Sommaire des motifs de décision portant sur Evrysdi

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Evrysdi est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Evrysdi

Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Evrysdi

SMD émis le : 2021-07-27

L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Evrysdi.

Risdiplam

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • DIN 02514931 - 0,75 mg/ml risdiplam, poudre pour solution, administration orale

Hoffmann-La Roche Ltd.

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 242373

Le 14 avril 2021, Santé Canada a émis à l’intention de Hoffmann-La Roche Limited un avis de conformité pour le produit pharmaceutique Evrysdi.

L’autorisation de mise en marché s’appuie sur l’information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D’après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-effets nocifs-incertitudes d'Evrysdi est considéré comme étant favorable pour le traitement de l’amyotrophie spinale chez les patients de deux mois et plus.

Il existe peu de données sur l’emploi d'Evrysdi chez les patients de plus de 25 ans.

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

Evrysdi, un modificateur d’épissage, a été autorisé pour le traitement de l’amyotrophie spinale chez les patients de deux mois et plus.

Il existe peu de données sur l’emploi d’Evrysdi chez les patients de plus de 25 ans.

Santé Canada a autorisé une indication pour usage pédiatrique chez les patients de deux mois et plus. On a établi l’innocuité et l’efficacité d’Evrysdi dans cette population en fonction des données examinées dans le cadre de cette présentation. D’après le nombre limité de patients âgés de deux à cinq mois ayant reçu la dose recommandée durant les essais cliniques, on prévoit des expositions plus élevées aux médicaments comparativement aux nourrissons plus âgés, ce qui diminue davantage la marge d’innocuité pour ce groupe d’âge. Evrysdi n’est pas indiqué chez les nourrissons de moins de deux mois, car aucune donnée n’est disponible pour cette population de patients.

Evrysdi n’a pas été étudié chez les patients atteints d’amyotrophie spinale de plus de 60 ans.

Evrysdi est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des composants du produit (y compris les ingrédients non médicinaux) ou du contenant.

Evrysdi a été autorisé selon les conditions d’utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques associés à l’administration du médicament.

Evrysdi (0.75 mg/ml risdiplam) se présente sous forme d’une poudre pour solution. En plus de l’ingrédient médicinal, la poudre contient de l’acide ascorbique, de l’édétate disodique dihydraté, de l’isomalt, du macrogol/polyéthylèneglycol 6000, du mannitol, du benzoate de sodium, de l’arôme de fraise, du sucralose et de l’acide tartrique.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit d'Evrysdi approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

2 Pourquoi Evrysdi a-t-il été autorisé?

Santé Canada estime que Evrysdi a un profil avantages-effets nocifs-incertitudes favorable pour le traitement de l’amyotrophie spinale chez les patients de deux mois et plus.

Il existe peu de données sur l’emploi d’Evrysdi chez les patients de plus de 25 ans.

L’amyotrophie spinale est un trouble neuromusculaire autosomique récessif. C’est la cause génétique la plus courante de mortalité infantile, avec une incidence estimée d’une naissance vivante sur 6 000 à une naissance vivante sur 10 000. Environ une personne sur 40 est porteuse du gène. L’amyotrophie spinale est caractérisée par la dégénérescence des motoneurones alpha dans la moelle épinière. La cause la plus courante de l’amyotrophie spinale est la suppression homozygote ou la mutation du gène de survie des motoneurones (SMN) 1, ce qui entraîne une carence en protéines SMN. Cliniquement, cela entraîne une faiblesse et une atrophie musculaire progressive ainsi que l’absence ou la diminution prononcée des réflexes tendineux profonds. De plus, l’amyotrophie spinale est associée à une insuffisance respiratoire restrictive et progressive, en particulier dans les cas d’apparition prénatale ou infantile.

Les phénotypes de l’amyotrophie spinale sont classés selon les types 0 à 4, en fonction de l’âge d’apparition des symptômes et le cours clinique de la maladie. Les types les plus courants et les plus graves d’amyotrophie spinale sont le type 0 (apparition prénatale) et le type 1 (apparition infantile), le type 1 représentant environ 60 % des cas. Dans tous les types d’amyotrophie spinale, on observe initialement une faiblesse progressive et une détérioration du développement moteur. Cette tendance est suivie d’un plateau plus lent de stabilité relative et d’un déclin à long terme de la force et de la capacité de mouvement. Le jalon du développement moteur touché dépend du type d’amyotrophie spinale : incapacité à soulever la tête, à s’asseoir, à se tenir debout ou à marcher.

Les humains ont deux gènes SMN presque identiques qui codent la protéine SMN : SMN1 et SMN2. La protéine SMN est produite principalement par le gène SMN1. Le gène SMN2 est responsable de seulement 10 % de la protéine de pleine longueur produite qui est fonctionnelle et stable. Dans les cas d’amyotrophie spinale, le nombre de copies du gène SMN2 est habituellement corrélé de manière inversement proportionnelle à la gravité de la maladie. Cependant, différents patients ayant le même nombre de copies du gène SMN2 peuvent avoir différents phénotypes cliniques.

Le traitement de l’amyotrophie spinale est classé comme étant un traitement de soutien ou de modification de la maladie. Les thérapies de soutien comprennent la nutrition et l’assistance respiratoire, ainsi que le traitement des comorbidités et des complications de l’amyotrophie spinale. Au moment de l’autorisation d’Evrysdi, deux médicaments modificateurs de la maladie, le nusinersen et l’onasemnogène abéparvovec, étaient commercialisés au Canada pour le traitement de l’amyotrophie spinale chez les patients pédiatriques et adultes.

Le risdiplam, l’ingrédient médicinal d’Evrysdi, est un modificateur d’épissage de l’acide ribonucléique (ARNm) prémessager du gène SMN2. Une carence en protéines SMN fonctionnelles est le mécanisme pathophysiologique de tous les types d’amyotrophie spinale. Le risdiplam déplace l’équilibre de l’exclusion de l’exon 7 à l’inclusion de l’exon 7 dans la transcription de l’ARNm du gène SMN2, ce qui entraîne une production accrue de protéine SMN fonctionnelle et stable. Ainsi, le risdiplam traite l’amyotrophie spinale en augmentant les niveaux de protéines SMN fonctionnelles.

On a principalement évalué l’efficacité et l’innocuité cliniques d’Evrysdi au cours de deux études pivots. L’étude FIREFISH a été effectuée chez des patients atteints d’amyotrophie spinale d’apparition infantile (type 1) et l’étude SUNFISH a été effectuée chez des patients atteints d’amyotrophie spinale d’apparition tardive (types 2 et 3). Les deux études comportaient deux parties et les patients de la partie 1 n’ont pas participé à la partie 2.

L’étude FIREFISH était une étude en deux parties ouverte et à un seul volet chez les nourrissons atteints d’amyotrophie spinale de type 1, âgés d’un à sept mois au moment de l’inscription. La partie 1 était une étude d’augmentation de la dose (chez 21 patients) conçue pour choisir la dose thérapeutique à utiliser dans la partie 2. Dans la partie 2, on a évalué l’efficacité, l’innocuité et la tolérabilité d’Evrysdi chez les nourrissons atteints d’amyotrophie spinale de type 1 (chez 41 patients).

Le paramètre d’efficacité primaire était la proportion de nourrissons qui ont pu rester assis sans soutien pendant au moins cinq secondes après 12 mois de traitement et il a été atteint par 29 % des patients de la partie 2 de l’étude. Ce résultat est significatif sur le plan clinique et statistique, car il dépasse le critère de rendement prédéfini de 5 % d’après les données sur les antécédents naturels.

Dans l’étude FIREFISH, les réactions indésirables les plus fréquemment signalées chez les patients traités au moyen d’Evrysdi (2 % des patients ou plus) étaient l’infection des voies respiratoires supérieures (74,2 %, y compris la nasopharyngite, la rhinite, l’infection des voies respiratoires [bactéries et virus]), la pyrexie (48,4 %), les éruptions cutanées (27,4 %), la constipation (19,4 %), la diarrhée (16,1 %), les vomissements (14,5 %) et l’infection des voies urinaires (6,5 %). Le décès est survenu chez 9,7 % des patients atteints d’amyotrophie spinale d’apparition infantile au cours d’un traitement au moyen d’Evrysdi et était dû à la progression de l’amyotrophie spinale sous-jacente.

L’étude SUNFISH était une étude en deux parties à double insu, randomisée et contrôlée par placebo chez des patients âgés de deux à 25 ans atteints d’amyotrophie spinale de type 2 ou de type 3. La partie 1 était la partie de détermination de la dose conçue pour choisir la dose thérapeutique à utiliser dans la partie 2. Dans la partie 2, les patients ayant un poids corporel de 20 kg ou plus ont reçu une dose de 5 mg une fois par jour et les patients ayant un poids corporel de moins de 20 kg ont reçu une dose de 0,25 mg/kg une fois par jour. La période de traitement pour la partie 2 était de 24 mois et les patients recevant le placebo sont passés au traitement actif à l’aveugle après 12 mois.

Le paramètre principal d’évaluation de la partie 2 était la variation de la moyenne des moindres carrés par rapport au niveau de référence dans la mesure de la fonction motrice à 32 items (MFM-32) entre Evrysdi et le placebo après 12 mois de traitement. Le score total est exprimé en pourcentage du score maximal possible; plus le score est élevé et meilleure est la fonction motrice.

La variation de la moyenne des moindres carrés était de 1,36 point dans le groupe traité au moyen d’Evrysdi et de -0,19 point dans le groupe traité à l’aide d’un placebo. La différence de 1,55 point entre les deux groupes est statistiquement importante. Les résultats des analyses des sous-groupes ont indiqué que l’amélioration de la MFM-32 était la plus importante dans le groupe d’âge des plus jeunes patients (âgés de deux à six ans) et qu’elle diminuait avec chaque sous-groupe de patients plus âgés. Chez les patients les plus âgés (âgés de 18 à 25 ans), on n’a observé aucune amélioration dans la MFM-32 par rapport aux mesures de référence.

Dans l’étude SUNFISH, les réactions indésirables les plus fréquemment signalées chez les patients traités au moyen d’Evrysdi étaient la pyrexie (21,7 %), la diarrhée (16,7 %), les éruptions cutanées (16,7 %), l’ulcère buccal/aphteux (6,7 %), l’infection des voies urinaires (6,7 %) et l’arthralgie (5 %). Aucun décès n’est survenu au cours de cette étude.

On a obtenu des données d’innocuité supplémentaires dans le cadre d’une étude de soutien sur l’innocuité, l’étude JEWELFISH. L’étude JEWELFISH a été menée auprès de 174 patients, dont 90 qui avaient déjà été traités à l’aide d’un produit autorisé : 76 patients avaient déjà été traités avec nusinersen et 14 patients avaient déjà été traités avec onasemnogène abéparvovec. Le profil d’innocuité d’Evrysdi pour le traitement de ce sous-ensemble de patients ayant déjà été traités au cours de l’étude JEWELFISH est conforme au profil d’innocuité d’Evrysdi pour le traitement de patients n’ayant jamais été traités et atteints d’amyotrophie spinale au cours des études FIREFISH et SUNFISH.

Hoffmann-La Roche Limited a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Evrysdi. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d’innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.

Les étiquettes interne et externe, la notice d’accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit d’Evrysdi qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l’étiquetage, à l’utilisation d’un langage clair et aux éléments de conception.

Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé d’Evrysdi a été accepté.

D’après les données non cliniques et les études cliniques, Evrysdi présente un profil d’innocuité acceptable. Les problèmes d’innocuité relevés peuvent être gérés à l’aide de l’étiquetage et d’une surveillance adéquate. La monographie de produit d’Evrysdi comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d’innocuité identifiées.

Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l’avis de conformité prévu à l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Evrysdi?

La présentation de drogue pour Evrysdi a fait l’objet d’un processus d’examen accéléré conformément à la Politique sur l’évaluation prioritaire. Le promoteur a présenté des données probantes substantielles de l’efficacité clinique pour démontrer qu’Evrysdi offre un traitement efficace pour l’amyotrophie spinale, une maladie mortelle et gravement débilitante. De plus, la voie orale de l’administration d’Evrysdi offre une diminution importante du risque par rapport aux thérapies existantes pour une condition qui n’est pas optimalement gérée par un médicament au Canada. Au moment de l’examen de la demande d’examen prioritaire, nusinersen était la seule thérapie commercialisée au Canada pour le traitement de l’amyotrophie spinale. Le nusinersen est administré par voie intrathécale, ce qui est une voie invasive, contre-indiquée chez certains patients, et qui comporte des risques. Un médicament administré par voie orale a l’avantage d’éviter les risques associés à l’administration intrathécale, ce qui se traduit par une amélioration du profil global avantages/risques par rapport aux thérapies existantes.

Étapes importantes de la présentation: Evrysdi

Étape importante de la présentationDate
Demande de traitement prioritaire
Déposée2020-06-16
Approuvée par le directeur, Bureau des sciences médicales2020-07-16
Dépôt de la présentation2020-07-30
Examen préliminaire
Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire2020-08-28
Réponse déposée2020-09-17
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire2020-10-16
Examen
Évaluation du plan de gestion des risques terminée2021-03-26
Évaluation de la qualité terminée2021-04-09
Évaluation biostatistique terminée2021-04-12
Évaluation non clinique terminée2021-04-12
Examen de l'étiquetage terminé2021-04-12
Évaluation clinique/médicale terminée2021-04-14
Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général, Directions des produits thérapeutiques2021-04-14

La décision réglementaire canadienne portant sur l’examen clinique et non clinique d’Evrysdi est fondée sur une évaluation critique du dossier soumis à Santé Canada. Les examens effectués à l’étranger par l’Agence européenne des médicaments (EMA) et par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ont servi de références supplémentaires.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l’industrie : gestion des présentations et des demandes de drogues.

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

Les exigences en matière d’activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

Pharmacologie clinique

Le risdiplam est un modificateur d’épissage de l’acide ribonucléique (ARNm) prémessager de la survie du motoneurone 2 (SMN2) conçu pour traiter l’amyotrophie spinale, qui est causée par des mutations du chromosome 5q, ce qui entraîne une carence en protéines SMN. Une carence en protéines SMN fonctionnelles est le mécanisme pathophysiologique de tous les types d’amyotrophie spinale. Le risdiplam déplace l’équilibre de l’exclusion de l’exon 7 à l’inclusion de l’exon 7 dans la transcription de l’ARNm du gène SMN2, ce qui entraîne une production accrue de protéine SMN fonctionnelle et stable. Ainsi, le risdiplam traite l’amyotrophie spinale en augmentant et en maintenant les niveaux de protéines SMN fonctionnelles.

Les données cliniques en pharmacologie présentées à l’appui d’Evrysdi comprenaient cinq études cliniques en pharmacologie chez des participants en santé, des données de la partie initiale d’augmentation de la dose des deux études pivots (décrites dans la section Efficacité clinique) et des résultats d’une analyse de modélisation pharmacocinétique-pharmacodynamique (PC-PD) de la population.

On n’a relevé aucune préoccupation importante au cours de l’examen des données pharmacocinétiques. L’état stationnaire a été atteint en sept à 14 jours et la demi-vie terminale était d’environ 50 heures. Le risdiplam, l’ingrédient médicinal d’Evrysdi, est métabolisé principalement dans le foie par la flavine monooxygénase (FMO) 1 et 3 et le cytochrome P450 (CYP) 3A4. L’élimination rénale est minime (environ 8 % du médicament mère inchangé dans l’urine). On a déterminé que les risques associés aux interactions médicamenteuses étaient habituellement minimes.

Les résultats du modèle final PC-PD de la population indiquent que le poids corporel et l’âge sont des covariables importantes qui varient dans le temps et selon lesquelles il faut ajuster la dose. Même si le modèle est globalement satisfaisant, les données examinées dans le cadre de l’analyse de modélisation ont indiqué une sous-exposition au risdiplam chez les patients pesant plus de 40 kg et une surexposition au risdiplam chez les patients âgés de moins de cinq mois.

Chez les patients pesant plus de 40 kg, la dose recommandée de 5 mg une fois par jour a donné lieu à des expositions individuelles inférieures à l’étendue d’exposition observée au cours des études FIREFISH et SUNFISH (de 1 060 à 3 800 ng.h/ml). Les simulations avec une dose plus élevée de 5,5 mg prédisaient une plage d’exposition plus optimale pour ce sous-ensemble de patients. Cependant, cette dose n’a pas été évaluée dans les études cliniques (la dose maximale était de 5 mg une fois par jour) et l’exposition est considérée comme l’un des facteurs qui pourraient avoir une incidence sur l’efficacité du risdiplam chez les patients plus âgés ou ayant un poids supérieur. Par conséquent, la dose recommandée est de 5 mg et il est indiqué qu’une dose quotidienne supérieure à 5 mg n’a pas été étudiée.

Dans l’étude FIREFISH (parties 1 et 2), seulement six patients sur 25 qui ont commencé à prendre le médicament à moins de cinq mois ont reçu la dose recommandée de 0,2 mg/kg (pendant au moins sept jours) alors qu’ils avaient moins de cinq mois. Les autres ont reçu 0,08 mg/kg par jour alors qu’ils étaient âgés de moins de cinq mois. En raison du petit nombre de patients recevant la dose recommandée au cours des essais cliniques et étant donné que la simulation de la dose recommandée prédisait que le sous-ensemble de patients âgés de moins de six mois présentait une exposition plus élevée que les nourrissons plus âgés, le modèle pharmacocinétique de la population a été utilisé pour simuler une gamme de doses allant de 0,08 mg/kg à 0,2 mg/kg chez les nourrissons âgés de deux à cinq mois. Ces simulations ont confirmé que la dose de 0,08 mg/kg entraîne des expositions sous le seuil de la gamme d’expositions observée (768 ng.h/ml et 1 060 ng.h/ml, respectivement). De plus, elles ont démontré que la dose recommandée de 0,2 mg/kg entraîne des expositions plus élevées que la plage d’exposition observée au cours des études FIREFISH et SUNFISH (4 800 ng.h/ml et 3 800 ng.h/ml, respectivement). Compte tenu des préoccupations en matière d’innocuité relevées dans les données non cliniques (toxicité rétinienne, croissance retardée, système reproductif, effets sur les cellules épithéliales et la cellularité de la moelle osseuse, dont certains sont irréversibles ou seulement partiellement réversibles) et du rétrécissement supplémentaire des marges d’innocuité déjà étroites avec la dose de 0,2 mg/kg, il existe un risque de surexposition de cette population vulnérable à la dose recommandée. Par conséquent, les prescripteurs doivent être conscients de cette incertitude quant à la dose recommandée. Les résultats des simulations et les limites des données sont inclus dans la monographie de produit d’Evrysdi.

Une étude a été effectuée sur des participants adultes afin d’évaluer la pharmacocinétique d’Evrysdi chez des participants atteints d’insuffisance hépatique. Après l’administration d’une dose unique de 5 mg par voie orale, l’exposition mesurée par la surface sous la courbe (SSC) de concentration plasmatique du médicament en fonction du temps et la concentration plasmatique maximale (Cmax) ont été comparées aux données correspondantes chez 10 participants témoins sains. Les ratios moyens pour la SSC et la Cmax étaient de 0,80 et 0,95 chez les participants atteints d’insuffisance hépatique légère (catégorie Child-Pugh A, huit sujets) et de 1,08 et 1,20 chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (catégorie Child-Pugh B, huit sujets). On n’a pas étudié la pharmacocinétique d’Evrysdi chez des participants atteints d’insuffisance hépatique grave. Cependant, le foie semble être un site primaire pour le métabolisme d’Evrysdi et une insuffisance hépatique grave peut entraîner une exposition accrue.

On n’a effectué aucune étude pour évaluer la pharmacocinétique d’Evrysdi chez des participants atteints d’insuffisance rénale. L’élimination d’Evrysdi comme entité inchangée par excrétion rénale est mineure (8 %). Une insuffisance rénale ne devrait pas modifier l’exposition à Evrysdi.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit d'Evrysdi approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

On a évalué l’efficacité clinique d’Evrysdi au cours de deux études pivots. L’étude FIREFISH a été effectuée chez des patients atteints d’amyotrophie spinale d’apparition infantile (type 1) et l’étude SUNFISH a été effectuée chez des patients atteints d’amyotrophie spinale d’apparition tardive (types 2 et 3). Les deux études ont été effectuées en deux parties et les patients de la partie 1 n’ont pas participé à la partie 2.

L’étude FIREFISH était une étude en deux parties ouverte et à un seul volet chez les nourrissons atteints d’amyotrophie spinale de type 1 (confirmée génétiquement, avec deux copies du gène SMN2). Les patients étaient âgés d’un à sept mois au moment de l’inscription. La partie 1 était une étude d’augmentation de la dose (chez 21 patients) conçue pour choisir la dose thérapeutique à utiliser dans la partie 2, au cours de laquelle l’efficacité, l’innocuité et la tolérabilité d’Evrysdi ont été évaluées chez les nourrissons atteints d’amyotrophie spinale de type 1 (chez 41 patients). Les patients de la partie 1 ont reçu un traitement pendant au moins quatre semaines pour sélectionner la dose (0,0106, 0,04, 0,08, 0,2 ou 0,25 mg/kg une fois par jour), puis ils ont continué à recevoir Evrysdi à une dose de 0,2 mg/kg jusqu’au 24e mois. Les doses initiales de la partie 2 dépendaient de l’âge des patients et elles ont par la suite été ajustées à 0,2 mg/kg pour tous les nourrissons de moins de deux ans. Les nourrissons de deux ans et plus ont reçu 0,25 mg/kg. Après 24 mois de traitement dans l’une des parties de l’étude, les patients ont été autorisés à participer à une étude de prolongation ouverte.

Le paramètre principal d’efficacité était la proportion de nourrissons qui ont pu rester assis sans soutien pendant au moins cinq secondes après 12 mois de traitement, comme le mesure l’item 22 de l’échelle de développement du nourrisson et du jeune enfant de Bayley, troisième édition (BSID-III). Ce paramètre a été atteint par 29 % des patients de la partie 2 de l’étude. Ce résultat est significatif sur le plan clinique et statistique, car il dépasse le critère de rendement prédéfini de 5 % d’après les données sur les antécédents naturels. Par rapport au cours normal de la maladie, on a également observé des améliorations en ce qui concerne les paramètres principaux secondaires de cette étude après 12 mois de traitement au moyen d’Evrysdi.

L’étude SUNFISH était une étude en deux parties à double insu, randomisée et contrôlée par placebo chez des patients âgés de deux à 25 ans atteints d’amyotrophie spinale de type 2 ou de type 3. La partie 1 était la partie de détermination de la dose conçue pour choisir la dose thérapeutique à utiliser dans la partie 2. Dans la partie 1, les patients ont reçu un traitement contrôlé par placebo pendant au moins 12 semaines (0,02, 0,05, 0,15 ou 0,25 mg/kg chez les patients âgés de deux à 11 ans; 3 mg ou 5 mg chez les patients âgés de 12 à 25 ans), après quoi les patients recevant le placebo ont été transférés de groupe pour recevoir Evrysdi à la dose testée dans leur cohorte. Lorsque les doses de la partie 2 ont été choisies, tous les patients sont passés à la dose choisie en fonction du poids corporel. Dans la partie 2, les patients ayant un poids corporel de 20 kg ou plus ont reçu une dose de 5 mg une fois par jour et les patients ayant un poids corporel de moins de 20 kg ont reçu une dose de 0,25 mg/kg une fois par jour. La période de traitement pour la partie 2 était de 24 mois et les patients recevant le placebo sont passés au traitement actif à l’aveugle après 12 mois.

Le principal paramètre d’évaluation de la partie 1 était la variation de la moyenne des moindres carrés par rapport au niveau de référence dans la mesure de la fonction motrice à 32 items (MFM-32) entre Evrysdi et le placebo après 12 mois de traitement. La MFM-32 peut être utilisée pour évaluer un large éventail de fonctions motrices chez un large éventail de patients atteints d’amyotrophie spinale et pour suivre la progression de la maladie. Le score total est exprimé en pourcentage du score maximal possible; plus le score est élevé et meilleure est la fonction motrice.

La variation de la moyenne des moindres carrés était de 1,36 point dans le groupe traité au moyen d’Evrysdi et de -0,19 point dans le groupe traité à l’aide du placebo. On a déterminé que la différence de 1,55 point entre les deux groupes est statistiquement significative. Les résultats des analyses des sous-groupes ont indiqué que l’amélioration de la MFM-32 était la plus importante dans le groupe d’âge des plus jeunes patients (âgés de deux à six ans) et qu’elle diminuait avec chaque sous-groupe de patients plus âgés. Chez les patients les plus âgés (âgés de 18 à 25 ans), on n’a observé aucune amélioration dans la MFM-32 par rapport aux mesures de référence.

Les paramètres secondaires de l’étude comprenaient la proportion de patients qui ont obtenu un changement de trois points ou plus sur le score total de la MFM-32, sur le score du module révisé des membres supérieurs (RULM), le score de l’échelle Hammersmith Functional Motor Scale (HFMSE), le pourcentage de la capacité vitale forcée (CVF), l’échelle d’indépendance de l’amyotrophie spinale (SMAIS) et l’échelle d’impression clinique globale de changement (CGI-C). Chez les patients les plus âgés, la probabilité que la proportion obtienne une amélioration de la MFM-32 de trois points ou plus était légèrement plus élevée dans le groupe traité à l’aide d’un placebo comparativement au groupe traité au moyen d’Evrysdi. En raison de la nature progressive et des antécédents naturels de la maladie, il est plus difficile d’obtenir une amélioration marquée pour les patients atteints d’une maladie plus progressive et après certaines limites de base. Les scores de référence pour la MFM-32, le RULM et la HFMSE étaient plus faibles dans le groupe traité au moyen d’Evrysdi que dans le groupe traité à l’aide d’un placebo chez les patients plus âgés, ce qui a peut-être eu une incidence sur les résultats pour ce groupe d’âge. Cependant, on a observé une amélioration du score de RULM dans le groupe âgé de 18 à 25 ans. De plus, quatre patients inscrits à la partie 1 de l’étude SUNFISH appartenaient au groupe âgé de 18 à 25 ans et leurs données à long terme (deux ans) indiquaient un avantage soutenu du traitement au moyen d’Evrysdi.

En ce qui concerne les principaux paramètres secondaires, l’analyse des répondants pour la MFM-32 (changement par rapport au niveau de référence de trois points ou plus) et le changement par rapport au niveau de référence du score total du RULM au 12e mois étaient statistiquement importants. Toutefois, le changement par rapport au niveau de référence du score total de la HFMSE au 12e mois et au niveau de référence de la valeur prédite du meilleur pourcentage de la CVF au 12e mois chez les patients âgés de six à 25 ans n’a pas atteint une importance statistique. Les autres paramètres n’ont pas été analysés officiellement en raison du schéma d’essai hiérarchique. Le changement par rapport au niveau de référence du score total de la SMAIS signalé par le soignant au 12e mois était nominalement plus élevé dans le groupe traité au moyen d’Evrysdi que dans le groupe traité à l’aide d’un placebo.

Indication
L’indication proposée par le promoteur L’indication approuvée par Santé Canada
Evrysdi est indiqué pour le traitement de l’amyotrophie spinale.

Evrysdi est indiqué pour le traitement de l’amyotrophie spinale chez les patients de deux mois et plus.

Il existe peu de données sur l’emploi d'Evrysdi chez les patients de plus de 25 ans.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Evrysdi approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Les données probantes de l’innocuité clinique d’Evrysdi ont été principalement fournies par les données d’innocuité recueillies au cours des deux études pivots, l’étude FIREFISH et l’étude SUNFISH (décrites dans la section Efficacité clinique). On a obtenu des données supplémentaires dans le cadre d’une étude de soutien sur l’innocuité, l’étude JEWELFISH.

Dans l’étude FIREFISH, les réactions indésirables les plus fréquemment signalées chez les patients traités au moyen d’Evrysdi (2 % des patients ou plus) étaient l’infection des voies respiratoires supérieures (74,2 %, y compris la nasopharyngite, la rhinite, l’infection des voies respiratoires [bactéries et virus]), la pyrexie (48,4 %), les éruptions cutanées (27,4 %), la constipation (19,4 %), la diarrhée (16,1 %), les vomissements (14,5 %) et l’infection des voies urinaires (6,5 %). Le décès est survenu chez 9,7 % des patients atteints d’amyotrophie spinale d’apparition infantile au cours d’un traitement au moyen d’Evrysdi et était dû à la progression de l’amyotrophie spinale sous-jacente.

Dans l’étude SUNFISH, les réactions indésirables les plus fréquemment signalées chez les patients traités au moyen d’Evrysdi étaient la pyrexie (21,7 %), la diarrhée (16,7 %), les éruptions cutanées (16,7 %), l’ulcère buccal/aphteux (6,7 %), l’infection des voies urinaires (6,7 %) et l’arthralgie (5 %). Aucun décès n’est survenu au cours de cette étude.

L’étude JEWELFISH a été menée auprès de 174 patients, dont 90 qui avaient déjà été traités à l’aide d’un produit autorisé : 76 patients ont déjà été traités avec nusinersen et 14 patients ont déjà été traités avec onasemnogène abéparvovec. Le profil d’innocuité d’Evrysdi pour le traitement de ce sous-ensemble de patients ayant déjà été traités au cours de l’étude JEWELFISH est conforme au profil d’innocuité d’Evrysdi pour le traitement de patients n’ayant jamais été traités et atteints d’amyotrophie spinale au cours des études FIREFISH et SUNFISH.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Evrysdi approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.2 Motifs non cliniques de la décision

La cause la plus courante de l’amyotrophie spinale est la suppression homozygote ou la mutation du gène de survie des motoneurones (SMN) 1, ce qui entraîne une carence en protéines SMN. Dans des modèles expérimentaux in vitro d’amyotrophie spinale, le risdiplam (l’ingrédient médicinal dans Evrysdi) a augmenté les niveaux d’ARN messager (ARNm) SMN de pleine longueur et de protéines SMN. Chez deux modèles de souris transgéniques d’amyotrophie spinale, on a constaté que le risdiplam augmentait les niveaux de protéines SMN dans le cerveau et les muscles. De plus, le risdiplam a amélioré les résultats cliniques chez les souris atteintes d’amyotrophie spinale grave.

Des études pharmacologiques non cliniques sur l’innocuité ont également été effectuées chez des rats, des souris, des lapins et des singes, qui permettent de comparer l’absorption du risdiplam après administration orale et intraveineuse. Lorsqu’il est administré par voie orale, le risdiplam est largement réparti dans le corps, y compris dans le système nerveux central. Le métabolisme du risdiplam dans les microsomes humains a été principalement induit par la flavine monooxygénase (FMO) 1 et la FMO3, avec une certaine contribution du cytochrome P450 (CYP) 3A4 et d’autres enzymes CYP.

On n’a relevé aucun signalement pour des problèmes d’innocuité graves au cours de l’examen des études pharmacologiques et pharmacocinétiques non cliniques effectuées avec le risdiplam. Toutefois, on a cerné certains risques. Les données des études in vitro et in vivo indiquent que le risdiplam peut provoquer d’autres épissages de gènes, y compris ceux qui codent les protéines Forkhead box M1 (FOXM1) et les protéines du domaine de la mort activant la MAP kinase (MADD). Les protéines FOXM1 et MADD participeraient à la régulation du cycle cellulaire et de l’apoptose, respectivement, et ces actions non ciblées auraient contribué à la survenue des manifestations indésirables observées chez les animaux. La pertinence clinique de ces interactions est inconnue.

Même si aucun signalement en matière d’innocuité n’a été indiqué dans les études pharmacologiques sur l’innocuité, la gamme de doses mises à l’essai incluait, sans toutefois dépasser, la dose utilisée dans les études pharmacologiques primaires. Le risque de prolongation de l’intervalle QT a été étudié in vitro et une étude clinique complète de l’intervalle QT/QTc est en cours. Le risdiplam traverse la barrière placentaire et est excrété dans le lait. Des études sur des rates gestantes et allaitantes ont montré que le rapport lait/plasma de radioactivité liée au médicament était supérieur à trois pendant au moins 24 heures après l’administration du risdiplam. De plus, le risdiplam est un substrat de protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) et peut être un substrat de multirésistance aux médicaments (MRM) 1. Il a également inhibé significativement l’extrusion de multiples médicaments et toxine (MATE) 1 et MATE2-K in vitro. La pertinence clinique des interactions entre le risque et ces transporteurs est inconnue.

On a également soulevé certaines préoccupations clés concernant la marge d’innocuité étroite de risdiplam. Au cours des études toxicologiques chez les singes, on a observé des signes de toxicité rétinienne. On a observé chez les singes une dégénérescence maculaire microkystique, un épithélium rétinien hyper-réfléchissant et une perte de cellules photoréceptrices périphériques en fonction de la dose et du temps à des doses de 1 mg/kg ou plus. Même si certains des changements observés ont été partiellement réversibles après une phase de rétablissement de 22 semaines, d’autres changements, comme les dommages aux photorécepteurs, étaient irréversibles. Une étude menée sur des rats mâles n’a pas pu confirmer la rétinopathie, mais on a observé un aspect plus flou de la rétine au fil du temps. L’importance clinique de ces observations est inconnue. Toutefois, les données disponibles ne suffisent pas à tirer des conclusions sur l’apparition à long terme ou retardée de la toxicité rétinienne. On a également observé des signes de retard de croissance et de toxicité pour la reproduction et le développement chez des rats juvéniles qui ont reçu des doses de 1 mg/kg de risdiplam ou plus. On a observé des effets négatifs sur la croissance et un retard de la maturation sexuelle chez les rats mâles et femelles. On a observé une diminution du rendement reproducteur chez les rates qui ont reçu des doses de risdiplam de 2,5 mg/kg. L’administration du risdiplam a également entraîné des répercussions sur les cellules épithéliales et de moelle osseuse. On a indiqué la dégénérescence et la nécrose des cellules épithéliales dans le tractus gastro-intestinal et la diminution de la cellularité de la moelle osseuse comme cause de mortalité chez les rats qui ont reçu des doses de 1 mg/kg ou plus.

Le risdiplam ne s’est pas révélé mutagène au cours des essais de mutagénicité bactérienne, mais les résultats d’essais in vitro et in vivo sur des micronoyaux indiquent que ce médicament a un potentiel clastogène. Une étude de 26 semaines sur la carcinogénicité chez les souris n’a révélé aucune donnée probante de cancérogénicité. Une étude de carcinogénicité de deux ans sur les rats est en cours, les résultats devraient permettre de mieux comprendre le potentiel cancérogène du risdiplam.

La monographie de produit d'Evrysdi présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques pour l’être humain. À la lumière de l’utilisation prévue d’Evrysdi, la présentation n’indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l’autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Evrysdi approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

L’information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication d’Evrysdi montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées au développement et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit pharmaceutique ont été examinées et jugées acceptables. D’après les données sur la stabilité soumises, le produit devrait être entreposé à la température ambiante (entre 15 °C et 25 °C) dans sa bouteille d’origine avant sa reconstitution. Après reconstitution, la solution orale doit être entreposée à une température allant de 2 °C à 8 °C jusqu’à 64 jours. La solution ne doit pas être congelée. Des directives supplémentaires sur l’entreposage et la manutention sont incluses dans la monographie de produit d’Evrysdi.

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Tous les ingrédients non médicinaux (décrits précédemment) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés en vertu du Règlement sur les aliments et drogues pour usage dans les médicaments.

Les matériaux biologiques bruts utilisés au cours de la fabrication du produit proviennent de sources associées à un risque nul ou négligeable d'encéphalopathie spongiforme transmissible (EST) ou d'autres pathogènes humains.