Sommaire des motifs de décision portant sur Tissueblue
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Tissueblue est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Tissueblue
Les SMD relatifs aux médicaments éligibles (tels que décrits dans la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision [SMD]) autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard de Tissueblue, un produit dont l’ingrédient médicinal est Bleu brillant G. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la Liste des abréviations qui se trouvent dans les Tableaux des activités postautorisation (TAPA).
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez la Ligne Directrice : Gestion des présentations et des demandes de drogues.
Mise à jour : 2024-06-18
Identification numérique de drogue (DIN) :
DIN 02510995 – 0,25 mg / mL Bleu brillant G, solution, administration intravitréenne
Tableau des activités postautorisation (TAPA)
Type et numéro d’activité ou de présentation |
Date de présentation |
Décision et date |
Sommaire des activités |
SPDN Nº 253191 |
2021-06-14 |
Délivrance d’un AC 2023-06-23 |
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour un changement à la composition d’une forme posologique d’une solution. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. |
Avis de mise en marché d’un produit médicamenteux (DIN 02510995) |
Sans objet |
Date de la première vente : 2021-09-30 |
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
PDN Nº 232449 |
2019-11-07 |
Délivrance d’un AC 2021-01-15 |
Délivrance d’un AC relatif à une Présentation de drogue nouvelle. |
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Tissueblue
SMD émis le : 2021-06-02
L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Tissueblue.
Bleu brillant G
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- DIN 02510995 - 0,25 mg/ml Bleu brillant G, solution, administration intravitréenne
Dutch Ophthalmic Research Center International BV
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 232449
Le 15 janvier 2021, Santé Canada a émis à l’intention de Dutch Ophthalmic Research Center International BV un avis de conformité pour le produit pharmaceutique Tissueblue.
L’autorisation de mise en marché s’appuie sur l’information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D’après l’ évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-effets nocifs-incertitudes de Tissueblue est considéré comme étant favorable pour utilisation comme aide à la chirurgie ophtalmique en coloriant sélectivement la membrane limitante interne (MLI).
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Tissueblue, un colorant ophtalmique, a été autorisé pour utilisation comme aide à la chirurgie ophtalmique en coloriant sélectivement la membrane limitante interne (MLI).
Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour usage chez les patients pédiatriques (< 9 ans), car aucune donnée n’est disponible pour cette population.
Tissueblue est contre-indiqué chez des patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou l’un des ingrédients de la formulation, y compris tout ingrédient non médicinal ou composant du contenant.
Tissueblue a été autorisé selon les conditions d’utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l’administration du médicament.
Tissueblue (0,25 mg/ml Bleu brillant G) se présente sous forme d’une solution. En plus de l’ingrédient médicinal, la solution contient du polyéthylèneglycol, du chlorure de sodium, du phosphate de sodium dibasique dodécahydraté, du phosphate de sodium monobasique dihydraté et de l’eau pour injection.
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Tissueblue approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
2 Pourquoi Tissueblue a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime que Tissueblue a un profil avantages-effets nocifs-incertitudes favorable pour utilisation comme aide à la chirurgie ophtalmique en coloriant sélectivement la membrane limitante interne (MLI).
Avec le vieillissement, le corps vitreux de l’œil subit plusieurs changements biochimiques, ce qui provoque une liquéfaction progressive du gel vitreux. Cela peut éventuellement entraîner un détachement vitreux postérieur (DVP), qui peut mener à la formation d’un trou maculaire ou d’une membrane épirétinienne (MER) lorsque des adhésions le long de l’interface vitréorétinienne se produisent dans la zone maculaire. Ces conditions peuvent être traitées en relâchant les tractions entre le corps vitreux et la macule. Trois tissus dans l’œil présentent un intérêt pour ce type de chirurgie : l’hyaloïde postérieur, la MER et la MLI. Les trois tissus sont minces et transparents, et donc difficiles à visualiser. L’utilisation de colorants vitaux pendant la chirurgie facilite la procédure et améliore l’innocuité en améliorant le contraste entre la MLI et la rétine restante.
Le bleu brillant G (BBG) est un réactif de laboratoire commun utilisé pour la visualisation des protéines pendant l’électrophorèse en gel. Il est commercialisé dans l’Union européenne depuis 2007. Le colorant colore la MLI en formant un complexe stable et chargé négativement avec les résidus d’acides aminés de base des protéines (principalement les acides aminés arginine et aromatiques). Une toxicité rétinienne a été signalé avec le BBG et est liée au temps d’exposition et à la concentration. La concentration utilisée dans le produit proposé (0,25 mg/ml) est considérée comme étant sans danger pour une exposition de moins de trois minutes, comme on s’y attend pour une chirurgie rétinienne.
La présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Tissueblue a été déposée en tant que présentation de drogue fondée sur les données de tierces parties (PFDT). Les données probantes sur l’innocuité et l’efficacité sont largement fondées sur des publications et d’autres références accessibles au public, plutôt que sur des données cliniques originales. La documentation publiée présentée par le promoteur comprenait 13 articles appuyant l’efficacité de Tissueblue pour l’indication proposée, dont deux ont été considérés comme étant des études pivots : Carpenter et coll. (2013) et Mohr et coll. (2013).
Dans l’étude de Carpenter et coll. (2013), les chirurgiens ont effectué une procédure particulière en utilisant trois colorants différents contenant du BBG, dont l’un était Tissueblue. Les colorants ont été utilisés à deux étapes au cours de la procédure. Les chirurgiens ont évalué l’état de la MLI à chaque étape et ont fait état de l’utilité de chaque colorant pour la visualisation. Les colorants ont été appliqués dans 98 yeux de 92 patients. Dans 37 % des cas, le chirurgien n’a pas été en mesure de déterminer l’état de la MLI avant la deuxième coloration. Dans les autres cas (29 cas sur 61), l’opinion du chirurgien a souvent changé après la deuxième coloration. Les chirurgiens ont signalé un taux « d’utilité pour la visualisation » de 100 % pour Tissueblue, ce qui indique qu’il n’y a pas eu d’échec de coloration avec le produit à l’étude.
L’étude présentée par Mohr et coll. (2013) était une étude de cohortes multicentrique et prospective chez des patients qui subissent un retrait de la MER. Un des colorants utilisés dans ces procédures était une solution de BBG à 0,25 mg/ml et de polyéthylèneglycol à 4 %, comme ce que contient Tissueblue. Cette solution a été utilisée dans 64 yeux et les chirurgiens ont signalé une visualisation et un retrait adéquats des membranes chez 95 % des patients (61 yeux sur 64). Chez trois patients (5 %), l’effet de coloration obtenu était insuffisant et on a utilisé le vert à l’indocyanine (IC) comme colorant de secours. Le deuxième colorant était une solution à double colorant (contenant deux ingrédients actifs) composée de bleu trypan à 0,15 %, de BBG à 0,25 mg/ml et de polyéthylèneglycol à 4 %. Cette solution a été utilisée dans 63 yeux et 97 % des chirurgiens ont signalé obtenir une visualisation adéquate (61 yeux sur 63).
Collectivement, les études pivots et de soutien présentées comprenaient un nombre suffisant de patients exposés à un produit identique pour déterminer que Tissueblue est efficace lorsqu’il est utilisé conformément à l’indication approuvée.
On a recueilli des données cliniques sur l’innocuité à partir de 51 articles évalués par des pairs, y compris des données provenant de 2 627 patients chez lesquels des agents de coloration ont été administrés dans 2 645 yeux. Les principaux types de traitement comprenaient l’ILM-Blue, le BBG, le vert à l’IC et le bleu trypan.
Au total, 284 événements indésirables ont été signalés dans tous les groupes de traitement. Des événements indésirables ont été signalés chez 133 patients sur 1 145 (12 %) qui ont reçu du BBG provenant d’une source quelconque. L’événement indésirable le plus souvent signalé chez les personnes traitées avec le BBG était l’apparition ou la progression de la cataracte (69 personnes; 6 %). Un détachement du corps vitré, une hypertension oculaire transitoire et une hémorragie rétinienne ont également été signalés, chacun chez environ 1 % des patients. Tous les événements indésirables signalés sont communs lors des interventions chirurgicales ophtalmiques qui ont été effectuées et sont souvent attribués à la vitrectomie elle-même.
Les événements indésirables qui n’ont eu lieu que dans le groupe traité au moyen du BBG comprenaient la rupture ou la déchirure rétinienne et l’hémorragie, l’œdème maculaire cystoïde, l’hypertension oculaire transitoire et la formation de cataractes. Ces événements indésirables sont également fréquemment attribués à la vitrectomie. On n’a signalé aucun événement indésirable grave, à long terme ou à retardement, ni aucun décès dans la base de données sur l’innocuité. On n’a relevé aucune différence entre les sous-groupes de population, y compris au niveau de l’âge ou de l’ethnicité.
L’article de Mohr et coll. (2013) a signalé que l’on n’a pu détecter les résidus de coloration et de colorant dans l’œil dans le mois suivant la chirurgie, ce qui présentait un intérêt particulier et appuyait l’action locale transitoire du BBG.
Depuis l’approbation initiale en 2010 dans l’Union européenne, on a distribué plus de 275 000 unités du produit dans le monde entier. Depuis le lancement du produit, on n’a signalé au fabricant aucune réaction indésirable après la commercialisation.
Dutch Ophthalmic Research Center International BV a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Tissueblue. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d’innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.
Les étiquettes interne et externe, la notice d’accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Tissueblue qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l’étiquetage, à l’utilisation d’un langage clair et aux éléments de conception.
Un examen de l’évaluation de la marque présentée, y compris des évaluations des attributs nominatifs à présentation et à consonance semblables, a été effectué et le nom proposé de Tissueblue a été accepté.
D’après les données non cliniques et les études cliniques, Tissueblue présente un profil d’innocuité acceptable. Les problèmes d’innocuité relevés peuvent être gérés à l’aide de l’étiquetage et d’une surveillance adéquate. La monographie de produit de Tissueblue comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d’innocuité identifiées.
Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l’avis de conformité prévu à l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Tissueblue?
La présentation de drogue nouvelle pour Tissueblue a été déposée en tant que présentation fondée sur des données de tierces parties (PFDT), conformément à la Ligne directrice : Présentations de drogue fondées sur les données de tierces parties (Source documentaire et expérience de commercialisation).
Le bleu brillant G, l’ingrédient médicinal dans Tissueblue, est un réactif de laboratoire commun utilisé pour la visualisation des protéines pendant l’électrophorèse en gel. Il a été autorisé pour la première fois dans l’Union européenne et, depuis 2007, il est commercialisé comme instrument médical pour visualiser la membrane limitante interne.
Étapes importantes de la présentation: Tissueblue
Étape importante de la présentation | Date |
---|---|
Réunion préalable à la présentation | 2019-05-29 |
Dépôt de la présentation | 2019-09-27 |
Examen préliminaire | |
Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire | 2019-12-27 |
Réponse déposée | 2020-02-04 |
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire | 2020-03-23 |
Examen | |
Évaluation du plan de gestion des risques terminée | 2020-11-28 |
Examen de l'étiquetage terminé | 2020-12-17 |
Évaluation de la qualité terminée | 2021-01-13 |
Évaluation clinique/médicale terminée | 2021-01-14 |
Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général, Direction des produits thérapeutiques | 2021-01-15 |
La décision réglementaire canadienne portant sur l’examen de Tissueblue est fondée sur une évaluation critique du dossier soumis à Santé Canada. L’examen effectué à l’étranger par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a servi de référence supplémentaire.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l’industrie : gestion des présentations de drogues et demandes.
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences en matière d’activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :
- Consulter MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consulter la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada.
- Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder la fiche de renseignements, partie III - Renseignements pour les patients sur les médicaments, l'avis d'admissibilité, et/ou la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consulter le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consulter le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Pharmacologie clinique
Une solution de bleu brillant G (BBG) et de polyéthylèneglycol (PEG) à 4 %, contenue dans Tissueblue, a été en mesure de colorer sélectivement la membrane limitante interne (MLI), mais non la membrane épirétinienne (MER) ni la rétine, ce qui facilite la visualisation pour le retrait. Toutefois, on n’a pas élucidé le mécanisme exact de cette sélectivité.
L’absorption systémique de la solution de BBG à 0,025 % devrait être négligeable au cours d’une chromovitrectomie clinique. Par conséquent, les études de pharmacologie clinique n’ont pas été jugées pertinentes pour l’indication proposée.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Tissueblue approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
Comme ce produit faisait l’objet d’une présentation de drogue fondée sur les données de tierces parties (PFDT), les données probantes sur l’efficacité clinique de Tissueblue ont été obtenues principalement à partir de la documentation publiée et d’autres références accessibles au public. Au lieu des données cliniques originales, le promoteur a présenté une analyse documentaire complète, y compris des articles faisant état de patients exposés à des solutions de BBG de diverses concentrations et formulations. La recherche documentaire du promoteur comprenait 13 articles appuyant l’efficacité de Tissueblue pour l’indication proposée, y compris deux articles qui sont considérés comme essentiels : Carpenter et coll. (2013) et Mohr et coll. (2013).
Dans l’étude de Carpenter et coll. (2013), les chirurgiens ont effectué une procédure particulière en utilisant trois colorants différents contenant du BBG, dont l’un était Tissueblue. Les colorants ont été utilisés à deux étapes de la procédure et les chirurgiens ont fait état de l’utilité de chaque colorant pour la visualisation. La solution de BBG a d’abord été utilisée pour colorer la MER, qui a ensuite été retirée. Le chirurgien a ensuite observé et consigné l’état de la MLI sous-jacente. Le pôle postérieur a été coloré une deuxième fois avec la solution de BBG. On a répété la même évaluation de l’état de la MLI, suivie de décollement de la MLI restante.
En plus de Tissueblue, qui contient du BBG et du PEG à 4 %, deux autres colorants ont été inclus dans cette étude. Les deux colorants contenaient du BBG et de l’eau lourde (D2O) sans PEG. Les colorants ont été appliqués dans 98 yeux de 92 patients. Dans 37 % des cas, le chirurgien n’a pas été en mesure de déterminer l’état de la MLI avant la deuxième coloration. Dans les autres cas (29 cas sur 61), l’opinion du chirurgien a souvent changé après la deuxième coloration. Les chirurgiens ont signalé un taux « d’utilité pour la visualisation » de 100 % pour Tissueblue, ce qui indique qu’il n’y a pas eu d’échec de coloration avec le produit à l’étude.
L’étude présentée par Mohr et coll. (2013) était une étude de cohortes multicentrique et prospective chez des patients qui subissent un retrait de la MER. L’âge moyen des patients était de 68 ± 1,3 ans. Un des colorants utilisés dans ces procédures était une solution de BBG à 0,25 mg/ml et de PEG à 4 %, comme ce que contient Tissueblue. Cette solution a été utilisée dans 64 yeux et les chirurgiens ont signalé une visualisation et un retrait adéquats des membranes chez 95 % des patients (61 yeux sur 64). Chez trois patients (5 %), l’effet de coloration obtenu était insuffisant et on a utilisé le vert à l’indocyanine (IC) comme colorant de secours. Le deuxième colorant était une solution à double colorant (contenant deux ingrédients actifs) composée de bleu trypan à 0,15 %, de BBG à 0,25 mg/ml et de PEG à 4 %. Cette solution a été utilisée dans 63 yeux et 97 % des chirurgiens ont signalé obtenir une visualisation adéquate (61 yeux sur 63).
On a fourni des données probantes à l’appui de l’efficacité du BBG pour colorer la MLI au moyen de neuf articles supplémentaires commentant des études dans lesquelles des patients d’au moins un groupe d’étude ont reçu du BBG. Les formulations exactes décrites étaient différentes du produit proposé en ce qui concerne la concentration de BBG et des excipients. Les neuf articles ont signalé des taux d’efficacité semblables lorsqu’on envisage de faciliter la visualisation de la MLI.
Collectivement, les études comprenaient un nombre suffisant de patients exposés à un produit identique pour déterminer que Tissueblue est efficace lorsqu’il est utilisé conformément à l’indication approuvée.
Indication
La présentation de drogue nouvelle relative à Tissueblue a été initialement déposée par le promoteur pour l’indication suivante, qui a été par la suite approuvée par Santé Canada :
- Tissueblue (injection de bleu brillant G) est indiqué pour utilisation comme aide à la chirurgie ophtalmique en coloriant sélectivement la membrane limitante interne (MLI).
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Tissueblue approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité clinique
On a recueilli des données cliniques sur l’innocuité à partir de 51 articles évalués par des pairs, y compris des données provenant de 2 627 patients chez lesquels des agents de coloration ont été administrés dans 2 645 yeux. Les principaux types de traitement comprenaient l’ILM-Blue, le BBG, le vert à l’IC et le bleu trypan. Un petit nombre de patients ont reçu du bleu de tétrabromophénol, du Chicago Blue, du Membrane Blue-Dual, du triamcinolone ou aucun agent de coloration.
Au total, 284 événements indésirables ont été signalés dans tous les groupes de traitement. Des événements indésirables ont été signalés chez 133 patients sur 1 145 (12 %) qui ont reçu du BBG provenant d’une source quelconque. L’événement indésirable le plus souvent signalé chez les personnes traitées avec le BBG était la formation ou la progression de cataractes (69 personnes; 6 %). Un détachement du corps vitré, une hypertension oculaire transitoire et une hémorragie rétinienne ont été également signalés, chacun chez environ 1 % des patients. Tous les événements indésirables signalés sont communs avec les interventions chirurgicales ophtalmiques qui ont été effectuées et sont souvent attribués à la vitrectomie elle-même.
Les événements indésirables qui n’ont eu lieu que dans le groupe traité au moyen du BBG comprenaient la rupture ou la déchirure rétinienne et l’hémorragie, l’œdème maculaire cystoïde, l’hypertension oculaire transitoire et la formation de cataractes. Ces événements indésirables sont tous aussi fréquemment attribués à la vitrectomie. On n’a signalé aucun événement indésirable grave, à long terme ou à retardement, ni aucun décès dans la base de données sur l’innocuité. On n’a relevé aucune différence entre les sous-groupes de population, y compris au niveau de l’âge ou de l’ethnicité.
L’article de Mohr et coll. (2013) a signalé que l’on n’a pu détecter les résidus de coloration et de colorant dans l’œil dans le mois suivant la chirurgie, ce qui présentait un intérêt particulier et appuyait l’action locale transitoire du BBG.
Depuis l’approbation initiale en 2010 dans l’Union européenne, on a distribué plus de 275 000 unités du produit dans le monde entier. Depuis le lancement du produit, on n’a signalé au fabricant aucune réaction indésirable après la commercialisation.
Les mises en garde et précautions appropriées sont en place dans la monographie de produit de Tissueblue approuvée pour répondre aux préoccupations soulevées en matière d’innocuité.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Tissueblue approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
La dossier non clinique présentée à l’examen comprenait des études de cytotoxicité in vitro, une batterie complète d’analyses de génotoxicité, un examen des publications scientifiques des études in vitro et in vivo effectuées avec le bleu brillant G (BBG), des études de sensibilisation cutanée chez des cochons d’Inde et des études chez des lapins examinant l’irritation oculaire et cutanée, ainsi que la toxicité oculaire à dose unique. Dans l’ensemble, les données toxicologiques examinées n’ont soulevé aucun problème d’innocuité qui empêcherait l’approbation de Tissueblue pour une utilisation oculaire à court terme.
La toxicité oculaire du BBG a été principalement évaluée dans le cadre d’une étude de toxicité oculaire à dose unique chez les lapins. On a administré une seule injection intravitréenne bilatérale (25 ou 50 µg/œil) ou une seule injection sous-rétinienne (12,5 ou 25 µg/œil) d’une préparation purifiée de BBG, après quoi on a observé les lapins pendant une période de rétablissement de 14 jours.
Il n’y a eu aucune découverte macroscopique ou microscopique liée au traitement après une injection unique intravitréenne dans les groupes témoins ou ceux traités au moyen du BBG. À la suite de l’administration sous-rétinienne, on a observé l’inflammation du segment antérieur, l’opacité vitreuse et la présence d’hémorragie vitréenne dans le groupe témoin ainsi que chez les groupes traités au moyen du BBG. Des changements microscopiques minimaux marqués de la rétine (détachement et dégénérescence) ont également été détectés dans les groupes témoins et ceux traités au moyen du BBG, avec une gravité et une incidence accrues dans les groupes traités au moyen du BBG. Les changements observés chez les animaux exposés par injection sous-rétinienne peuvent être liés à la procédure chirurgicale. Toutefois, une contribution de l’article d’analyse ne pouvait être exclue, compte tenu de la gravité et de l'incidence accrues observées chez les animaux traités au moyen du BBG.
On a observé des changements à l’électrorétinogramme (ERG), y compris des réductions de l’amplitude des ondes a et b scotopiques, pour les deux doses à la suite d’une administration intravitréenne et dans le groupe ayant reçu une forte dose à la suite d’une administration sous-rétinienne. La couleur bleue dans le corps vitreux peut avoir contribué aux changements observés à l’ERG. Toutefois, on ne pouvait exclure un effet direct de l’article d’analyse. On a signalé des observations semblables dans la documentation publiée présentée à l’examen en ce qui concerne les changements à l’ERG dans les études in vitro et dans une étude in vivo à l’aide d’une solution de BBG à 0,025 %. Dans les deux types d’études, l’effet du BBG sur les réponses de l’ERG était réversible.
Les concentrations plasmatiques de BBG de 24 heures après l’administration de la dose jusqu’au 14e jour étaient inférieures à la limite de quantification (< 10 ng/ml) après l’administration intravitréenne et sous-rétinienne, même si des niveaux élevés ont été observés dans les tissus oculaires (principalement dans la rétine). Il n’y a aucune marge d’exposition entre les doses utilisées dans l’étude de toxicité oculaire animale et la dose clinique prévue. Cependant, l’exposition chez les animaux au cours de l’étude était beaucoup plus élevée que l’exposition prévue chez les humains en pratique clinique. Chez l’humain, le BBG est surtout éliminé pendant la procédure de décollement de la membrane limitante interne, alors que dans l’étude chez les animaux, le colorant n’a pas été éliminé pendant la période de récupération et d’observation de 14 jours.
Au cours de l’étude de toxicité oculaire, on a utilisé une préparation de BBG purifiée, alors que le produit clinique prévu contient l’excipient polyéthylèneglycol (PEG). On n’a effectué aucune étude in vivo pour évaluer la toxicité oculaire des formulations de BBG contenant du PEG. Cependant, une évaluation in vitro de la cytotoxicité à l'aide du test de contact direct a montré qu’une solution de BBG à 0,025 % contenant du PEG n’était pas cytotoxique pour les fibroblastes de mammifères (clone A31 des cellules BALB/3T3). Dans les études in vitro publiées, on n’a signalé aucune cytotoxicité ou constatation d’ERG indésirable avec le PEG seul ou avec des solutions BBG contenant du PEG. Le bleu brillant G ne s’est pas génotoxique au cours des analyses de génotoxicité in vitro et in vivo. La solution de bleu brillant G à 0,025 % est indiquée pour une utilisation ophtalmique à dose unique avec élimination subséquente de la plus grande partie du colorant et elle a une absorption systémique négligeable. Par conséquent, on n’a pas effectué d’études sur les doses répétées, la carcinogénicité et la reproduction et le développement puisqu’elles ne sont pas considérées comme étant pertinentes.
Les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour les humains sont inclus dans la monographie de produit de Tissueblue. Compte tenu de l’utilisation prévue de Tissueblue, il n’existe aucun problème pharmacologique ou toxicologique dans cette présentation qui empêche l’autorisation du produit.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Tissueblue approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
L’information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Tissueblue montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées au développement et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit pharmaceutique ont été examinées et jugées acceptables. D’après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 24 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé à la température ambiante (entre 15 ºC et 25 ºC). Le produit doit être protégé de la lumière, de la chaleur, du gel et de l’humidité.
Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
Tous les ingrédients non médicinaux (décrits précédemment) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés en vertu du Règlement sur les aliments et drogues pour usage dans les médicaments.
Aucun excipient d’origine humaine ou animale n’est utilisé pour la fabrication du produit pharmaceutique.
Produits pharmaceutiques connexes
Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
---|---|---|---|
TISSUEBLUE | 02510995 | DUTCH OPHTHALMIC RESEARCH CENTER INTERNATIONAL BV | Bleu brillant G 0.25 MG / ML |