Sommaire des motifs de décision portant sur Luxturna

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Luxturna est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Luxturna

Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

AnchorLe tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard de Luxturna, un produit dont l’ingrédient médicinal est voretigène néparvovec. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé Gestion des présentations et des demandes de drogues.

Mise à jour : 2023-10-12

Identification numérique de drogue (DIN) :

DIN 02505851 – 5 × 1012 vecteur génomiques (vg) de voretigène néparvovec par ml, solution, administration sous-rétinienne

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

Type et numéro d’activité ou de présentation

Date de présentation

Décision et date

Sommaire des activités

PM No 266442

2022-07-26

Délivrance d’une LNO 2022-09-29

Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour un changement aux spécifications relatives à la libération ou à la durée de conservation de la substance médicamenteuse. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.

PM No 264618

2022-05-26

Délivrance d’une LNO 2022-08-24

Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour les changement aux spécifications relatives à la libération ou à la durée de conservation de la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.

SPDN No 259137

2021-11-29

Délivrance d’un AC 2022-04-21

Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) afin de mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité, et la faire passer au format 2020. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées à la section Effets indésirables du MP. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments et à l’encart d’accompagnement. Un AC a été délivré.

Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DIN 02505851)

Sans objet

Date de la première vente : 2022-03-14

Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.

PM No 255433

2021-07-29

Délivrance d’une LNO 2021-10-14

Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour un changement dans le processus de fabrication du produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.

PDN Nº 233097

2019-10-31

Délivrance d’un AC 2020-10-13

Délivrance d’un AC relatif à une Présentation de drogue nouvelle.

Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Luxturna

SMD émis le : 2021-05-17

L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Luxturna.

Voretigène néparvovec

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • DIN 02505851 - 5 × 1012 vecteur génomiques (vg) de voretigène néparvovec par ml, solution, administration sous‑rétinienne

Novartis Pharmaceuticals Canada Inc.

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 233097

 

Le 13 octobre 2020, Santé Canada a émis à l'intention de Novartis Pharmaceuticals Canada Inc. un avis de conformité pour le produit pharmaceutique Luxturna.

L'autorisation de mise en marché s'appuie sur l'information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages‑risques de Luxturna est considéré comme étant favorable pour le traitement des patients adultes et des enfants qui ont une perte de vision due à une dystrophie rétinienne héréditaire causée par des mutations bialléliques confirmées du gène codant l'isomérohydrolase rétinienne (déterminée à l'origine comme étant protéine de 65 kDa propre à l'épithélium pigmentaire rétinien humain [RPE65]) et qui possèdent suffisamment de cellules rétiniennes viables.

La présence des mutations bialléliques du gène RPE65 causant une maladie doit être confirmée par un laboratoire autorisé au moyen de méthodes validées.

 

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

 

Luxturna, une thérapie génique ophtalmologique, a été autorisé pour le traitement des patients adultes et des enfants qui ont une perte de vision due à une dystrophie rétinienne héréditaire causée par des mutations bialléliques confirmées du gène codant l'isomérohydrolase rétinienne (déterminée à l'origine comme étant protéine de 65 kDa propre à l'épithélium pigmentaire rétinien humain [RPE65]) et qui possèdent suffisamment de cellules rétiniennes viables.

La présence des mutations bialléliques du gène RPE65 causant une maladie doit être confirmée par un laboratoire autorisé au moyen de méthodes validées.

D'après les données présentées à Santé Canada et examinées par ce ministère, l'innocuité et l'efficacité de Luxturna chez les patients pédiatriques de moins de quatre ans n'ont pas été établies. Par conséquent, Santé Canada n'a pas autorisé d'indication pour patients pédiatriques de moins de quatre ans.

Aucune donnée n'est disponible à Santé Canada au sujet de l'administration de Luxturna chez les patients gériatriques (patients âgés de 65 ans et plus). Par conséquent, Santé Canada n'a pas autorisé une indication pour la population gériatrique.

Luxturna est contre‑indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au voretigène néparvovec ou à tout autre ingrédient dans la formulation, y compris tout ingrédient non médicinal ou tout composant du contenant.

Luxturna est également contre‑indiqué chez les patients ayant :

  • une infection oculaire ou périoculaire;
  • une inflammation intraoculaire active.

Luxturna a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du médicament.

Luxturna (5 × 1012 vecteurs génomiques (vg) voretigène néparvovec par ml) se présente sous forme d'une solution concentrée. Deux flacons de diluant sont également fournis. En plus de l'ingrédient médicinal, la solution contient du phosphate disodique dihydraté (pour ajuster le pH), du chlorure de sodium, du phosphate monosodique monohydraté (pour ajuster le pH), du poloxamère 188 et de l'eau pour injections. Le diluant fourni avec Luxturna contient seulement les ingrédients non médicinaux. Luxturna ne contient aucun agent de conservation. La solution pour l'administration est préparée de manière aseptique sous forme de dilution à 1:10 du concentré du voretigène néparvovec dans le diluant.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Luxturna approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

2 Pourquoi Luxturna a-t-il été autorisé?

 

Santé Canada estime que Luxturna a un profil avantages‑risques favorable pour le traitement des patients adultes et des enfants qui ont une perte de vision due à une dystrophie rétinienne héréditaire causée par des mutations bialléliques confirmées du gène codant l'isomérohydrolase rétinienne (déterminée à l'origine comme étant protéine de 65 kDa propre à l'épithélium pigmentaire rétinien humain [RPE65]) et qui possèdent suffisamment de cellules rétiniennes viables.

La présence des mutations bialléliques du gène RPE65 causant une maladie doit être confirmée par un laboratoire autorisé au moyen de méthodes validées.

Les dystrophies rétiniennes héréditaires sont un vaste groupe de troubles rétiniens génétiques qui sont causés par des mutations dans l'un des plus de 270 gènes différents. Parmi celles‑ci se trouve le gène codant la protéine 65 kDa de l'isomérohydrolase rétinoïde (RPE65), qui joue un rôle principal dans le cycle visuel. Les mutations du gène RPE65 entraînent des niveaux réduits ou absents de l'isomérohydrolase rétinoïde, ce qui entraîne un trouble de la vision et, en finalement, une cécité complète. La dystrophie rétinienne associée aux mutation bialléliques du gène RPE65 est une maladie génétique très rare, avec une prévalence estimée d'un cas pour 200 000 personnes. Au moment de l'autorisation de Luxturna, aucun traitement pharmacologique n'était disponible au Canada pour la dystrophie rétinienne associée à la mutation du gène RPE65.

Luxturna (voretigène néparvovec) est un vecteur viral adéno‑associé de sérotype 2 recombinant (VAA2), conçu pour fournir une copie normale du gène RPE65 humain aux cellules rétiniennes. L'injection de Luxturna dans l'espace sous‑rétinien entraîne la transduction des cellules de l'épithélium pigmentaire rétinien (EPR) avec de l'acide désoxyribonucléique complémentaire (ADNc) codant l'isomérohydrolase rétinoïde humain normal. L'expression de l'isomérohydrolase rétinoïde normal dans ces cellules permet la restauration du cycle visuel.

L'efficacité et l'innocuité cliniques de Luxturna ont été démontrés principalement au cours de l'étude 301; une étude pivot de phase III ouverte, randomisée, et contrôlée effectuée chez des patients pédiatriques et adultes présentant des mutations bialléliques confirmées du gène RPE65. L'efficacité et l'innocuité ont été appuyées par les données des patients dans le groupe témoin qui étaient passés pour recevoir Luxturna après une année d'observation, et des observations annuelles de suivi disponibles de tous les sujets de l'étude. Des données provenant de deux études non pivots de phase I, l'étude 101 et l'étude 102, ont également été fournies.

L'étude 301 a évalué l'efficacité et l'innocuité du Luxturna un an après une seule injection sous‑rétinienne dans chaque œil. Les patients répartis aléatoirement dans le groupe d'intervention ont reçu des injections de Luxturna au cours de deux procédures distinctes, à 6 et à 18 jours d'intervalle. Les patients répartis aléatoirement dans le groupe témoin n'ont reçu aucune injection de sous‑rétinienne durant la première année à partir du niveau de référence.

Le paramètre principal d'efficacité de l'étude 301 était le changement dans les scores du test de mobilité multiluminance (MLMT) bilatéral entre le niveau de référence et la première année. Le MLMT est un nouveau paramètre d'efficacité conçu et validé pour mesurer la vision fonctionnelle en évaluant la capacité à naviguer un parcours à obstacles dans l'ensemble d'une gamme de niveaux de lumière chez des sujets présentant des dystrophies rétiniennes héréditaires, tels que ceux avec les mutations du gène RPE65 confirmées. Les MLMT ont été filmés et évalués par des évaluateurs indépendants. Les scores étaient déterminés en fonction du niveau de lumière le plus bas auquel les patients ont été en mesure d'effectuer le MLMT. Un changement positif au niveau de référence au cours de la première année a indiqué que le patient a été en mesure d'effectuer le MLMT à un niveau de lumière inférieur au cours de la visite de la première année.

Un effet du traitement cliniquement pertinent et statistiquement important a été observeé, en fonction des changements de score du MLMT bilatéral entre les deux groupes. Les changements de score médians (minimum, maximum) étaient de 2 (0, 4) pour le groupe d'intervention et de 0 (‑1, 2) pour le groupe témoin, ce qui a donné lieu à une différence de score médian de 2 entre les deux groupes (p = 0,001). Au cours de la première année, 11 patients sur 21 (52 %) du groupe d'intervention et 1 patient sur 10 (10 %) du groupe témoin présentaient un changement bilatéral du score de MLMT de 2 ou plus par rapport au niveau de référence.

Après une année d'observation, neuf patients du groupe témoin ont été transférés pour recevoir un traitement au moyen de Luxturna et ont ensuite été connus comme étant le groupe témoin/intervention. Les changements observés dans le score du MLMT au sein du groupe témoin/intervention, du transfert à une période d'un an après le traitement étaient comparables à ceux observés dans le groupe d'intervention.

Tous les patients des groupes témoin/intervention et d'intervention ont été inscrits à une étude de suivi à long terme. Un changement du score médian de 2 du MLMT bilatéral a été observé chez les sujets traités au cours de toutes les visites de suivi annuelles disponibles.

L'étude 101 était une étude d'augmentation de la dose dans laquelle les paramètres principaux étaient l'innocuité et la tolérabilité de Luxturna. Douze patients (âgés de 8 à 44 ans) présentant des mutations du gène RPE65 et suffisamment de cellules rétiniennes viables ont été inscrits. L'une des trois doses de Luxturna a été injecté dans la rétine de chaque patient. Aucun effet de dépendance à la dose n'a été observé. La dose la plus élevée (1,5 × 1011 vecteurs génomiques [vg] par œil) a été considérée sûre et elle a été administrée à tous les patients qui ont participé à l'étude 102 et à l'étude pivot de phase III, l'étude 301. L'étude 102 portait sur l'administration de Luxturna à l'autre œil, qui n'avait pas auparavant reçu d'injection, de 11 des 12 patients qui ont participé à l'étude 101, en utilisant l'innocuité et la tolérabilité comme paramètres principaux. D'après les observations des études 101 et 102, les paramètres du MLMT spécialisé ont été modifiés avant d'être utilisés dans les études subséquentes.

La trousse d'innocuité clinique présentée comprenait plusieurs années de données recueillies auprès des patients au cours des études de phase I et de phase III. Collectivement, les données indiquent que le profil avantages‑risques de Luxturna est favorable pour la population de patients visée. Les administrations sous‑rétiniennes bilatérales séquentielles de Luxturna étaient habituellement bien tolérées. La majorité des événements indésirables survenus durant le traitement (EIT) qui ont été déterminés comme étant liés à la procédure d'administration ou au vecteur étaient légers ou modérés et se sont produits au cours de la première année suivant l'exposition.

Les 41 patients qui ont reçu Luxturna ont déclaré au moins un EIT. Les EIT les plus souvent signalées (chez > 30 % des patients) étaient les maux de tête, la leucocytose, la pyréxie, la nasopharyngite, les nausées, la toux et les vomissements.

Trente (30) patients (73 %) ont signalé des EIT oculaires. Les réactions indésirables les plus courantes (chez ≥ 5 % des patients) liés à la procédure d'administration étaient l'hyperémie conjonctive, la cataracte, l'augmentation de la pression intraoculaire, la déchirure rétinienne, la dellen (amincissement du stroma cornéen), la perforation maculaire, les dépôts sous‑rétiniens, l'inflammation oculaire, l'irritation oculaire, les douleurs oculaires et la maculopathie (plis à la surface de la macula). Des événements indésirables oculaires graves d'amincissement de la fovéa ou de la perte de la fonction fovéale, une pression intraoculaire accrue et un détachement rétinien ont été signalés chez trois patients, et ces événements ont été considérés comme étant liés ou possiblement liés à la procédure d'administration. De plus, des événements indésirables de dépôts rétiniens (précipités sous‑rétiniens) ont été signalés chez trois patients. Il s'agissait d'effets du fond d'œil transitoires et asymptomatiques, qui n'étaient pas considérés comme sérieux et qui se sont résolus spontanément sans séquelles.

L'élimination des vecteurs (détectés dans les larmes ou les échantillons de sérum) était transitoire et s'est produite principalement entre un et trois jours après l'administration du médicament. L'acide désoxyribonucléique du vecteur n'a été détecté dans aucun échantillon de sang entier au cours des études de phase I et de phase III.

Novartis Pharmaceuticals Canada Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Luxturna. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.

Les étiquettes interne et externe, la notice d'accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Luxturna qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l'étiquetage, à l'utilisation d'un langage clair et aux éléments de conception.

Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé de Luxturna a été accepté.

D'après les données non cliniques et les études cliniques, Luxturna présente un profil d'innocuité acceptable. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage et d'une surveillance adéquate. La monographie de produit de Luxturna comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d'innocuité identifiées.

Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).

 

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Luxturna?

 

Étapes importantes de la présentation: Luxturna

Étape importante de la présentation Date
Réunion préalable à la présentation 2019-07-10
Dépôt de la présentation 2019-10-31
Examen préliminaire  
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire 2019-12-18
Examen  
Évaluation du plan de gestion des risques terminée 2020-08-20
Évaluation de la qualité terminée 2020-10-07
Évaluation clinique/médicale terminée 2020-10-09
Examen de l'étiquetage terminé 2020-10-09
Délivrance de l'Avis de conformité par la directrice générale, Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques 2020-10-13

 

La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen de Luxturna est fondée sur une évaluation critique du dossier soumis à Santé Canada. Les examens effectués à l'étranger par l'Agence européenne des médicaments (EMA) et par la Food and Drug Administration (FDA) des États‑Unis ont servi de références supplémentaires.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues et demandes.

 

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

 

Les exigences en matière d'activités post‑commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.

 

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

 

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :

 

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

 

Pharmacologie clinique

Luxturna (voretigène néparvovec) est conçu pour fournir une copie normale du gène codant l'isomérohydrolase rétinienne humain (déterminé à l'origine comme étant la protéine de 65 kDa propre à l'épithélium pigmentaire rétinien [RPE65]) dans les cellules de la rétine des personnes ayant des niveaux réduits, inactifs ou absents de l'isomérohydrolase rétinienne biologiquement active. L'isomérohydrolase rétinienne est produite dans les cellules de l'épithélium pigmentaire rétinien (EPR) et joue un rôle important dans le cycle visuel. Des taux réduits, inactifs ou absents d'isomérohydrolase rétinienne entraînent une perte de la vision et, en fin de compte, une cécité complète.

Aucune étude pharmacocinétique officielle sur le voretigène néparvovec n'a été effectué. L'exposition systémique devrait être minime, car Luxturna est administré par injection sous‑rétinienne.

La biodistribution et l'élimination du vecteur ont été évalués en mesurant les taux d'acide désoxyribonucléique (ADN) du vecteur du voretigène néparvovec dans divers tissus et sécrétions à l'aide d'une analyse par essai quantitatif de réaction en chaîne de polymérase (qPCR). Dans l'étude pivot (étude 301, décrite dans la section Efficacité clinique), les taux d'ADN du vecteur ont été mesurés dans les larmes des deux yeux, dans le sérum et dans le sang entier.

L'ADN du vecteur a été éliminé de façon transitoire et à de faibles niveaux dans les larmes de l'œil injecté chez 45 % des sujets, et occasionnellement (7 %) dans celles de l'œil non injecté jusqu'au troisième jour suivant l'injection. Chez les 29 patients qui ont reçu des injections bilatérales, l'ADN du vecteur était présent dans les échantillons de larmes de 13 patients (45 %). Des taux élevés d'ADN du vecteur ont été détectés le premier jour suivant l'injection. Chez la majorité des patients (8 patients sur 13), aucun ADN du vecteur n'a été détecté après ce point. L'ADN du vecteur était présent dans les échantillons de larmes de trois patients (10 %) jusqu'au troisième jour suivant l'injection et dans les échantillons de larmes de deux patients (7 %) pendant environ deux semaines après l'injection.

L'acide désoxyribonucléique du vecteur a été détecté dans des échantillons de sérum de 3 patients sur 29 (10 %), y compris deux patients chez lesquels l'ADN du vecteur était également présent dans des échantillons de larmes jusqu'au troisième jour suivant chaque injection.

Dans l'ensemble, des concentrations passagères et faibles d'ADN du vecteur du voretigène néparvovec ont été retrouvés dans des échantillons de larmes et des échantillons de sérum occasionnels de 14 patients sur 29 (48 %) participants à l'étude pivot.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Luxturna approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

Les données probantes sur l'efficacité et l'innocuité cliniques de Luxturna ont été fournies au cours de l'étude 301; une étude pivot de phase III ouverte, randomisée, et contrôlée, chez des patients pédiatriques et adultes présentant des mutations bialléliques du gène RPE65 confirmées. Elles ont été appuyées par les données des patients dans le groupe témoin qui étaient passés pour recevoir Luxturna après une année d'observation, et des observations annuelles de suivi disponibles de tous les sujets de l'étude. Des données provenant de deux études non pivots de phase I, l'étude 101 et l'étude 102, ont été également fournies.

Étude pivot (étude 301)

L'objectif principal de l'étude 301 était d'étudier l'efficacité de Luxturna un an après une seule injection sous‑rétinienne dans chaque œil des sujets dans le groupe d'intervention. Les patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 2:1 soit dans le groupe d'intervention (21 patients), soit dans le groupe témoin (10 patients). Un patient de chaque groupe a abandonné l'étude, laissant 20 patients dans le groupe d'intervention et neuf patients dans le groupe témoin. Les patients répartis aléatoirement dans le groupe d'intervention ont reçu une injection sous‑rétinienne de Luxturna (voretigène néparvovec, 1,5 × 1011 vecteurs de génome [vg] dans une solution de 0,3 ml) dans chaque œil au cours de deux procédures distinctes, à six à 18 jours d'intervalle. Les patients répartis aléatoirement dans le groupe témoin n'ont reçu aucune injection sous‑rétinienne.

Le paramètre principal d'efficacité de l'étude 301 était le changement dans les scores du test de mobilité multiluminance (MLMT) bilatéral entre le niveau de référence et la première année. Le MLMT est un nouveau paramètre d'efficacité conçu et validé pour mesurer la vision fonctionnelle en évaluant la capacité à naviguer un parcours à obstacles dans l'ensemble d'une gamme de niveaux de lumière chez des sujets présentant des dystrophies rétiniennes héréditaires, tels que ceux avec les mutations du gène RPE65 confirmées. Chaque niveau s'est vu attribuer un score, dans lequel un score plus élevé indique que le patient a passé le MLMT à un niveau de lumière inférieur. Les MLMT ont été filmés et évalués par des évaluateurs indépendants. Les scores étaient déterminés en fonction du niveau de lumière le plus bas auquel les patients ont été en mesure d'effectuer le MLMT. Un changement positif au niveau de référence au cours de la première année a indiqué que le patient a été en mesure d'effectuer le MLMT à un niveau de lumière inférieur au cours de la visite de la première année.

Un effet du traitement cliniquement pertinent et statistiquement important a été observé, en fonction de l'analyse des changements de score du MLMT bilatéral entre les deux groupes. Les changements de score médians (minimum, maximum) étaient de 2 (0, 4) pour le groupe d'intervention et de 0 (‑1, 2) pour le groupe témoin, ce qui a donné lieu à une différence de score médian de 2 entre les deux groupes (p = 0,001). Au cours de la première année, 11 patients sur 21 (52 %) du groupe d'intervention et un patient sur 10 (10 %) du groupe témoin présentaient un changement bilatéral de score de MLMT de 2 ou plus par rapport au niveau de référence.

Les paramètres secondaires comprenaient le changement du score de MLMT pour le premier œil assigné, le seuil de sensibilité plein champ (FST) et l'acuité visuelle (AV). Les changements de score du MLMT pour le premier œil injecté étaient semblables aux changements de score du MLMT bilatéral (le paramètre principal). Les valeurs médianes (minimum, maximum) étaient de 2 (0, 4) pour le groupe d'intervention et de 0 (1, 1) pour le groupe témoin. La différence entre les médianes des deux groupes était de 2 (p = 0,003). Une différence cliniquement significative a été observée en ce qui concerne le changement dans le FST entre les groupes d'intervention et témoin du niveau de référence à la première année (différence moyenne [intervalle de confiance (IC) de 95 %] : ‑2,11 [‑3,19, ‑1,04] log10 [cd.s/m2], p < 0,001). Même si une amélioration de l'AV a été observée, elle n'était pas statistiquement importante.

Après une année d'observation, neuf patients du groupe témoin ont été transférés pour recevoir un traitement au moyen de Luxturna et ont ensuite été connus comme étant le groupe témoin/intervention. Les changements observés dans le score du MLMT au sein du groupe témoin/d'intervention, du transfert à un an après le traitement étaient comparables à ceux observés dans le groupe d'intervention.

Les 29 patients traités (20 patients dans le groupe d'intervention et 9 patients dans le groupe témoin/d'intervention) ont été inscrits à une étude de suivi à long terme. Au moment du dépôt de cette présentation, 20 patients du groupe d'intervention avaient effectué la visite d'étude de la quatrième année et huit patients du groupe témoin/d'intervention avaient effectué la visite d'étude de la troisième année. Un changement de score médian de 2 du MLMT bilatéral a été observé chez les sujets traités au cours de toutes les visites de suivi annuelles disponibles. Les améliorations observées dans les paramètres secondaires ont été maintenues en grande partie au cours de cette période.

Études non pivots (études 101 et 102)

L'étude 101 était une étude d'augmentation de la dose dans laquelle les principaux paramètres d'efficacité étaient l'innocuité et la tolérabilité de Luxturna. Douze patients (âgés de 8 à 44 ans) présentant des mutations du gène RPE65 bialléliques confirmées et suffisamment de cellules rétiniennes viables ont été inscrits dans l'étude. Le pire œil de chaque patient a reçu une injection de l'une des trois doses de Luxturna : 1,5 × 1010 vg/œil (trois patients), 4,8 × 1010 vg/œil (six patients) et 1,5 × 1011 vg/œil (trois patients). Aucun effet de dépendance à la dose n'a été observé. La dose la plus élevée est considérée sûre et elle a été administrée à tous les patients qui ont participé à l'étude 102 et à l'étude pivot de phase III, l'étude 301.

L'étude 102 portait sur l'administration de Luxturna à l'autre œil, qui n'avait pas auparavant reçu d'injection, de 11 des 12 patients qui ont participé à l'étude 101, en utilisant l'innocuité et la tolérabilité comme paramètres principaux. L'intervalle entre les deux injections variait de 1,7 à 4,6 ans.

Dans les études 101 et 102, diverses méthodes pour évaluer l'efficacité de Luxturna ont été étudiés. Dans les deux études, il y a eu des changements constants au FST et au test de mobilité. D'après ces résultats, les paramètres du MLMT spécialisé ont été modifiés avant d'être utilisés dans les études subséquentes.

Tous les participants à l'étude sont inscrits à une étude de suivi à long terme de 15 ans qui exige des visites annuelles avec des examens ophtalmologiques complets et des tests de mobilité. L'étude est en cours et, au moment de l'autorisation de Luxturna, la vision fonctionelle (mesurée par le MLMT) et la fonction rétinienne globale améliorée (mesurée par le FST) ont été maintenues chez la majorité des patients.

Indication

Santé Canada a approuvé l'indication suivante :

  • Luxturna (voretigène néparvovec) est indiqué pour le traitement des patients adultes et des enfants qui ont une perte de vision due à une dystrophie rétinienne héréditaire causée par des mutations bialléliques confirmées du gène RPE65 et qui ont suffisamment de cellules rétiniennes viables.
     
  • Les mutations bialléliques du gène RPE65 à l'origine de la maladie devraient être confirmées par un laboratoire accrédité à l'aide de méthodes d'analyses validées.

L'indication initialement proposée a été révisée afin de préciser que les mutations du gène RPE65 devraient être confirmées, tenant ainsi compte de la population de patients dans l'étude pivot. La protéine RPE65 a été originalement identifiée comme la protéine de 65 kDa propre à l'épithélium pigmentaire rétinien, et a depuis été renommée isomérohydrolase rétinienne.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Luxturna approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'innocuité clinique de Luxturna a été évaluée d'après les données de 41 patients participants aux études de phase I et de phase III qui sont décrites dans la section Efficacité clinique. L'ensemble de données de l'étude 301 comprenait au moins quatre années de données provenant de patients du groupe d'intervention et trois années de données provenant de patients du groupe d'intervention/témoin. De plus, l'ensemble de données comprenait au moins sept années de données cumulatives des études 101 et 102, avec au moins quatre années de données après l'administration dans le deuxième œil au cours de l'étude 102 pour tous les patients. Les patients étaient âgés de quatre à 44 ans, avec un âge moyen de 17 ans. Les patients pédiatriques (< 18 ans) représentaient 61% de la population de patients (25 patients). Tous les patients sauf un ont reçu une injection dans les deux yeux. La dose autorisée a été administrée dans 72 yeux, et des doses plus faibles ont été administrées dans neuf yeux.

Les administrations sous-rétiniennes bilatérales séquentielles de Luxturna étaient généralement bien tolérées. Aucune des études cliniques n'a fait état de décès ou d'interruptions attribuables à des événements indésirables. La majorité des événements indésirables survenus durant le traitement (EIT) n'étaient pas liés à Luxturna ou à la procédure d'administration. La majorité des EIT qui ont été déterminés comme étant liés à la procédure d'administration ou au vecteur étaient légers ou modérés et se sont produits au cours de la première année suivant l'exposition.

Les 41 patients (100%) qui ont reçu Luxturna ont déclaré au moins un EIT. Les EIT les plus souvent signalées (chez > 30% des patients) étaient les maux de tête (51%), la leucocytose (41%), la pyréxie (41%), la nasopharyngite (39%), les nausées (34%), la toux (32%) et les vomissements (32%).

Trente (30) patients (73%) ont signalé des EIT oculaires. Les réactions indésirables les plus courantes (chez ≥ 5% des patients) liés à la procédure d'administration étaient l'hyperémie conjonctive (22%), la cataracte (22%), l'augmentation de la pression intraoculaire (15%), la déchirure rétinienne (10%), la dellen (amincissement du stroma cornéen; 7%), la perforation maculaire (7%), les dépôts sous-rétiniens (7%), l'inflammation oculaire (5%), l'irritation oculaire (5%), les douleurs oculaires (5%) et la maculopathie (plis à la surface de la macula; 5%). Des événements indésirables oculaires graves d'amincissement de la fovéa ou de la perte de la fonction fovéale, une pression intraoculaire accrue et un détachement rétinien ont été signalés chez trois patients, et ces événements ont été considérés comme étant liés ou possiblement liés à la procédure d'administration. De plus, des événements indésirables de dépôts rétiniens (précipités sous-rétiniens) ont été signalés chez trois patients (7%). Il s'agissait d'effets du fond d'œil transitoires et asymptomatiques, qui n'étaient pas considérés comme sérieux et qui se sont résolus spontanément sans séquelles.

La gravité des réactions immunitaires était légère et l'exposition extra-oculaire était limitée. Aucun sujet n'a eu de réponse cliniquement importante des lymphocytes T cytotoxiques au vecteur viral adéno-associé de sérotype 2 (capside du vecteur VAA2) ou à l'isomérohydrolase rétinienne. La réaction immunitaire potentielle à la capside du vecteur (VAA2) ou au produit transgénique (RPE65) a peut-être été diminuée par l'administration systémique des corticostéroïdes avant et après l'injection sous-rétinienne de Luxturna dans chaque œil.

L'élimination des vecteurs (détectés dans les larmes ou les échantillons de sérum) était transitoire et s'est produite principalement entre un et trois jours après l'administration du médicament. On n'a détecté l'ADN du vecteur dans aucun échantillon de sang entier au cours des études de phase I et de phase III.

Santé Canada a déterminé que les mesures de gestion des risques appropriées sont en place pour répondre aux préoccupations en matière d'innocuité soulevées pour Luxturna et pour appuyer son utilisation sûre et efficace. Dans l'ensemble, le profil avantages-risques de Luxturna est favorable pour l'indication approuvée.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Luxturna approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

 

7.2 Motifs non cliniques de la décision

 

Les études non cliniques sur le voretigène néparvovec, l'ingrédient médicinal de Luxturna, soutiennent l'utilisation du Luxturna pour l'indication précisée.

La transduction des cellules de l'épithélium pigmentaire rétinien (RPE) au moyen du voretigène néparvovec a donné lieu à l'expression transgénique in vitro et in vivo, dans des modèles porteurs d'une mutation du gène RPE65. L'injection sous-rétinienne de voretigène néparvovec dans les modèles de souris et de chien porteurs d'une mutation du gène RPE65 a permis d'améliorer la fonction visuelle.

La biodistribution du voretigène néparvovec a été évalué chez des macaques de Buffon normaux trois mois après l'injection sous-rétinienne. Le vecteur a été administré à une dose de 3,0 × 1011 vecteurs de génomes (vg)/œil dans chaque œil ou à une dose de 7,5 × 1011 vg/œil dans un œil ou dans les deux yeux. Les niveaux détectés d'ADN du vecteur étaient plus élevés dans les fluides intraoculaires (humeurs vitreuses et aqueuses) des yeux ayant reçu une injection. On a également détecté de niveaux faibles dans le nerf optique des yeux ayant reçu une injection, dans le chiasma des nerfs optiques, dans la rate, dans le foie et dans les ganglions lymphatiques. Chez un animal qui avait reçu une dose de 7,5 × 1011 vg dans un œil, de faibles concentrations d'ADN du vecteur ont été également retrouvées dans les fluides et les tissus oculaires de l'autre œil qui n'a pas reçu d'injection et dans l'estomac, le colon, le duodénum et la trachée.

Des études toxicologiques ont démontré que l'administration bilatérale simultanée du voretigène néparvovec était bien tolérée à une dose de 8,25 × 1010 vg/œil chez des chiens présentant une mutation naturelle du gène RPE65 et à des doses allant jusqu'à 7,5 × 1011 vg/œil (dose cinq fois plus élevées que la dose humaine recommandée) chez des macaques de Buffon ayant une vision normale. De plus, l'administration bilatérale séquentielle a été bien tolérée à une dose de 1,5 × 1011 vg/œil (la dose humaine recommandée) chez les chiens porteurs d'une mutation du gène RPE65 et chez les macaques de Buffon et les singes rhésus ayant une vision normale.

Des changements mineurs ont été observés dans les tissus oculaires des chiens et des singes exposés au voretigène néparvovec, principalement liés à un traumatisme chirurgical. De légères réactions inflammatoires ont été également observées dans les deux yeux chez les chiens et les singes à la suite d'administrations bilatérales séquentielles. Des cellules inflammatoires occasionnelles et isolées ont été également détectées dans la rétine, sans dégénérescence rétinienne apparente. À la suite d'une seule administration sous-rétinienne, des anticorps dirigés contre le vecteur viral adéno-associé de sérotype 2 (VAA2) recombinant ont été détectés chez les chiens.

Des études de cancérogénicité et de génotoxicité n'ont pas été effectuées relativement à cette présentation de drogue. Aucune étude pour évaluer le risque potentiel d'intégration du vecteur dans le génome humain n'a été également effectuée. Le plan de gestion des risques pour Luxturna comprend la surveillance des patients pour l'apparition ou l'exacerbation du cancer.

Aucune étude de toxicité n'a été effectuée pour la reproduction et le développement, et la possibilité que le voretigène néparvovec s'intègre à la lignée germinale n'a pas été évaluée. Cependant, des séquences d'ADN du vecteur n'ont pas été détectées dans les ovaires des macaques de Buffon normaux à la suite de l'administration sous-rétinienne. De plus, des séquences d'ADN du vecteur d'un vecteur VAA2 similaire n'ont pas été détectées dans les ovaires et les testicules des chiens normaux après l'administration sous-rétinienne.

Les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour les humains ont été inclus dans la monographie de produit de Luxturna. Les mises en garde et mesures de précaution appropriées sont en place dans la monographie de produit de Luxturna afin de répondre aux préoccupations signalées en matière d'innocuité. Compte tenu de l'utilisation prévue de Luxturna, il n'existe aucun problème pharmacologique ou toxicologique dans cette présentation qui empêche l'autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Luxturna approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

 

Caractérisation de la substance médicamenteuse

Le voretigène néparvovec, la substance médicamenteuse, est un vecteur viral adéno-associé de sérotype 2 (VAA2) recombinant et non réplicatif, conçu pour fournir le gène codant la protéine d’isomérohydrolase rétinoïde (initialement identifiée comme étant la protéine de 65 kDa propre à l’épithélium pigmentaire rétinien [RPE65]) dans les cellules de l’épithélium pigmentaire rétinien (RPE).

Le voretigène néparvovec comprend un génome ADN à simple brin emballé dans une capside icosaédrique non enveloppée composé de 60 protéines, y compris les protéines VP1, VP2 et VP3 présentes à un rapport d’environ 1:1:8. Le génome du voretigène néparvovec code le gène thérapeutique RPE65 et conserve de courtes régions d’ADN viral adéno-associé (VAA) contenant des répétitions terminales inversées (ITR). Ces régions sont nécessaires pour l’emballage du génome dans les particules des capsides pendant la production du vecteur et pour l’expression du gène thérapeutique in vivo. Les gènes cap et rep du virus adéno-associé, qui codent respectivement les protéines des capsides et les protéines participant à la réplication de l’ADN, ne font pas partie du voretigène néparvovec. Au contraire, ces gènes, et les gènes d’adénovirus de type 2 nécessaires à la réplication du VAA dans les cellules hôtes, sont fournis pendant la fabrication du voretigène néparvovec par co-transfection transitoire des cellules hôtes avec des plasmides d’emballage et auxiliaires appropriés.

Les caractéristiques structurales, physicochimiques et fonctionnelles du voretigène néparvovec ont été analysées et ont été jugées satisfaisantes. La séquence du vecteur couvrant la cassette d’expression génique thérapeutique complète a été vérifiée.

Les impuretés dérivées du procédé et les impuretés liées au produit ont été identifiées et elles sont contrôlées adéquatement au moyen de la combinaison d’une clairance validée par le procédé de fabrication, d’une surveillance en cours de fabrication des produits intermédiaires appropriés pour les substances du vecteur, et d’une spécification de libération de produit du vecteur.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique

Le voretigène néparvovec en vrac (substance médicamenteuse) et les flacons de voretigène néparvovec (produit pharmaceutique) sont fabriqués dans des installations de fabrication distinctes. Les flacons de voretigène néparvovec et de diluant sont fabriqués dans la même usine de fabrication. L’entreposage à long terme et le transport du voretigène néparvovec se font à une température ≤ -65 °C.

La fabrication de chaque lot de substances médicamenteuses commence par le contenu décongelé d’une banque de cellules qualifiées de cellules humaines embryonnaires de rein 293 (HEK293). Les cellules subissent une expansion et sont propagées dans une chaîne d’ensemencement pour fournir des cellules hôtes pour plusieurs sous-lots de produits. Pour chaque sous-lot, les cellules sont co-transfectées avec des plasmides codant les composantes vectorielles virales nécessaires. Les cellules transfectées sont récoltées, lysées pour libérer le vecteur viral et le lysat cellulaire résultant est clarifié par filtration.

Les particules des capsides sont purifiées à partir du lysat cellulaire clarifié par un procédé qui comprend la centrifugation par gradient de densité et la chromatographie en colonne. Des sous-lots de particules de capsides purifiées sont mis en commun, ajustés en fonction de la concentration, filtrés, distribués dans les emballages primaires et expédiés au site de fabrication du produit pharmaceutique.

Sur le site de fabrication du produit pharmaceutique, la substance médicamenteuse est décongelée, mise en commun, filtrée et distribuée aseptiquement dans un emballage primaire à l’intérieur d’un isolateur à environnement contrôlé. Le produit pharmaceutique est inspecté visuellement, étiqueté et expédié au site de fabrication du produit fini.

Le diluant fourni avec Luxturna est formulé, filtré et distribué aseptiquement dans un emballage primaire dans la même installation de fabrication que le produit pharmaceutique, en utilisant le même équipement et les mêmes techniques. Les flacons contenant le diluant sont inspectés visuellement, étiquetés et expédiés au site de fabrication du produit fini.

Sur le site de fabrication du produit fini, un flacon de produit pharmaceutique de voretigène néparvovec et deux flacons de diluant sont emballés dans une boîte et expédiés au site d’entreposage et de distribution à long terme.

Les paramètres d’exploitation associés à chaque étape de fabrication ont été décrits, y compris les valeurs seuil et les plages de contrôle respectives qui étaient justifiées de façon appropriée. L’exécution du processus est surveillée à des points intermédiaires clés en analysant les paramètres de rendement applicables par rapport aux plages de contrôle justifiées. Les opérations critiques désignées des procédés de fabrication ont été validées ou caractérisées de façon appropriée. L’uniformité des processus de fabrication a été confirmée par l’exécution du protocole de qualification des performances des processus (QPP) dans des conditions de fabrication nominales. La vérification continue du processus a été amorcé après l’achèvement de la QPP.

Les matériaux de départ essentiels pour le voretigène néparvovec comprennent les banques de cellules hôtes d’origine humaine et les plasmides d’origine bactérienne. Les deux ont été décrits adéquatement en ce qui concerne le développement, la fabrication et la qualification. Le procédé de fabrication de routine ne comprend qu’une seule matière première d’origine animale, le sérum fœtal bovin (SFB). Les autres matières premières sont soit synthétiques, soit recombinantes.

Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont acceptables selon le Règlement sur les aliments et drogues pour un usage dans les médicaments. Les données sur la stabilité présentées à l’appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité de voretigène néparvovec avec les excipients.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique

La qualité requise de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique de voretigène néparvovec est définie dans la spécification fournie. La spécification est une liste d’analyses portant sur les caractéristiques du produit, indiquant son identité, sa pureté, sa puissance et ses propriétés de forme posologique, ainsi que les méthodes d’analyse et les critères d’acceptation connexes qui étaient justifiés de façon appropriée.

L’analyse des lots indique que les procédés de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique fonctionnent de façon uniforme et produisent un produit qui respecte les spécifications proposées. Dans l’ensemble, les stratégies de contrôle pour les procédés de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique étaient jugées acceptables.

Luxturna est une drogue visée à l'annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d'autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d'être vendue conformément à la Ligne directrice à l'intention des promoteurs : Programme d’Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l’Annexe D (Produits Biologiques).

Aucune analyse en laboratoire d’échantillons d’uniformité était prévu, en raison de la nature du produit thérapeutique (vecteur viral pour la thérapie génique). Une demande d’exemption de l’exigence de fournir des échantillons d’uniformité a été accordée pendant la réunion préalable à la présentation.

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique

À la lumière des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d’entreposage proposées pour la substance médicamenteuse, le produit pharmaceutique, et le diluant sont bien étayées et sont jugées satisfaisantes. Par conséquent, la durée de conservation proposée de 12 mois pour la substance médicamenteuse et de 24 mois pour le produit pharmaceutique et le diluant est acceptable. La substance médicamenteuse, le produit pharmaceutique et le diluant doivent être entreposés congelés à une température de ≤ -65 °C.

Luxturna doit être utilisé immédiatement après la décongélation des flacons. Au besoin, il peut être entreposé à la température ambiante (de 15 °C à 25 °C) jusqu’à quatre heures avant l’administration. Les flacons ne doivent pas être recongelés. Des directives supplémentaires sur l’entreposage et la manutention sont incluses dans la monographie de produit de Luxturna.

Installations et équipement

D’après les cotes d’évaluation des risques déterminées par Santé Canada, une évaluation sur place a été recommandée pour l’installation de fabrication de la substance médicamenteuse. Toutefois, les rapports d’une inspection récente en vue d’obtenir l’approbation préalable (IAP) de l’installation effectuée par la Food and Drug Administration des États-Unis (FDA), fournis dans la présentation, abordaient tous les principaux domaines d’intérêt et atténuaient adéquatement les préoccupations cernées identifiées dans l’évaluation des risques. Une évaluation sur place de l’installation de fabrication du produit pharmaceutique n’a pas été recommandé en fonction de l’évaluation des risques officielle. Par conséquent, des évaluations sur place n’ont pas été effectuées relativement à cette présentation de drogue.

Évaluation de l’innocuité des agents adventifs

La banque de cellule maîtresse utilisée dans la fabrication de Luxturna a été grandement caractérisée et a été jugée exempte de contaminants viraux et d’autres agents adventifs. Les banques de cellules plasmides ont également été caractérisées et qualifiées, et des antécédents détaillés ont été fournis.

Les liquides de culture des cellules prérécoltées et les cellules de fin de production sont testés pour assurer l’absence de micro-organismes adventifs (charge microbiologique, mycoplasme et virus). Les impuretés dérivées du procédé et celles liées au produit sont contrôlées adéquatement au moyen d’une clairance validée par le procédé de fabrication, d’une surveillance en cours du processus de fabrication des produits intermédiaires appropriés, et des spécifications de libération de produit du vecteur.

Les matières premières biologiques utilisées au cours de la fabrication proviennent de sources présentant un risque minimal ou nul d’encéphalopathie spongiforme transmissible ou d’autres pathogènes humains.