réduction de 73 % du taux annualisé de crise pour tous les patients atteints de PHA, un paramètre secondaire principal. Les résultats pour chacun des trois composants individuels du paramètre d'efficacité primaire composite étaient conformes à l'avantage thérapeutique de Givlaari observé chez les patients atteints de PAI. Un avantage continu dans la réduction des crises était évident chez les patients qui ont continué de recevoir Givlaari au cours de l'étude de prolongation ouverte. Les patients répartis aléatoirement pour recevoir un placebo au cours de la période à double insu et qui sont passés au groupe traité au moyen de Givlaari pendant la période de prolongation ouverte ont affiché une réduction similaire des crises comparativement aux patients qui ont été initialement répartis aléatoirement dans le groupe traité au moyen de Givlaari pendant la période à double insu.

Parmi les paramètres secondaires, Givlaari a démontré des avantages statistiquement importants chez les patients atteints de PAI au niveau de la moyenne annuelle des jours d'administration de l'hémine par voie intraveineuse, la réduction des niveaux urinaires d'ALA et de PBG et la réduction des pires scores quotidiens de douleur.

On a évalué l'innocuité clinique de Givlaari à l'aide des données de l'étude pivot ENVISION, de l'étude de prolongation ouverte, d'une étude de soutien (étude 002) et du plan d'élaboration clinique. L'étude de prolongation ouverte a évalué l'innocuité et l'efficacité à long terme de Givlaari et elle était en cours au moment de l'autorisation.

Dans l'étude pivot, on a défini les réactions indésirables comme étant des événements indésirables qui se sont produits au moins 5 % plus fréquemment chez les patients traités au moyen de Givlaari que chez ceux qui ont été traités à l'aide d'un placebo. Les réactions indésirables les plus fréquemment signalées chez au moins 10 % des patients traités au moyen de Givlaari par rapport aux patients traités à l'aide d'un placebo étaient les nausées (27 % par rapport à 11 %) et les réactions au site d'injection (25 % par rapport à 0 %). Parmi les autres événements indésirables fréquents (ressentis par au moins 5 % des patients) signalés chez les patients traités au moyen de Givlaari par rapport à ceux traités à l'aide d'un placebo, respectivement, on compte la fatigue (10 % par rapport à 4 %), l'augmentation des transaminases (13 % par rapport à 2 %), l'augmentation de la créatinine sanguine (15 % par rapport à 4 %) et l'éruption cutanée (17 % par rapport à 4 %). L'une des réactions indésirables, l'augmentation des transaminases, a entraîné l'interruption du traitement au moyen de Givlaari (un patient, 2,1 %).

Dans l'ensemble, l'exposition à Givlaari était limitée dans la durée, mais on a jugé que les données fournies sont acceptables. En général, la population à l'étude est considérée comme étant représentative de la population cible pour le traitement au moyen de Givlaari. On n'a pas fourni de données cliniques pour les adolescents (patients âgés de 12 à 18 ans) en raison de la rareté de la maladie dans ce groupe d'âge. On n'a pas fourni de données sur la population gériatrique (65 ans ou plus) ou sur les patients atteints de divers stades d'insuffisance hépatique et d'insuffisance rénale grave ou celles‑ci étaient limitées. L'administration de Givlaari chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou grave et chez les patients atteints d'une insuffisance rénale terminale ou qui sont sous dialyse a été incluse comme information manquante dans le plan de gestion des risques (PGR).

On a observé une incidence accrue de maladie rénale chronique (augmentation de la créatinine et/ou diminution du taux de filtration glomérulaire estimé). La plupart des cas étaient de nature transitoire. Ces cas soulèvent des préoccupations en matière d'innocuité pour les patients atteints d'une maladie rénale chronique grave préexistante, puisque l'on n'a effectué aucune étude axée sur l'insuffisance rénale grave. De plus, des événements indésirables graves liés à l'aggravation de la maladie rénale chronique et des analyses anormales de la fonction hépatique se sont produits chez certains patients. L'événement indésirable grave des analyses anormales de la fonction hépatique a entraîné l'interruption du traitement au moyen de Givlaari chez un patient. De plus, une réaction indésirable d'anaphylaxie pour le médicament s'est également produite chez un patient qui s'est par la suite retiré de l'étude.

L'interprétation des données d'innocuité est confondue par la maladie rénale chronique associée et par les dysfonctionnements ou lésions hépatiques qui sont considérés comme étant des maladies comorbides chez les patients atteints de PHA. Cependant, il est possible que ces troubles soient exacerbés par le traitement au moyen de Givlaari, ce qui devra être surveillé de près dans le PGR.

Les données sur l'efficacité et l'innocuité concernant l'administration de Givlaari chez les patients atteints de sous‑types de PHA autres que la PAI (c'est‑à‑dire, la CH, la PV et la PDA) sont limitées. Cette rareté des données devrait être prise en considération au cours de l'évaluation du profil avantages‑risques du traitement au moyen de Givlaari chez les patients atteints de ces rares sous‑types de PHA.

Alnylam Netherlands B.V. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Givlaari. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.

Les étiquettes interne et externe, la notice d'accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Givlaari qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l'étiquetage, à l'utilisation d'un langage clair et aux éléments de conception. Un examen de l'évaluation de la marque présentée, y compris des évaluations des attributs nominatifs à présentation et à consonance semblables, a été effectué et le nom proposé de Givlaari a été accepté.

D'après les études non cliniques et cliniques, Givlaari a démontré un profil avantages‑risques favorable pour la population de patients visée. Compte tenu de la nature de la maladie et de la rareté des traitements ciblés approuvés, les avantages cliniques de Givlaari l'emportent sur les risques actuellement connus associés à son administration. Les questions en matière d'innocuité soulevées peuvent être gérées au moyen de l'étiquetage et d'une surveillance adéquate. Les mises en garde et précautions appropriées sont en place dans la monographie de produit de Givlaari afin de répondre aux préoccupations en matière d'innocuité. La collecte et l'analyse de données à long terme seront nécessaires, de concert avec le PGR, pour mieux caractériser les effets à court et à long terme de Givlaari.

Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Givlaari?

La présentation de drogue de Givlaari a été examinée en vertu de la Politique sur l'évaluation prioritaire. Le promoteur a présenté des données probantes substantielles de l'efficacité clinique démontrant que Givlaari offre une augmentation importante de l'efficacité et a un profil avantages‑risques amélioré par rapport aux traitements existants pour la porphyrie hépatique aiguë, une maladie grave, potentiellement mortelle et gravement débilitante qui n'est pas gérée de manière adéquate par un médicament mis en marché au Canada.

Étapes importantes de la présentation: Givlaari

Étape importante de la présentationDate
Réunion préalable à la présentation2019-11-19
Demande de traitement prioritaire
Déposée2020-01-24
Approuvée par la directrice, Bureau des science médicales2020-02-24
Dépôt de la présentation2020-03-19
Examen préliminaire
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire2020-04-15
Examen
Évaluation du plan de gestion des risques terminée2020-09-15
Évaluation de la qualité terminée2020-10-05
Examen de l'étiquetage terminé2020-10-06
Évaluation clinique/médicale terminée2020-10-08
Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général, Direction des produits thérapeutiques2020-10-09

La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen de Givlaari est fondée sur une évaluation critique du dossier soumis à Santé Canada. L'examen effectué à l'étranger par la Food and Drug Administration (FDA) des États‑Unis a servi de référence supplémentaire.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Gestion des présentations et des demandes de drogues.

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

Les exigences en matière d'activités post‑commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

Pharmacologie clinique

La famille de la porphyrie hépatique aiguë (AHP) se compose de quatre sous‑types, chacun impliquant une mutation génétique dans une enzyme distincte de la voie héminique. Voici les sous‑types :

  • la porphyrie aiguë intermittente (PAI) - maladie causée par des mutations du gène de l'hydroxyméthylbilane synthase (aussi appelé prophobilinogène [PBG] déaminase);
  • la coproporphyrie héréditaire (CH) - maladie causée par des mutations du gène de la coproporphyrinogène oxydase;
  • la porphyrie variegata (PV) - maladie causée par des mutations du gène protoporphyrinogène oxydase; et
  • la porphyrie par déficit en acide aminolévulinique (ALA) déshydratase (PDA) - maladie causée par des mutations dans le gène de l'ALA déshydratase.

Plusieurs sources de données probantes indiquent que l'ALA et le PBG sont au centre de la pathophysiologie de la PHA et sont des médiateurs de causalité des lésions. On a démontré que l'ALA et le PBG induisent directement le stress oxydatif, l'inflammation, la vasoconstriction et la mort cellulaire in vitro dans plusieurs types de cellules et de tissus, y compris les reins, le foie et le système nerveux. Chez les patients qui ont reçu une greffe de foie en raison de crises de porphyrie récurrentes graves, les niveaux d'ALA et de PBG ont été normalisés dans les jours suivant la chirurgie et les crises de porphyrie et les symptômes chroniques liés à cette maladie ont été résolus.

Le givosiran, l'ingrédient médicinal dans Givlaari, est un petit acide ribonucléique (pARNi) interférent à doubles brins qui provoque la dégradation de l'ARN messager (ARNm) d'aminolévulinate synthase 1 (ALAS1) dans les hépatocytes par interférence de l'ARN, réduisant les niveaux élevés d'ARNm ALAS1 hépatique. Cela mène à une diminution des niveaux élevés en circulation des intermédiaires de l'hème toxique, l'ALA et le PBG, ce qui prévient ou réduit les crises neuroviscérales et les symptômes continus chez tous les sous‑types de la PHA.

Le programme de pharmacologie clinique consistait en des études de biomarqueur, de pharmacocinétique, de pharmacodynamique et de titrage de la dose visant à évaluer l'administration sous‑cutanée d'une dose mensuelle de 2,5 mg/kg de givosiran chez des volontaires en bonne santé et chez des patients atteints de PHA.

Les données cliniques ont démontré qu'à la suite d'une administration sous‑cutanée, le givosiran était rapidement absorbé dans le plasma et était principalement distribué au foie où il était métabolisé par des nucléases en des oligonucléotides plus courts et en un métabolite actif équivalent, l'AS(N‑1)3' givosiran, qui représente 45 % de l'exposition au givosiran.

Dans les gammes de doses du givosiran allant de 0,035 à 5 mg/kg, on a observé des réductions liées à la dose des taux urinaires d'ARNm ALAS1, d'ALA et de PBG. Chez les patients atteints de PHA et recevant des doses mensuelles de 2,5 mg/kg de givosiran, on a atteint les réductions maximales des niveaux d'ALA et de PBG en trois mois. La modélisation de la réduction de l'ALA urinaire et de l'activité clinique, mesurée par l'incidence de la crise de porphyrie (c'est‑à‑dire le taux annualisé de crises [TAC]), a démontré que la dose mensuelle de 2,5 mg/kg de givosiran a réduit le TAC à 2,9 crises par année comparativement à 4,2 crises par année avec une dose trimestrielle de 2,5 mg/kg et à 12,5 crises par année avec le placebo. Ces données appuient l'administration de la dose mensuelle de 2,5 mg/kg de givosiran comme schéma posologique optimal.

Compte tenu de son mécanisme d'action, le givosiran peut abaisser les niveaux héminiques hépatiques et pourrait réduire l'activité des protéines héminiques dans le foie, comme les enzymes du cytochrome P450 (CYP450) qui métabolisent les médicaments. L'examen des données a démontré que le traitement au moyen du givosiran avait une incidence importante sur certaines activités enzymatiques du CYP450. Des études in vitro ont indiqué que le givosiran n'inhibe ni n'induit directement les enzymes du CYP. Cependant, des études cliniques sur l'interaction médicamenteuse ont démontré que l'administration concomitante d'une dose sous‑cutanée unique de givosiran de 2,5 mg/kg :

  • une augmentation de 3,0 fois de la concentration sanguine de caféine (substrat sensible du CYP1A2) avec le temps [surface sous la courbe (SSC) de la concentration en fonction du temps] et de 1,3 fois de la concentration maximale (Cmax), et
  • une augmentation de 2,4 fois de la concentration sanguine de dextrométhorphane (substrat sensible du CYP2D6) (SSC) en fonction du temps et de 2,0 fois de la concentration maximale (Cmax).

C'est un élément important, car le traitement multimédicamenteux est courant chez les patients atteints de PHA en raison de comorbidités multiples, comme la douleur chronique, la dépression et l'hypertension. Par conséquent, les patients devraient éviter l'utilisation concomitante du givosiran avec des substrats du CYP1A2 ou du CYP2D6 pour lesquels des changements minimes de concentration peuvent entraîner des toxicités graves ou potentiellement mortelles. Si une utilisation concomitante est inévitable, il est recommandé de réduire la dose médicamenteuse du substrat de CYP1A2 ou de CYP2D6.

On ne recommande aucun ajustement posologique des substrats CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4 lorsqu'il est administré avec le givosiran.

La pharmacocinétique de la population et l'analyse pharmacocinétique/pharmacodynamique n'ont révélé aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique ou la pharmacodynamique du givosiran en fonction de l'âge, du sexe, de la race ou de l'origine ethnique.

Pour les patients adolescents (de ≥ 12 ans à < 18 ans), on a effectué des simulations pharmacocinétiques et pharmacodynamiques prédictives en supposant un poids corporel de 40 kg (le poids corporel moyen pour les garçons et les filles de 12 ans selon les courbes de croissance des Centers for Disease Control and Prevention [CDC] des États‑Unis) et on les a comparées aux adultes (≥ 18 ans; un poids corporel de 66 kg) pour les doses mensuelles de givosiran de 2,5 mg/kg. L'exposition moyenne plasmatique prévue au givosiran (Cmax et SSC) chez les adolescents se trouvait dans une proportion de 22 % de celle des adultes. Le niveau moyen d'ALA urinaire chez les adolescents après l'administration de doses mensuelles de 2,5 mg/kg de givosiran était de 1,26 mmol/mol de créatinine, ce qui était comparable à un niveau de 1,18 mmol/mol de créatinine chez les adultes.

Même si l'âge n'est pas une covariable dans l'analyse pharmacocinétique de la population, les études cliniques sur le givosiran n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients pour déterminer l'efficacité du médicament dans la population gériatrique.

D'après les analyses pharmacocinétiques et pharmacocinétiques/pharmacodynamiques de la population (réduction du pourcentage de l'ALA et du PBG urinaires), il est recommandé de faire preuve de prudence chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée. Les données pharmacocinétiques de la population ont indiqué que l'exposition au givosiran devait augmenter de 14 % pour le givosiran et de 43 % pour l'AS(N‑1)3' givosiran (un métabolite actif ayant la même puissance que le givosiran) chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à grave comparativement aux patients ayant une fonction rénale normale, laquelle n'est pas considérée comme cliniquement importante. L'effet de l'insuffisance rénale terminale (taux de filtration glomérulaire estimé < 15 ml/min/1,73 m2) sur la pharmacocinétique du givosiran est inconnu.

Selon l'analyse pharmacocinétique et pharmacocinétique/pharmacodynamique de la population, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère. L'insuffisance hépatique n'est pas une covariable importante dans l'analyse pharmacocinétique de la population. On n'a pas évalué l'effet d'une insuffisance hépatique modérée à grave sur la pharmacocinétique du givosiran.

On n'a réalisé aucune étude axée sur l'intervalle QT avec le givosiran. On a évalué l'effet du givosiran sur l'intervalle QT corrigé (QTc) au cours d'une étude à double insu contrôlée par placebo et de l'étude de prolongation ouverte. On n'a détecté aucune augmentation moyenne importante de l'intervalle QTc (c'est‑à‑dire > 20 ms) à la dose mensuelle de 2,5 mg/kg. L'administration de doses uniques ou multiples de givosiran n'était pas associée à des changements cliniquement pertinents de l'intervalle QTc, y compris à des concentrations plasmatiques environ deux à trois fois plus élevées que la Cmax plasmatique prévue à la dose thérapeutique mensuelle de 2,5 mg/kg chez les patients atteints de PHA.

Les données de pharmacologie clinique appuient l'utilisation de Givlaari pour l'indication recommandée. Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Givlaari approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

On a évalué l'efficacité clinique de Givlaari au cours de l'étude pivot ENVISION, une étude multicentrique de phase III randomisée, à double insu et contrôlée par placebo, suivie d'une période de prolongation ouverte.

L'étude ENVISION comprenait 94 patients adultes atteints de porphyrie hépatique aiguë. Ces patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 1:1 pour recevoir soit une dose de 2,5 mg/kg de Givlaari (48 patients), soit un placebo (46 patients) sur une période à double insu de six mois.

Voici les principaux critères d'inclusion de l'étude : les patients âgés de 12 ans et plus qui avaient subi au moins deux crises de porphyrie nécessitant une hospitalisation, une visite médicale urgente ou une administration d'hémine par voie intraveineuse à domicile au cours des six mois précédant leur entrée dans l'étude. Les patients devaient être prêts à cesser ou à ne pas commencer la prise d'hémine prophylactique. L'utilisation de l'hémine a été autorisée pendant l'étude pour le traitement des crises aiguës de porphyrie. Les patients devaient avoir un reçu un diagnostic de PHA (PAI, CH, PV ou PDA) fondé sur des caractéristiques cliniques, au moins une valeur documentée du PBG ou de l'ALA urinaire ou plasmatique supérieure ou égale à la limite supérieure de la normale au cours de la dernière année précédant le dépistage ou pendant ce dernier, et des données probantes génétiques documentées d'une mutation dans un gène lié à la porphyrie. Pour les patients dont les analyses génétiques n'ont pas permis de détecter une mutation dans un gène lié à la porphyrie (< 5 % des cas), le patient pourrait être admissible à l'inclusion s'il présentait à la fois des caractéristiques cliniques et des critères biochimiques diagnostiques compatibles avec la PHA.

Le paramètre principal de l'étude était l'effet de Givlaari administré par voie sous‑cutanée comparativement au placebo chez les patients atteints de PAI sur le taux annualisé de crises (TAC) composite pour les crises de porphyrie au cours de la période à double insu de six mois. Le taux composite annualisé de crises de porphyrie a été défini comme le taux annualisé de crises de porphyrie nécessitant une hospitalisation, une visite médicale urgente ou une administration d'hémine par voie intraveineuse à domicile. Les crises de porphyrie ont été définies comme suit :

  • un épisode aigu de douleur neuroviscérale dans l'abdomen, le dos, la poitrine, les extrémités et les membres, sans autre cause déterminée par la médecine, et
  • une crise nécessitant un traitement par voie intraveineuse de dextrose ou d'hémine, de glucides, d'analgésiques ou d'autres médicaments comme des antiémétiques à une dose ou une fréquence dépassant celle de la gestion quotidienne habituelle de la porphyrie du participant.

Un paramètre secondaire clé a été l'effet de Givlaari par rapport au placebo chez tous les patients atteints de PHA sur le TAC composite au cours de la période à double insu de six mois. D'autres paramètres secondaires comprenaient une évaluation des effets de Givlaari par rapport au placebo en ce qui concerne les niveaux urinaires d'ALA et de PBG et l'administration de l'hémine chez les patients atteints de PAI. On a également évalué le taux de crises de porphyrie nécessitant une hospitalisation, une visite médicale urgente ou l'administration d'hémine par voie intraveineuse à domicile aux patients atteints de PHA.

D'autres résultats signalés par les patients, analysés comme étant des paramètres secondaires, étaient le changement par rapport au score de référence sur le Sommaire de la composante physique (SCP) du questionnaire abrégé sur la santé en 12 points, version 2 (SF‑12).

Le paramètre principal de l'étude a été atteint, car les résultats ont démontré une réduction statistiquement significative de 74 % du TAC composite chez des patients atteints de PAI comparativement au placebo (rapport de taux [RT] = 0,26, p < 0,0001). Ces résultats étaient cliniquement significatifs et ont produit de façon constante des réductions importantes dans les trois composantes composites du TAC composite (hospitalisation, visite médicale urgente et administration d'hémine par voie intraveineuse). De plus, on a observé une réduction de 73 % dans le TAC composite chez tous les patients atteints de PHA, un paramètre secondaire clé (RT = 0,27, p < 0,0001).

On a observé des diminutions dans le TAC composite après l'administration de la première dose de Givlaari et ces diminutions se sont maintenues tout au long de l'étude. On a observé la différence statistiquement importante de traitement avec Givlaari par rapport au placebo pour chaque composante non chevauchante du paramètre du TAC composite, les analyses de sensibilité préspécifiées et toutes les analyses de sous‑groupes prédéterminés (par âge, sexe, race, région, indice de masse corporelle de base, état de prophylaxie héminique antérieur, taux de crise historique, consommation antérieure chronique d'opioïdes et présence de symptômes chroniques antérieurs en l'absence de crises). Parmi les patients traités au moyen de Givlaari, 50 % des patients n'avaient pas de crises qui répondaient aux critères du paramètre des crises de porphyrie composites, comparativement à 16,3 % des patients qui avaient reçu un placebo.

De plus, le traitement au moyen de Givlaari a entraîné des réductions rapides et durables des niveaux de référence élevés d'ALA et de PBG sans donnée probante de rétablissement entre les doses. Pour les niveaux médians d'ALA urinaire, on a démontré une réduction cliniquement significative et statistiquement importante avec Givlaari comparativement au placebo chez les patients atteints de PAI, avec une moyenne des différences de traitement de 14,6 mmol/mol de créatinine au troisième mois (p < 0,0001) et de 12,8 mmol/mol de créatinine au sixième mois (p < 0,0001). Pour les niveaux médians de PBG urinaire, on a démontré une réduction cliniquement significative et statistiquement importante pour Givlaari par rapport au placebo chez les patients atteints de PAI au sixième mois, avec une moyenne de différence de traitement de 27,5 mmol/mol de créatinine (p < 0,0001).

Pour les patients atteints de PAI, on a observé une réduction cliniquement significative et statistiquement importante des jours annualisés d'administration de l'hémine chez les patients traités au moyen de Givlaari (RT = 0,23, p < 0,0001). Dans l'ensemble, 54,3 % des patients atteints de PAI traités au moyen de Givlaari et 23,3 % des patients atteints de PAI traités à l'aide d'un placebo ont eu 0 jour d'administration de l'hémine.

En ce qui concerne le SF‑12, les résultats obtenus dans tous les domaines ont montré un effet constant favorisant Givlaari par rapport au placebo, avec les plus grandes différences observées au niveau de la douleur corporelle, du fonctionnement social et des limitations de rôle en raison de problèmes physiques.

Études à l'appui

Les résultats préliminaires de la période de prolongation ouverte concordent avec les résultats de la période à double insu de l'étude pivot ENVISION et ont démontré que le traitement au moyen de Givlaari continue d'être bénéfique. Après la fin du traitement et des évaluations pendant la période à double insu de six mois, les patients participants à l'étude ENVISION ont été autorisés à poursuivre le traitement au cours de la période de prolongation ouverte. Cette période était en cours au moment de l'examen, par conséquent, Santé Canada n'a pas eu accès à la collecte complète des données. Les patients du groupe traité à l'aide d'un placebo de l'étude ENVISION ont été autorisés à passer au groupe recevant mensuellement une dose de 2,5 mg/kg ou 1,25 mg/kg de Givlaari. Les patients qui étaient dans le groupe de traitement recevant une dose mensuelle de 2,5 mg/kg de Givlaari dans le cadre de l'étude ENVISION ont été autorisés à réduire leur dose à 1,25 mg/kg en raison de l'augmentation de la transaminase. Tous les patients étaient admissibles au traitement au moyen de Givlaari pendant une période maximale de 29 mois dans le cadre de la période d'extension ouverte.

Même si l'étude était en cours au moment de la présentation, les données disponibles pour les patients atteints de PAI et de PHA qui ont reçu un traitement à long terme au moyen de Givlaari (moyenne de 7,61 mois d'exposition) ont démontré :

  • le maintien du paramètre du TAC composites concernant la diminution des crises de porphyrie,
  • le maintien de la diminution stable et durable des niveaux urinaires d'ALA et de PBG,
  • le maintien de la réduction du nombre de jours d'administration d'hémine par voie intraveineuse,
  • le maintien des améliorations dans le score de douleur hebdomadaire, le SCP du SF‑12 et le score de l'EQ-5D-5L.

Les patients qui sont passés au groupe traité au moyen de Givlaari ont démontré des améliorations rapides et durables au niveau du [paramètre du TAC pour les crises de porphyrie composites], des taux urinaires d'ALA et de PBG, des taux d'administration d'hémine et du SCP du SF-12 au cours de la période de prolongation ouverte, et des effets et un temps d'absorption cohérents avec ceux observés pour Givlaari pendant la période à double insu de six mois. Les patients qui sont passés du groupe traité à l'aide d'un placebo pendant la période à double insu de six mois pour recevoir soit la dose de 1,25 mg/kg, soit celle de 2,5 mg/kg de Givlaari pendant la période de prolongation ouverte ont connu, au cours du septième mois, des réductions substantielles de l'ALA. On a observé des réductions moins importantes avec la dose de 1,25 mg/kg de Givlaari.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Givlaari a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication suivante :

  • Givlaari (givosiran) est indiqué pour le traitement de la porphyrie hépatique aiguë (PHA) chez les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus.

D'après l'examen des données présentées, Santé Canada a déterminé que l'innocuité et l'efficacité de Givlaari chez les patients pédiatriques (< 18 ans) n'ont pas été établies. Par conséquent, Santé Canada a autorisé l'indication suivante :

  • Givlaari (givosiran) est indiqué pour le traitement de la porphyrie hépatique aiguë (PHA) chez les adultes.

De plus, les études cliniques n'incluaient pas un nombre suffisant de patients pour déterminer si l'administration de Givlaari chez les patients gériatriques est associée à des différences d'innocuité ou d'efficacité.

Analyse globale de l'efficacité

L'efficacité clinique de Givlaari a été démontrée de façon pharmacodynamique et clinique au moyen de réductions importantes de la fréquence des crises graves de porphyrie. L'étude pivot était alimentée adéquatement et a démontré des résultats uniformes pour la majorité des sous‑analyses et des résultats secondaires multiples favorisant Givlaari par rapport au placebo.

Dans l'ensemble, jusqu'à présent, le traitement des crises de porphyrie aiguë chez les patients atteints de PHA a été limité. L'élaboration de Givlaari répond à un besoin thérapeutique pour ces patients, car il a démontré des avantages cliniquement importants, notamment des réductions des crises aiguës, une réduction de la douleur et de l'utilisation d'analgésiques (y compris les analgésiques opioïdes), une réduction de l'administration d'hémine par voie intraveineuse, une réduction du temps passé à l'hôpital ou en congé et une amélioration des mesures de la qualité de vie.

L'une des limites du programme d'élaboration et de l'étude ENVISION ainsi que de l'étude de prolongation ouverte était la courte durée du traitement d'une maladie chronique (six mois pour la période à double insu). Deuxièmement, l'étude n'a pas fourni d'échantillon représentatif important pour chaque sous‑type de PHA, puisque les patients atteints de PAI représentaient 95 % de la population de l'étude pivot. Il n'est pas clair si les avantages l'emportent sur l'incertitude en matière d'innocuité potentielle à long terme chez les patients ayant un nombre de crises plus faible (c'est‑à‑dire les adolescents). Toutefois, il s'agit probablement d'un traitement important chez les patients qui ont un nombre élevé (> 4) de crises au cours d'une année civile.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Givlaari approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

On a principalement évalué l'innocuité clinique de Givlaari au cours de la période à double insu de l'étude pivot (ENVISION) et de la période d'extension ouverte qui a suivi, décrite dans la section Efficacité clinique. On a obtenu des données supplémentaires d'une étude de soutien (étude 002).

On a obtenu des données sur l'innocuité auprès de patients recevant des doses mensuelles de 2,5 mg/kg de Givlaari ainsi que de patients recevant des doses mensuelles de 1,25 mg/kg de Givlaari, une dose réduite pour les patients dans la période de prolongation ouverte qui avaient connu une augmentation des transaminases. Étant donné que les crises de porphyrie ont été évaluées comme étant une mesure de l'efficacité de Givlaari, les symptômes et les signes correspondant aux crises de porphyrie aiguë n'ont pas été traités comme des événements indésirables (EI) ou des événements indésirables graves (EIG) dans les évaluations de l'innocuité.

Les données de la période à double insu dans l'étude pivot ENVISION ont démontré que dans la population atteinte de PHA, 89,6 % des patients du groupe traité au moyen de Givlaari et 80,4 % des patients du groupe traité à l'aide d'un placebo ont déclaré au moins un EI. On a signalé des événements indésirables graves chez 20,8 % des patients du groupe traité au moyen de Givlaari et chez 8,7 % des patients du groupe traité à l'aide d'un placebo. Aucun patient n'est décédé au cours de l'étude.

Les EI les plus couramment signalés chez plus de 10 % des patients du groupe traité au moyen de Givlaari par rapport au groupe traité à l'aide d'un placebo étaient les nausées (27 % par rapport à 11 %), les réactions au site d'injection (25 % par rapport à 0 %), les maux de tête (12,5 % par rapport à 15,2 %), la maladie rénale chronique (10,4 % par rapport à 0 %), la fatigue (10 % par rapport à 0 %), l'augmentation de la transaminase (13 % par rapport à 2 %), l'augmentation de la créatinine sanguine (15 % par rapport à 4 %) et les éruptions cutanées (17 % par rapport à 4 %).

Les EI signalés selon une fréquence ≥ 5 % plus élevée dans le groupe traité au moyen de Givlaari comprenaient les réactions au site d'injection, les nausées, la fatigue, l'augmentation de la transaminase, l'augmentation de la créatinine sanguine (y compris la maladie rénale chronique et la diminution du taux de filtration glomérulaire estimé) et les éruptions cutanées (y compris le prurit, l'eczéma, l'érythème et l'urticaire). Toutes les réactions au site d'injection étaient de gravité légère ou modérée. La gravité des nausées ressenties par les patients dans cette étude était principalement légère. Des cinq patients traités par Givlaari présentant des effets indésirables liés à une augmentation de la maladie rénale chronique (augmentation de la créatinine et/ou diminution du taux de filtration glomérulaire estimé), quatre avaient des antécédents médicaux préexistants de maladie rénale chronique, d'insuffisance rénale et d'hypertension, et les EI signalés étaient une aggravation de l'affection. Aucun de ces EI n'a entraîné l'interruption du traitement ou le retrait de l'étude.

Dans le groupe traité au moyen de Givlaari, 16,7 % des patients ont connu un EI grave par rapport à 10,9 % des patients du groupe traité à l'aide d'un placebo. Le seul EI grave signalé chez plus d'un patient était une infection liée à un instrument, qui a été signalé chez 4,2 % des patients traités au moyen de Givlaari et 2,2 % des patients traités à l'aide d'un placebo.

Les EI considérés comme liés au médicament à l'étude se sont produits chez 45,8 % des patients du groupe traité au moyen de Givlaari par rapport à 26,1 % des patients traités à l'aide d'un placebo. Les EI liés au médicament à l'étude déclarés chez ≥ 5 % des patients du groupe traité au moyen de Givlaari par rapport au groupe traité à l'aide d'un placebo comprenaient les nausées (16,7 % par rapport à 4,3 %), les réactions au site d'injection (14,6 % par rapport à 0 %), l'augmentation de l'alanine aminotransférase (ALT) (8,3 % par rapport à 2,2 %), les maux de tête (6,3 % par rapport à 2,2 %), l'asthénie (6,3 % par rapport à 4,3 %), l'augmentation de l'aspartate aminotransférase (AST) (6,3 % par rapport à 2,2 %) et les maladies rénales chroniques (6,3 % par rapport à 0%). Au cours de l'étude, la fréquence des EI a semblé demeurer stable pour les deux groupes. L'exception à cela était les EI hépatiques (augmentation de l'ALT et de l'AST) où il semble y avoir eu un regroupement dans le groupe traité au moyen de Givlaari au cours de la période allant du troisième au cinquième mois.

On a signalé deux EI graves chez deux patients : un patient a connu une aggravation de sa maladie rénale chronique et un patient a cessé de suivre son traitement en raison d'une augmentation de plus de huit fois la limite supérieure de la valeur normale de l'ALT.

Dans les études de phase I/II, on a signalé un cas d'anaphylaxie dans l'étude 002; ce patient a été traité adéquatement et retiré de l'étude. Un autre patient de l'étude 002 avec de faibles titres d'anticorps a développé un érythème au site d'injection d'intensité modérée et lié au médicament à l'étude. Suite à cet événement, sur la base d'une décision du médecin et du patient, le traitement par Givlaari a été interrompu en raison d'un manque de réponse marquée du médicament à l'étude.

Les données sur les patients pédiatriques et les adultes de 65 ans et plus n'ont pas été incluses dans la présentation. Les données pharmacocinétiques suggèrent que l'âge n'était pas une covariable importante dans la pharmacocinétique du givosiran. Étant donné que la PHA est une maladie qui dure toute la vie, Santé Canada a jugé pertinent d'avoir un plus grand échantillon de patients suivis pendant une plus longue période pour autoriser une indication chez les adolescents. Aucun patient pédiatrique n'a participé à l'une des étapes du programme d'élaboration ou aux études pivots en raison de la faible fréquence des crises et de la rareté de cette maladie dans la population pédiatrique. Les risques et incertitudes potentiels indiqués associés au traitement au moyen de Givlaari et à l'absence de données pédiatriques n'appuyaient pas l'autorisation d'une indication chez les adolescents. Dans l'ensemble, le suivi plutôt court et la petite taille de l'échantillon soulèvent certaines incertitudes quant à savoir si tous les effets secondaires potentiels du traitement sont pris en compte dans l'étude. De plus, les données sur les patients atteints de divers stades d'insuffisance rénale ou hépatique sont soit absentes, soit très limitées.

Analyse globale de l'innocuité

Les données provenant de la période à double insu de l'étude pivot ENVISION, de la période de prolongation ouverte, de l'étude de soutien (étude 002) et du plan d'élaboration clinique comprenaient la base de données sur l'innocuité révisée. L'exposition globale à Givlaari est limitée dans sa durée, mais elle est considérée comme acceptable compte tenu de la rareté de ces maladies. En général, la population à l'étude est représentative de la population ciblée pour laquelle le traitement sera autorisé. Les données sur les adolescents (≥ 12 ans et ≤ 18 ans) étaient absentes en raison de l'extrême rareté de la maladie dans ce groupe d'âge qui, lorsque la maladie est diagnostiquée, présente généralement des crises peu fréquentes. Les données pour les personnes âgées ou les patients atteints de divers stades d'insuffisance hépatique et d'insuffisance rénale grave étaient soit absentes, soit limitées. L'administration de Givlaari chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou grave et chez les patients atteints d'une insuffisance rénale terminale ou qui sont sous dialyse a été incluse comme information manquante dans le plan de gestion des risques (PGR).

Les principales préoccupations en matière d'innocuité liées à l'administration de Givlaari au cours de la période étudiée comprenaient une fréquence plus élevée de nausées, les réactions au site d'injection, les éruptions cutanées, la fatigue, l'augmentation de la créatinine et des transaminases hépatiques comparativement au placebo. L'augmentation des cas de maladie rénale chronique (augmentation de la créatinine et/ou diminution du taux de filtration glomérulaire estimé) qui, la plupart du temps, étaient de nature transitoire est une préoccupation pour les personnes atteintes d'une grave maladie rénale chronique, car on n'a effectué aucune étude spécialisée dans ce groupe. De plus, des événements indésirables graves, y compris l'aggravation de la maladie rénale chronique et des analyses anormales de la fonction hépatique, se sont produits chez certains patients et ces analyses anormales ont entraîné l'interruption du traitement au moyen de Givlaari chez un patient. De plus, une réaction indésirable d'anaphylaxie pour le médicament s'est également produite chez un patient qui a ensuite été retiré de l'étude.

Les risques potentiels du traitement au moyen de Givlaari sont confondus par des maladies comorbides qui peuvent exister chez les patients atteints de PHA, y compris une maladie rénale chronique et le dysfonctionnement du foie comme séquelles à long terme. Dans les études cliniques, il semble que le traitement au moyen de Givlaari a pu exacerber ces affections. La durée de suivi de six mois pendant la période à double insu est relativement courte pour une maladie chronique à vie. Par conséquent, un PGR comprendra une surveillance continue des patients à l'égard des préoccupations potentielles en matière d'innocuité et des EI qui pourraient se reproduire ou persister pendant des périodes dépassant la durée de l'étude.

La monographie de produit approuvée de Givlaari présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Givlaari approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.2 Motifs non cliniques de la décision

Selon des études conventionnelles sur la pharmacologie d'innocuité et la génotoxicité, l'examen des données non cliniques du givosiran, l'ingrédient médicinal de Givlaari, n'a révélé aucun danger particulier pour les humains.

Des études non cliniques in silico et in vitro ont démontré que le givosiran est hautement spécifique à l'ARNm ALAS1 et qu'il est peu probable qu'il ait des effets non ciblés et liés à la séquence. Les essais de transfection in vitro effectués sur des lignées de cellules cancérogènes du foie humain ont montré une inhibition dépendante de la dose des concentrations endogènes d'ARNm ALAS1.

Dans de nombreuses études in vivo sur l'ensemble des espèces, le givosiran a démontré une activité pharmacologique puissante et dépendante de la dose lorsqu'elle est administrée par voie sous‑cutanée, ce qui a entraîné une réduction constante de l'ARNm ALAS1 dans le foie.

Dans toutes les études à doses répétées (effectuées sur des souris, des rats et des singes), l'évaluation de la toxicité était fondée sur la mortalité, les observations cliniques, la pathologie clinique, la pathologie anatomique et les évaluations toxicocinétiques. La toxicité hépatique est une [constatation constante quotidienne] dans l'ensemble des études. On a observé des résultats microscopiques liés au givosiran dans le foie, les reins, le pancréas (chez les rats seulement), les ganglions lymphatiques (chez les singes seulement) et au site d'injection. On a également observé des augmentations modérées des concentrations d'enzymes hépatiques (phosphatase alcaline [ALP], aspartate aminotransférase [AST]) et de gamma glutamyl transférase [GGT]). Les comparaisons entre l'exposition plasmatique, hépatique et rénale au traitement répété au moyen du givosiran ont montré que les concentrations hépatiques étaient les plus élevées, suivies des concentrations rénales et plasmatiques pour chaque groupe de doses. De plus, les valeurs de demi‑vie du givosiran dans les reins étaient plus longues que dans le foie. Les études n'ont pas abordé la différence dans les schémas posologiques entre les espèces humaines (dose mensuelle) et les espèces non cliniques (dose hebdomadaire).

Une étude de carcinogénicité de deux ans effectuée chez des rats était en cours au moment de l'examen de la présentation. Une fois l'étude terminée, les résultats seront présentés à Santé Canada. L'évaluation du givosiran effectuée au cours d'une étude de carcinogénicité de 26 semaines chez des souris Tg‑rasH2 n'a démontré aucune donnée probante de carcinogénicité à des doses allant jusqu'à 1 500 mg/kg/mois.

Chez les lapines gestantes, le givosiran a produit une toxicité maternelle à partir d'une dose de 1,5 mg/kg/jour. L'administration d'une dose unique de 20 mg/kg a permis d'observer une augmentation des incidences de variations squelettiques. La dose de 1,5 mg/kg/jour chez les lapins est cinq fois plus élevée que la dose humaine maximale recommandée (DHMR) de 2,5 mg/kg/mois normalisée pour tenir compte d'un calendrier d'administration quotidienne. Il n'y a pas eu d'effets indésirables liés au givosiran sur les paramètres de fécondité des mâles et des femelles évalués. Les données disponibles chez les animaux démontrent l'excrétion du givosiran dans le lait, de sorte que le risque pour les nouveau‑nés et les nourrissons ne peut pas être exclu.

On a déterminé qu'une dose de ≤ 10 mg/kg/semaine était la dose sans effet nocif observé (DSENO) au moyen des études de toxicité à doses répétées chez les rats, avec des impuretés correspondant à des valeurs de ≤ 3,4 % par chromatographie liquide à haute performance d'échange anionique) et de ≤ 8,7 % par chromatographie à haute performance avec formation de paires d'ions et en phase inverse. En raison d'une différence dans la quantité de médicament administrée dans l'étude de toxicité à doses répétées par rapport à la quantité proposée, les impuretés peuvent être considérées comme étant qualifiées à trois fois plus élevées que la quantité utilisée dans l'étude de toxicité à doses répétées. Ces limites sont équivalentes ou supérieures aux limites de spécification proposées.

La monographie de produit de Givlaari présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue de Givlaari, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.

La monographie de produit approuvée de Givlaari présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Givlaari approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Givlaari montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées au développement et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit pharmaceutique ont été examinées et jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 36 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé à la température ambiante (entre 2 ºC et 25 ºC).

On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été raisonnablement qualifiées, c'est‑à‑dire qu'elles se situent dans les limites établies par l'International Council for Harmonisation [l'ICH] et qu'elles sont qualifiées à partir d'études toxicologiques.

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Tous les ingrédients non médicinaux (décrits précédemment) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés en vertu du Règlement sur les aliments et drogues pour usage dans les médicaments.

Aucun excipient d'origine humaine ou animale n'est utilisé pour la fabrication du produit pharmaceutique.