Sommaire des motifs de décision portant sur Tavalisse
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Tavalisse est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Tavalisse
Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard de Tavalisse, un produit dont l’ingrédient médicinal est fostamatinib (sous forme de fostamatinib disodique). Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé Gestion des présentations et des demandes de drogues.
Mise à jour : 2023-07-10
Identification numérique de drogue (DIN) :
- DIN 02508052 ‑ 100 mg fostamatinib, comprimé, administration orale
- DIN 02508060 - 150 mg fostamatinib, comprimé, administration orale
Tableau des activités postautorisation (TAPA)
Type et numéro d’activité ou de présentation | Date de présentation | Décision et date | Sommaire des activités |
---|---|---|---|
Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DIN 02508052) | Sans objet | Date de la première vente : 2022-08-15 | Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DIN 02508060) | Sans objet | Date de la première vente : 2022-07-04 | Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
PDN Nº 253525 | 2021-06-09 | Délivrance d’un AC 2021-07-15 | Présentation déposée visait le transfert de la propriété du produit pharmaceutique de Rigel Pharmaceuticals Inc. à Medison Pharma Canada Inc. Un avis de conformité a été délivré. |
Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DINs 02508052, 02508060) | Sans objet | Date de la première vente : 2020-12-10 | Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
PDN Nº 232078 | 2019-09-30 | Délivrance d’un AC 2020-11-19 | Délivrance d’un AC relatif à une Présentation de drogue nouvelle. |
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Tavalisse
SMD émis le : 2021-03-31
L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Tavalisse.
Fostamatinib (sous forme de fostamatinib disodique)
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- DIN 02508052 ‑ 100 mg fostamatinib, comprimé, administration orale
- DIN 02508060 ‑ 150 mg fostamatinib, comprimé, administration orale
Rigel Pharmaceuticals Inc.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 232078
Le 19 novembre 2020, Santé Canada a émis à l'intention de Rigel Pharmaceuticals Inc. un avis de conformité pour le produit pharmaceutique Tavalisse.
L'autorisation de mise en marché s'appuie sur l'information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil profil avantages‑effets nocifs‑incertitudes de Tavalisse est considéré comme étant favorable pour le traitement de la thrombocytopénie chez les patients adultes atteints de thrombocytopénie immunitaire chronique (PTI) qui ont présenté une réponse insuffisante à un autre traitement.
Le traitement Tavalisse doit être commencé et le patient doit demeurer sous la supervision d'un médecin ayant l'expérience du traitement de maladies hématologiques.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Tavalisse, un antihémorragique, a été autorisé pour le traitement de la thrombocytopénie chez les patients adultes atteints de thrombocytopénie immunitaire chronique (PTI) qui ont présenté une réponse insuffisante à un autre traitement.
Le traitement Tavalisse doit être commencé et le patient doit demeurer sous la supervision d'un médecin ayant l'expérience du traitement de maladies hématologiques.
Tavalisse n'est pas indiqué pour utilisation chez les patients de moins de 18 ans et chez les jeunes adultes tant que la croissance n'est pas terminée.
L'incidence des réactions indésirables était plus élevée dans la population gériatrique (65 ans et plus). Aucune différence d'efficacité globale n'a été observée chez les patients gériatriques comparativement aux patients plus jeunes.
Tavalisse est contre-indiqué :
- chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à tout autre ingrédient dans la formulation, y compris à tout ingrédient non médicinal ou à tout composant du contenant.
- pendant la grossesse.
Tavalisse a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du médicament.
Tavalisse (100 mg et 150 mg fostamatinib, sous forme de fostamatinib disodique) se présente sous forme d'un comprimé. En plus de l'ingrédient médicinal, le comprimé contient le stéarate de magnésium, le mannitol, le polyéthylène glycol 3350, l'alcool polyvinylique, le povidone, l'oxyde de fer rouge, le bicarbonate de soude, la glycolate d'amidon sodique, le talc, le dioxyde de titane et l'oxyde de fer jaune.
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Tavalisse approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
2 Pourquoi Tavalisse a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime que Tavalisse a un profil avantages-effets nocifs-incertitudes favorable pour le traitement de la thrombocytopénie chez les patients adultes atteints de thrombocytopénie immunitaire chronique (PTI) qui ont présenté une réponse insuffisante à un autre traitement.
Le traitement Tavalisse doit être commencé et le patient doit demeurer sous la supervision d'un médecin ayant l'expérience du traitement de maladies hématologiques.
La thrombocytopénie immunitaire est un trouble auto‑immunitaire qui se manifeste par la destruction des plaquettes par le système immunitaire et un risque de saignement. Les complexes anticorps-antigènes induisent l'activation des récepteurs de Fc et de la cellule B, qui, à leur tour, activent la tyrosine kinase de la rate (SYK), un élément important des voies de signalisation dans le processus immunitaire qui mène à la destruction des plaquettes dans la PTI. La PTI primaire est définie par un nombre de plaquettes inférieur à 100 × 109 plaquettes/L, en l'absence d'autres causes. La thrombocytopénie immunitaire peut également être secondaire à d'autres troubles.
La gravité clinique du PTI est inversement proportionnelle au nombre de plaquettes du patient. Un nombre de plaquettes supérieur à 50 000 plaquettes/µL est rarement associé à des saignements et ne menace que l'interruption de l'intégrité vasculaire (p. ex., chirurgie, traumatisme). Presque tous les saignements majeurs se produisent avec des numérations plaquettaires inférieures à 30 000 plaquettes/µL. Le taux de saignement grave non intracérébral est estimé à 10 %, avec 0,02 à 0,04 cas par patient‑année adulte pour les hémorragies fatales. Le taux de mortalité prédit sur 5 ans est de 2 % chez les patients de moins de 40 ans, et augmente à 48 % chez les patients de plus de 60 ans. La décision de commencer le traitement est déterminée par le risque de saignement et un nombre de plaquettes inférieur à 30 000 plaquettes/µL, dans le but d'empêcher les saignements majeurs plutôt que de normaliser le nombre de plaquettes.
Les options de traitement de première ligne comprennent les corticostéroïdes, avec l'ajout d'immunoglobuline intraveineuse pour des saignements importants ou pour des augmentations rapides des plaquettes avant les procédures. Les traitements de première ligne entraînent une rémission durable chez environ 15 % des adultes nouvellement diagnostiqués atteints de PTI. Les traitements de deuxième ligne sont variables, certains traitements étant utilisés une fois pour induire une rémission à long terme (splénectomie, rituximab) et d'autres utilisés à long terme (stéroïdes, agents immunosuppresseurs et agonistes des récepteurs de thrombopoïétine).
Fostamatinib, l'ingrédient médicinal dans Tavalisse, est un promédicament administré par voie orale. Après l'administration, il est converti au métabolite actif R406, qui est un inhibiteur relativement sélectif de SYK. Le métabolite R406 inhibe la transduction du signal par l'intermédiaire des récepteurs activateurs de Fc et des récepteurs de cellules B, réduisant ainsi la destruction des plaquettes par les anticorps. La fostamatinib nuit également à la vasorelaxation et inhibe le récepteur 2 du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR-2), ce qui entraîne une résistance vasculaire accrue et une hypertension.
L'autorisation de mise sur le marché de Tavalisse reposait principalement sur les résultats de deux études cliniques de phase III de conception identique, FIT‑1 et FIT‑2. Les deux études étaient à double insu et contrôlées par placebo, et ont collectivement inclus 150 patients adultes atteints de PTI qui n'ont pas eu de réponse suffisante aux traitements précédents. Dans l'étude FIT‑1, 51 patients ont été randomisés dans le groupe Tavalisse et 25 patients ont été randomisés dans le groupe placebo. Dans l'étude FIT‑2, 50 patients ont été randomisés dans le groupe Tavalisse et 24 patients ont été randomisés dans le groupe placebo.
Le paramètre principal d'efficacité dans les études FIT‑1 et FIT‑2 était la réponse plaquettaire stable, définie comme étant d'au moins 50 × 109 plaquettes/L sur au moins 4 des 6 visites entre les semaines 14 à 24. Dans FIT‑1, 9 des 51 patients traités avec Tavalisse (17,6 %; p = 0,03) et aucun des patients ayant reçu le placebo n'a obtenu une réponse plaquettaire stable. Dans FIT‑2, 9 des 50 patients traités avec Tavalisse (18 %) et 1 des 24 patients qui ont reçu le placebo (4,2 %) ont obtenu une réponse plaquettaire stable. Les constatations des paramètres secondaires étaient généralement conformes à celles de l'analyse des paramètres principaux. La différence dans le pourcentage de patients ayant un dénombrement plaquettaire d'au moins 50 000 plaquettes/µL entre les groupes de Tavalisse et placebo à la semaine 24, qui était un paramètre secondaire, était de 15,7 % dans FIT‑1 et de 11,8 % dans FIT‑2.
L'étude FIT‑3 est une étude de prolongation de phase III en cours et ouverte conçue pour évaluer l'innocuité, qui comprenait des patients qui ont terminé 24 semaines des études FIT‑1 ou FIT‑2 ou qui ont abandonné l'une de ces études après 12 semaines en raison d'un manque de réponse. Au total, 123 patients ont été inscrits à l'étude FIT‑3, dont 44 patients avaient initialement reçu un traitement placebo dans FIT‑1 ou FIT‑2 et avaient été transférés pour recevoir Tavalisse dans FIT‑3. Dans l'ensemble, 10 des 44 patients traités à l'aide d'un placebo (22,7 %) qui sont passés de FIT‑1 et FIT‑2 ont obtenu une réponse plaquettaire stable, y compris un patient qui avait déjà répondu pendant qu'il était sous placebo (2,3 %), pour une différence de traitement de 20,4 % en faveur de Tavalisse.
Le profil d'innocuité de Tavalisse chez les patients atteints de PTI est fondé principalement sur des données intégrées provenant des études contrôlées par placebo : FIT‑1 et FIT‑2. Des données à l'appui ont été fournies dans le cadre de l'étude FIT‑3.
Dans les études FIT‑1 et FIT‑2, des événements indésirables liés au traitement ont été signalés chez 59 % des patients traités avec Tavalisse et 27 % des patients traités avec le placebo. Les effets indésirables les plus courants liés au traitement dans les groupes Tavalisse et placebo, respectivement, étaient les suivants : diarrhée (31 %, 15 %), hypertension (28 %, 13 %), nausées (19 %, 8 %), épistaxis (16 %, 10 %), infection des voies respiratoires (14 %, 6 %), augmentation des taux d'alanine aminotransférase (ALT) (11 %, 0 %), augmentation des taux d'aspartate aminotransférase (AST) (9 %, 0 %), étourdissements (11 %, 8 %), neutropénie (7 %, 0 %) et diminution du nombre de neutrophiles (11 %, 0 %). Des réactions indésirables graves ont été signalées chez 13 % des patients.
Chez les patients traités à l'aide de Tavalisse, l'incidence des événements indésirables, des événements indésirables graves et des événements indésirables menant à l'interruption ou au décès était plus élevée chez les patients âgés de 65 ans et plus que chez les patients plus jeunes. Dans l'ensemble, 20 % des patients traités avec Tavalisse ont besoin d'une intervention pour l'hypertension. Une tendance a été observée pour l'augmentation de la pression artérielle systolique chez les patients recevant des médicaments anti‑hypertenseurs avant le début de l'étude.
Les événements indésirables ont entraîné des réductions de dose chez 10 % des patients qui ont reçu Tavalisse et 2 % des patients qui ont reçu le placebo. Les événements indésirables apparus en cours de traitements ont entraîné une interruption de la dose chez 18 % des patients qui ont reçu Tavalisse et 10 % des patients qui ont reçu le placebo. Des événements indésirables menant à l'interruption se sont produits chez 10 % des patients traités avec Tavalisse et 8 % des patients qui ont reçu le placebo. Soixante pour cent (60 %) des patients du groupe Tavalisse et 85 % des patients du groupe placebo se sont retirés en raison d'un manque de réponse après 12 semaines. Dans l'ensemble, le profil d'innocuité de l'étude de prolongation était conforme aux résultats de la période contrôlée par placebo.
Rigel Pharmaceuticals Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Tavalisse. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.
Les étiquettes interne et externe, la notice d'accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Tavalisse qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l'étiquetage, à l'utilisation d'un langage clair et aux éléments de conception.
On a effectué une évaluation de la marque de commerce déposée. Cela comprenait la mise à l'essai d'attributs de ressemblances sonore. Le nom proposée Tavalisse a été acceptée.
D'après les données non cliniques et les études cliniques, Tavalisse présente un profil d'innocuité acceptable. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage et d'une surveillance adéquate. La monographie de produit de Tavalisse comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d'innocuité identifiées.
Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Tavalisse?
Étapes importantes de la présentation: Tavalisse
Étape importante de la présentation | Date |
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Réunion préalable à la présentation | 2018-11-13 |
Dépôt de la présentation | 2019-09-30 |
Examen préliminaire | |
Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire | 2019-11-15 |
Réponse déposée | 2019-12-30 |
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire | 2020-01-24 |
Examen | |
Évaluation du plan de gestion des risques terminée | 2020-08-28 |
Évaluation biostatistique terminée | 2020-10-23 |
Évaluation de la qualité terminée | 2020-11-16 |
Évaluation clinique/médicale terminée | 2020-11-17 |
Examen de l'étiquetage terminé | 2020-11-17 |
Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général, Direction des produits thérapeutiques | 2020-11-19 |
La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen de Tavalisse est fondée sur une évaluation critique du dossier soumis à Santé Canada. Les examens effectués à l'étranger par l'Agence européenne des médicaments (EMA) et par la Food and Drug Administration (FDA) des États‑Unis ont servi de références supplémentaires.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice : Gestion des présentations de drogues.
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences en matière d'activités post‑commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :
- Consulter MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consulter la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada.
- Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder la fiche de renseignements, partie III - Renseignements pour les patients sur les médicaments, l'avis d'admissibilité, et/ou la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consulter le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consulter le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Pharmacologie clinique
Fostamatinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase qui a démontré une activité contre la tyrosine kinase de la rate (SYK). Le métabolite principal de la fostamatinib, R406, réduit la destruction des plaquettes par les anticorps en inhibant la transduction du signal des récepteurs activateurs de Fc et des récepteurs de cellules B.
Le programme de pharmacologie clinique a été mené chez 724 participants en bonne santé, pour lesquels la fostamatinib était administrée oralement à des doses quotidiennes allant de 50 mg à 600 mg. Le plus fréquent des événements indésirables apparus en cours de traitement était le mal de tête. Les événements gastro‑intestinaux, y compris la diarrhée, les nausées et les douleurs abdominales, étaient également fréquents et étaient plus fréquents avec l'administration de doses multiples. Des augmentations de la pression artérielle ont également été observées et semblaient dépendre de la dose.
Une étude de phase I a été menée chez des participants en bonne santé afin de déterminer la concentration de R406 requise pour inhiber la signalisation de SYK in vivo. Des doses orales uniques ont été administrées allant de 80 mg à 600 mg, et des doses multiples ont été administrées de 100 mg à 300 mg deux fois par jour. Les résultats de cette étude ont permis d'appuyer un schéma posologique de 100 mg à 150 mg deux fois par jour. Sur la gamme des doses étudiées dans le cadre du programme de pharmacologie clinique, on a observé des augmentations de la pression artérielle dépendantes de la dose et liées au traitement, qui étaient variables chez les participants et qui se sont généralement résolues dans la semaine suivant l'interruption du traitement.
Le profil pharmacocinétique de la fostamatinib était linéaire et l'exposition était approximativement proportionnelle à la dose jusqu'à 200 mg deux fois par jour. Une dose de 100 mg à 160 mg deux fois par jour a entraîné une accumulation d'environ 2 à 3 fois en niveaux de R406. Après l'administration orale de fostamatinib, la biodisponibilité absolue de R406 était de 55 % avec une variabilité élevée, allant de 30 % à 85 %. L'heure à laquelle la concentration maximale de R406 (tmax) a été observé a varié de 1 heure à 4 heures, avec un tmax médian d'environ 1,5 heure. Les résultats d'études in vitro ont montré que le R406 était lié à 98,3 % de protéines dans le plasma humain. À l'état stationnaire, le volume moyen de distribution était de 256 L. Fostamatinib est métabolisée dans l'intestin par la phosphatase alcaline à R406, et R406 est abondamment métabolisé par des voies d'oxydation et de glucuronidation médiées par le cytochrome P450 (CYP). La demi‑vie terminale moyenne du R406 est d'environ 15 heures. À la suite d'une dose orale, environ 80 % du métabolite R406 est éliminé dans les selles et environ 20 % est éliminé dans l'urine.
D'après les résultats des études sur l'interaction médicament‑médicament, la dose de Tavalisse devrait être réduite si elle est coadministrée avec un inhibiteur puissant du CYP3A4, car la coadministration augmente considérablement l'exposition au R406. La coadministration de Tavalisse avec de puissants inducteurs CYP3A4 devrait être évitée, car cela a entraîné une diminution importante de l'exposition au R406. De plus, la fostamatinib a augmenté de façon significative les concentrations de certains substrats du CYP3A4, de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) et de la glycoprotéine P (P‑gp). En raison d'interactions potentiellement importantes avec les anticoagulants avec un indice thérapeutique étroit, la monographie de produit de Tavalisse comprend également des instructions pour surveiller le rapport international normalisé (RIN) lorsque ces médicaments sont administrés en même temps que Tavalisse.
La pharmacocinétique de fostamatinib et du R406 a été examinée chez des sujets atteints d'insuffisance hépatique. Une variabilité élevée des paramètres pharmacocinétiques a été observée dans une étude dédiée sur les facultés hépatiques. L'expérience clinique chez les patients atteints d'une maladie hépatique significative est limitée. Par conséquent, un avertissement est inclus dans la monographie de produit de Tavalisse indiquant que Tavalisse ne devrait pas être utilisé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave.
Des mises en garde ont également été incluses dans la monographie de produit de Tavalisse concernant l'utilisation de Tavalisse chez les patients à très faible fréquence cardiaque et l'utilisation concomitante de Tavalisse avec des agents bradycardiques ou allongeant l'intervalle PR. Ces avertissements sont fondés sur les résultats d'une étude d'évaluation électrocardiographique spécialisée chez des participants en bonne santé qui ont montré une légère diminution de la fréquence cardiaque et une prolongation non corrigée de l'intervalle PR. Aucun effet cliniquement significatif n'a été détecté sur l'intervalle QTcF chez les sujets recevant 100 mg ou 300 mg de fostamatinib deux fois par jour.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Tavalisse approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
L'efficacité clinique de Tavalisse (fostamatinib) a été évaluée dans deux études de phase III de conception identique, FIT‑1 (C788‑047) et FIT‑2 (C788‑048). Les patients qui ont terminé 24 semaines dans le FIT‑1 ou le FIT‑2, ainsi que les patients qui n'ont pas répondu au traitement après 12 semaines, étaient admissibles à s'inscrire à l'étude de prolongation ouverte, FIT‑3, décrite dans la section Innocuité clinique.
Le FIT‑1 et le FIT‑2 étaient tous deux des études de 24 semaines à double insu, contrôlées par placebo, qui comprenaient collectivement 150 patients adultes qui n'avaient pas eu de réponse suffisante aux traitements précédents. Dans les deux études, les patients ont été randomisés dans un ratio de 2:1 pour recevoir soit Tavalisse soit placebo. Les groupes ont été stratifiés en fonction de la splénectomie antérieure et de la gravité de la thrombocytopénie. Les patients ont reçu 100 mg de Tavalisse deux fois par jour, ou un placebo correspondant. En fonction du nombre de plaquettes et de la tolérabilité, la dose a été augmentée à 150 mg deux fois par jour (ou placebo correspondant) chez 88 % des patients à la semaine 4 ou plus tard. Un traitement PTI et un traitement de sauvetage simultanés stables ont été permis. L'âge moyen du patient différait de 7 ans entre les deux groupes de traitement et, par conséquent, les populations n'étaient pas complètement comparables.
Le paramètre principal d'efficacité dans les études FIT‑1 et FIT‑2 était la réponse plaquettaire stable, définie comme étant d'au moins 50 × 109 plaquettes/L sur au moins 4 des 6 visites entre les semaines 14 à 24.
FIT-1 (Étude C788-047)
L'étude FIT‑1 a été menée auprès de 76 patients, dont 51 patients ont été répartis aléatoirement dans le groupe Tavalisse et 25 patients ont été répartis aléatoirement dans le groupe placebo. Dans le groupe Tavalisse, le nombre médian de plaquettes de référence était de 17 000 plaquettes/µL, et 30 patients avaient auparavant subi une splénectomie. Au niveau de référence, 34 patients (45 %) avaient déjà reçu un traitement PTI. Le nombre médian de thérapies antérieures était de 3 (plage : 1‑9). Douze (12) patients ont terminé l'étude, dont 10 ont poursuivi l'étude de prolongation (FIT-3). Vingt‑huit (28) patients se sont retirés en raison d'un manque de réponse après 12 semaines, dont 26 ont poursuivi l'étude de prolongation. Dans le groupe placebo, un patient a terminé l'étude et 22 patients se sont retirés après 12 semaines en raison d'un manque de réponse. Les 23 patients ont poursuivi l'étude de prolongation.
Le paramètre principal a été atteint, soit 9 des 51 patients (17,6 %; p = 0,03) traités avec Tavalisse et aucun des patients ayant reçu le placebo n'a obtenu une réponse plaquettaire stable.
Les constatations des paramètres secondaires étaient généralement conformes à celles de l'analyse des paramètres principaux. À la semaine 24, 8 patients sur 51 (15,7 %) traités avec Tavalisse et aucun des patients qui ont reçu le placebo n'avait un dénombrement plaquettaire de 50 000 plaquettes/µL ou plus. La réponse à la plaquette a été observée dans les 6 semaines chez 6 répondants sur 9, et dans les 8 à 10 semaines pour tous les répondants.
FIT-2 (Étude C788-048)
L'étude FIT‑2 a été menée auprès de 74 patients. Dans l'étude FIT‑2, 50 patients ont été randomisés dans le groupe Tavalisse et 24 patients ont été randomisés dans le groupe placebo. Le nombre médian de plaquettes de référence était de 13 500 plaquettes/µL.
Dans le groupe Tavalisse, 28 % des patients avaient auparavant subi une splénectomie et 49 % des patients avaient reçu un traitement PTI au niveau de référence. Le nombre médian de thérapies antérieures était de 3 (plage : 1‑10). Treize (13) patients ont terminé l'étude, dont 11 patients ont poursuivi l'étude de prolongation. Trente‑trois (33) patients se sont retirés en raison d'un manque de réponse après 12 semaines, dont 32 ont poursuivi l'étude de prolongation. Dans le groupe placebo, deux patients ont terminé l'étude, 19 patients ont cessé après 12 semaines en raison d'un manque de réponse, et 21 patients ont poursuivi l'étude de prolongation.
Le paramètre principal de réponse plaquettaire stable a été atteint chez 18 % des patients traités avec Tavalisse (9 sur 50) et 4,2 % des patients qui ont reçu le placebo (1 sur 24). La différence dans le pourcentage de patients ayant un dénombrement plaquettaire d'au moins 50 000 plaquettes/µL entre les groupes de Tavalisse et placebo à la semaine 24, qui était un paramètre secondaire, était de 15,7 % dans le FIT‑1 et de 11,8 % dans le FIT‑2. Cette valeur a été déterminée à 11,8 %, puisque ce paramètre a été atteint par 16,0 % des patients traités avec Tavalisse (8 sur 50) et 4,2 % des patients qui ont reçu le placebo (1 sur 24).
Indication
L'indication proposée par le promoteur | L'indication approuvée par Santé Canada |
Tavalisse est indiqué pour le traitement de la thrombocytopénie chez des patients adultes atteints de thrombocytopénie immunitaire chronique (PTI) qui ont eu une réponse insuffisante à un traitement antérieur. | Tavalisse est indiqué pour le traitement de la thrombocytopénie chez les patients adultes atteints de thrombocytopénie immunitaire chronique (PTI) qui ont présenté une réponse insuffisante à un autre traitement. |
Afin de mieux refléter les populations de patients dans les études cliniques, qui comprenaient des patients qui ont eu une médiane de trois thérapies PTI antérieures, l'indication approuvée précise les patients adultes qui ont eu une réponse insuffisante à d'autres traitements (plutôt qu'un traitement précédent, comme il a été proposé à l'origine).
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Tavalisse approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité clinique
Le profil d'innocuité de Tavalisse chez les patients atteints de PTI est fondé principalement sur des données intégrées provenant des études contrôlées par placebo (FIT‑1 et FIT‑2, décrites dans la section Efficacité clinique). Les données de soutien de cet ensemble ont été fournies par 102 patients traités avec Tavalisse et 48 patients qui ont reçu le placebo. De plus, des données de soutien ont été fournies dans le cadre de l'étude de prolongation ouverte, FIT‑3.
L'objectif principal de l'étude FIT‑3 est d'évaluer l'innocuité à long terme de Tavalisse. Dans cette étude, les patients restent ignorants de leur attribution du traitement de l'étude précédente (Tavalisse ou placebo), et les doses de départ sont basées sur le dénombrement final des plaquettes du patient de FIT‑1 ou de FIT‑2. Les patients désignés comme répondants dans le FIT‑1 ou le FIT‑2 ont continué dans le FIT‑3 à leur dose et à leur régime actuel. Les patients qui ont participé à l'étude FIT‑3 en tant que non-répondants reçoivent 100 mg de Tavalisse deux fois par jour, peu importe leur dose et leur schéma posologique dans l'étude précédente.
Les évènements indésirables d'intérêt identifiées dans les études sur les animaux et dans les études cliniques précédentes comprenaient les évènements indésirables gastro‑intestinaux (nausées, vomissements, diarrhée et douleurs abdominales), l'hypertension, l'hépatotoxicité, la neutropénie et l'infection. Ces évènements indésirables sont conformes au mécanisme d'action de la fostamatinib (l'ingrédient médicinal dans Tavalisse) et peuvent devenir graves. Selon son mécanisme d'action, la fostamatinib peut causer des niveaux élevés de bilirubine non conjuguée, surtout chez les patients atteints du génotype de Gilbert.
Dans les études contrôlées par placebo (FIT‑1 et FIT‑2), les événements indésirables liés au traitement ont été signalés chez 59 % des patients traités avec Tavalisse et 27 % des patients traités avec le placebo. Les réactions indésirables les plus courants liés au traitement dans les groupes Tavalisse et placebo, respectivement, étaient les suivants : diarrhée (31 %, 15 %), hypertension (28 %, 13 %), nausées (19 %, 8 %), épistaxis (16 %, 10 %), infection des voies respiratoires (14 %, 6 %), augmentation des taux d'alanine aminotransférase (ALT) (11 %, 0 %), augmentation des taux d'aspartate aminotransférase (AST) (9 %, 0 %), étourdissements (11 %, 8 %), neutropénie (7 %, 0 %) et diminution du nombre de neutrophiles (11 %, 0 %). Des effets indésirables graves ont été signalés chez 13 % des patients des groupes Tavalisse. La dyspnée et l'hypertension ont été signalées chez 2 % des patients de chaque groupe de traitement. Neutropénie, douleurs thoraciques, diarrhée, étourdissements, pneumonie et hypoxie ont été signalés chez 1 % des patients de chaque groupe de traitement. Des réactions indésirables graves à un médicament se sont produites chez 13 % des patients traités à l'aide de Tavalisse, y compris la neutropénie fébrile, la diarrhée, la pneumonie et une crise hypertensive, qui ont chacune été signalées chez 1 % des patients.
Chez les patients traités à l'aide de Tavalisse, l'incidence des événements indésirables, des événements indésirables graves et des événements indésirables menant à l'interruption ou au décès était plus élevée chez les patients âgés de 65 ans et plus que chez les patients plus jeunes. Dans l'ensemble, 20 % des patients traités avec Tavalisse ont besoin d'une intervention pour l'hypertension. Une tendance a été observée pour l'augmentation de la pression artérielle systolique chez les patients recevant des médicaments anti-hypertenseurs au niveau de référence.
Les événements indésirables ont entraîné des réductions de dose chez 10 % des patients qui ont reçu Tavalisse. La diarrhée, l'hypertension et l'augmentation de la transaminase ont chacune entraîné des réductions de dose chez 2 % des patients. De plus, une diminution du nombre de neutrophiles, de la neutropénie fébrile et de la douleur thoracique ont chacune entraîné une réduction de la dose chez 1 % des patients. La réduction de la dose a également été utilisée pour gérer les événements indésirables chez 2 % des patients qui ont reçu le placebo. Les événements indésirables apparus en cours de traitements ont entraîné une interruption de la dose chez 18 % des patients qui ont reçu Tavalisse, y compris une augmentation des niveaux d'ALT (5 %), de la diarrhée (3 %), de l'hypertension (2 %), une maladie grippale (2 %) et une augmentation de la bilirubine, une diminution du nombre de neutrophiles, de la dyspnée et de l'épistaxis chez 1 % de chacun des patients. Les événements indésirables apparus en cours de traitements ont également été gérés par une interruption de dose chez 10 % des patients qui ont reçu le placebo. Des événements indésirables menant à l'interruption se sont produits chez 10 % des patients traités avec Tavalisse. Les raisons de l'interruption comprenaient la pneumonie, la douleur abdominale, l'augmentation des niveaux d'ALT, la douleur thoracique, la diarrhée, la neutropénie, les maux de tête, le myélome de cellules plasmatiques, la syncope et la thrombocytopénie. Des événements indésirables menant à l'interruption ont également été signalés pour 8 % des patients qui ont reçu un traitement placebo. Soixante pour cent (60 %) des patients du groupe Tavalisse et 85 % des patients du groupe placebo se sont retirés en raison d'un manque de réponse après 12 semaines. Dans l'ensemble, le profil d'innocuité de l'étude de prolongation était conforme aux résultats de la période contrôlée par placebo.
Santé Canada a déterminé que les mesures de gestion des risques appropriées sont en place pour répondre aux préoccupations en matière d'innocuité soulevées pour Tavalisse et pour promouvoir son utilisation sûre et efficace. Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Tavalisse approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
Fostamatinib, l'ingrédient médicinal dans Tavalisse, est un promédicament administré par voie orale. Après administration, il est rapidement et largement converti en son métabolite actif principal, R406.
Des études pharmacodynamiques principales et secondaires ont révélé que R406 agit comme un inhibiteur compétitif réversible de l'adénosine triphosphate (ATP) de l'activité de la tyrosine kinase (SYK) (Ki = 30 nM). Fostamatinib/R406 est un agent immunomodulatoire potentiellement large, car il inhibe les voies de signalisation des récepteurs Fc et des récepteurs de la cellule B. Dans les essais biochimiques, R406 a montré une activité étendue sur diverses cibles de kinase, y compris l'inhibition de la kinase réarrangée pendant la transfection (RET) et l'inhibition de l'auto-phosphorylation du récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire‑2 (VEGFR‑2) kinase in vitro. Outre la classe cible de kinase, le R406 avait très peu d'activités non ciblées.
Des études pharmacologiques non cliniques sur l'innocuité ont été effectuées chez des souris, des rats, des lapins et des singes, dans lesquelles la fostamatinib était administrée par voie orale et la R406 par voie intraveineuse. Les résultats de ces études indiquent que des voies communes existaient dans toutes les espèces testées. De plus, le R406 était fortement lié aux protéines plasmatiques de toutes les espèces testées. Elle a été distribuée de préférence aux globules rouges, mais pas aux monocytes, dans les études in vitro. La métabolisation du R406 se produit principalement par le para‑O‑déméthylation médiatisé par le cytochrome P450 (CYP) chez toutes les espèces, et est principalement métabolisé par le CYP3A4. La N‑glucuronidation directe a également contribué au métabolisme du R406 chez les humains, les singes et les rats.
Les études pharmacologiques non cliniques sur l'innocuité ont fourni des preuves que la fostamatinib et le R406 étaient peu susceptibles de causer des effets indésirables biologiquement significatifs aux doses cliniques. Fostamatinib n'a pas montré de signes de génotoxicité, de carcinogénicité ou d'immunotoxicité dans les modèles de toxicologie in vivo et in vitro, y compris une étude de carcinogénicité de deux ans chez les souris et les rats.
Les préoccupations en matière d'innocuité jugées pertinentes pour les humains ont également été cernées au moyen d'études non cliniques. Des augmentations significatives de la pression artérielle ont été observées chez les rongeurs, même lorsque de faibles doses de fostamatinib ont été administrées. Une prolongation des intervalles PR et QA ainsi que des réductions de la fréquence cardiaque et du débit sanguin artériel moyen ont été également détectées chez les rongeurs traités à l'aide de fostamatinib ou de R406. Des études microsomiques humaines ont révélé que R406 est un puissant inhibiteur de l'uridine diphosphate glucuronosyltransférase 1A1 (UGT1A1). La chondrodystrophie (épaississement des plaques de croissance) a été observé chez les souris, les rats et les lapins, principalement dans les os en croissance active. L'épaississement des plaques de croissance a été caractérisé par un nombre accru de chondrocytes hypertrophiques, probablement causé par l'inhibition de l'angiogenèse. Des résultats de développement indésirables ont été identifiés dans des études in vivo sur le développement embryofœtal, y compris une augmentation statistiquement significative de la mortalité embryofœtale (perte après implantation), des modifications à la croissance (poids inférieur du fœtus) et du pourcentage d'embryons non viables par portée. Des malformations fœtales ont également été observées, affectant principalement les reins et les tissus et organes associés, ainsi que le développement des vaisseaux de l'aorte.
Selon les résultats des études non cliniques, Tavalisse est contre‑indiqué pendant la grossesse. De plus, des énoncés ont été inclus dans l'étiquetage afin de préciser qu'il n'est pas indiqué chez les patients de moins de 18 ans et chez les jeunes adultes tant que la croissance n'est pas terminée et qu'il ne devrait pas être utilisé pendant l'allaitement. La monographie de produit de Tavalisse comprend également un avertissement concernant l'utilisation de Tavalisse chez les patients à très faible fréquence cardiaque, et des sections traitant des effets de la fostamatinib sur l'innocuité cardiaque et du potentiel d'interactions médicamenteuses entre Tavalisse et les substrats/inhibiteurs de UGT1A1.
Dans l'ensemble, le profil pharmacologique et toxicologique non clinique de la fostamatinib appuie son utilisation clinique proposée. Les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour les humains ont été inclus dans la monographie de produit de Tavalisse. Compte tenu de l'utilisation prévue de Tavalisse, il n'existe aucun problème pharmacologique ou toxicologique dans cette présentation qui empêche l'autorisation du produit.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Tavalisse approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Tavalisse montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées au développement et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit pharmaceutique ont été examinées et jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 48 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé à la température ambiante (entre 15 ºC et 30 ºC).
On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été raisonnablement qualifiées, c'est‑à‑dire qu'elles sont qualifiées à partir d'études toxicologiques.
Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
Tous les ingrédients non médicinaux (décrits précédemment) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés en vertu du Règlement sur les aliments et drogues pour usage dans les médicaments.
Aucun excipient d'origine humaine ou animale n'est utilisé pour la fabrication du produit pharmaceutique.
Produits pharmaceutiques connexes
Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
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TAVALISSE | 02508060 | MEDISON PHARMA CANADA INC. | Fostamatinib (Fostamatinib disodique) 150 MG |
TAVALISSE | 02508052 | MEDISON PHARMA CANADA INC. | Fostamatinib (Fostamatinib disodique) 100 MG |