Sommaire des motifs de décision portant sur Ponvory

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Ponvory est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Ponvory

Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard de Ponvory, un produit dont l’ingrédient médicinal est ponésimod. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé AnchorGestion des présentations et des demandes de drogues.

Mise à jour : 2023-07-12

Identification numérique de drogue (DIN) :

DIN 02515474 – 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, et 10 mg ponésimod, comprimé, administration orale

DIN 02515482 – 20 mg ponésimod, comprimés, administration orale

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

Type et numéro d’activité ou de présentation Date de présentation Décision et date Sommaire des activités
Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DINs 02515474, 02515482) Sans objet Date de la première vente : 2021-11-01 Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.
PDN Nº 239537 2020-05-15 Délivrance d’un AC 2021-04-28 Délivrance d’un AC relatif à une Présentation de drogue nouvelle.
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Ponvory

SMD émis le : 2021-08-05

L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Ponvory.

Ponésimod

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • DIN 02515474 - 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, et 10 mg ponésimod, comprimés, administration orale
  • DIN 02515482 - 20 mg ponésimod, comprimés, administration orale

Janssen Inc.

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 239537

Le 28 avril 2021, Santé Canada a émis à l’intention de Janssen Inc. un avis de conformité pour le produit pharmaceutique Ponvory.

L’autorisation de mise en marché s’appuie sur l’information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D’après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-effets nocifs-incertitudes de Ponvory est considéré comme étant favorable pour le traitement des patients adultes atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente (SPRR).

Ponvory ne doit être prescrit que par des neurologues expérimentés dans le traitement de la sclérose en plaques (SP) qui connaissent bien le profil d’efficacité et d’innocuité de Ponvory et sont en mesure de discuter des bienfaits et des préjudices du médicament avec les patients.

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

Ponvory, un modulateur du récepteur de la sphingosine-1-phosphate, a été autorisé pour le traitement des patients adultes atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente (SPRR).

L’innocuité et l’efficacité de Ponvory n’ont pas été évaluées chez les enfants. Ponvory n’est pas indiqué pour le traitement des patients de moins de 18 ans.

Les études cliniques menées sur Ponvory n’ont pas inclus de patients âgés de 65 ans et plus. Par conséquent, on ne sait pas si l’efficacité et l’innocuité chez les personnes âgées diffèrent de celles observées chez les patients plus jeunes.

Ponvory est contre-indiqué chez :

  • Les patients hypersensibles à ce médicament ou à tout ingrédient de la préparation, y compris à tout ingrédient non médicinal ou composant du contenant.
  • Les patients qui présentent un risque accru d’infections opportunistes, y compris les patients qui sont immunodéprimés en raison d’un traitement (p. ex., traitements antinéoplasiques, immunosuppresseurs ou immunomodulateurs, irradiation lymphoïde totale ou greffe de moelle osseuse) ou d’une maladie (p. ex., syndrome d’immunodéficience).
  • Les patients atteints d’une infection active grave, y compris d’une infection bactérienne, fongique ou virale active (p. ex., hépatite, tuberculose), jusqu’à la résolution de l’infection.
  • Les patients atteints de tumeurs malignes actives connues, à l’exception du carcinome basocellulaire localisé de la peau.
  • Les patients qui ont présenté au cours des 6 derniers mois un infarctus du myocarde, une angine de poitrine instable, un accident vasculaire cérébral (AVC), un accident ischémique transitoire (AIT), une insuffisance cardiaque décompensée nécessitant une hospitalisation ou une insuffisance cardiaque de classe III ou IV.
  • Les patients qui présentent un bloc auriculoventriculaire (AV) de deuxième degré de type Mobitz II ou un bloc AV de grade supérieur, une maladie du sinus ou un bloc cardiaque sinoauriculaire, à moins que le patient ne porte un stimulateur cardiaque fonctionnel.
  • Les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée ou sévère (classe B et C de Child-Pugh).
  • Les patientes enceintes ou patientes en mesure de procréer qui n’utilisent pas de contraception hautement efficace.

Ponvory a été autorisé selon les conditions d’utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques associés à l’administration du médicament.

Ponvory (2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, and 20 mg ponésimod) se présente sous forme de comprimés. Les doses allant de 2 mg à 10 mg sont regroupées dans un coffret d’initiation de traitement conçu pour être utilisé pour l’ajustement vers la dose recommandée de 20 mg une fois par jour. Les comprimés de 20 mg sont disponibles séparément comme coffrets d’entretien, à utiliser après la période de titrage. En plus de l’ingrédient médicinal (ponésimod), les comprimés contiennent du croscarmellose sodique, du lactose monohydraté, du stéarate de magnésium, de la cellulose microcristalline, de la povidone K30, de la silice colloïdale anhydre et du laurylsulfate de sodium. L’opadry II est utilisé pour le revêtement des comprimés et comprend de l’hydroxypropylméthylcellulose, du lactose monohydraté, du polyéthylèneglycol 3350, du dioxyde de titane et de la triacétine. Le revêtement des comprimés de certaines doses contient également de l’oxyde de fer rouge (doses de 3 mg, 4 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg et 10 mg), de l’oxyde de fer noir (doses de 4 mg, 5 mg, 8 mg et 9 mg) ou de l’oxyde de fer jaune (doses de 3 mg, 5 mg, 7 mg, 9 mg, 10 mg et 20 mg).

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Ponvory approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

2 Pourquoi Ponvory a-t-il été autorisé?

Santé Canada estime que Ponvory a un profil avantages-effets nocifs-incertitudes favorable pour le traitement des patients adultes atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente (SPRR).

La sclérose en plaques (SP) est une maladie inflammatoire chronique démyélinisante et neurodégénérative du système nerveux central (SNC). Les deux principales caractéristiques cliniques de la SP sont l’exacerbation (c’est-à-dire les rechutes) et la perte progressive de la fonction neurologique (c’est-à-dire l’accumulation d’invalidité). Les rechutes sont considérées comme l’expression clinique de lésions aiguës inflammatoires et focales du cerveau ou de la moelle épinière, qui peuvent se traduire par divers symptômes et signes cliniques. L’accumulation d’invalidité (progression) peut résulter d’un rétablissement incomplet après des rechutes ou peut être indépendante des rechutes, et est causée par la neurodégénérescence en raison de la démyélinisation, de la perte axonale et de la gliose.

On estime que 85 % des patients atteints de SP présentent initialement une SPRR, qui est caractérisée par des attaques aiguës (rechutes) d’incapacité neurologique en alternance avec des périodes de rémission. Pendant la rémission, les symptômes peuvent demeurer stables avec des effets résiduels ou peuvent complètement se résoudre. Au fil du temps, de nombreux patients passeront à la SP progressive secondaire avec des rechutes qui se superposent à la progression (SPPS ponctuée de rechutes). Ce stade est caractérisé par une fréquence décroissante des rechutes et une inflammation moins focale, avec une accumulation régulière parallèle des invalidités. Certains patients finiront par passer à la SPPS, au cours de laquelle il n’y a pas de rechutes, mais une accumulation constante d’invalidité. Environ 15 % des patients atteints de SP ont initialement présenté une SP progressive primaire (SPPP). Les descriptions les plus récentes de la SP ponctuée de rechutes et de la SP progressive se subdivisent maintenant en formes actives et inactives, en fonction de la présence ou de l’absence d’activité de la maladie aiguë.

L’accumulation d’invalidités dans les cas de SP se produit principalement dans les formes progressives de la maladie, mais elle peut être causée par un rétablissement incomplet après des rechutes. Afin d’évaluer l’efficacité des traitements, il est important de tenir compte de leur effet sur la progression ainsi que de leur effet sur les rechutes.

Le ponésimod, l’ingrédient médicinal de Ponvory, est un modulateur sélectif du sous-type 1 du récepteur de la sphingosine-1-phosphate (S1P1). La sphingosine-1-phosphate (S1P) joue un rôle central dans la circulation des lymphocytes et la sortie des lymphocytes des ganglions lymphoïdes dépend du récepteur S1P1. Les modulateurs du récepteur S1P1 bloquent la migration des lymphocytes des tissus lymphoïdes vers la circulation lymphatique et vasculaire. Cela réduit le nombre de lymphocytes dans le sang périphérique, empêchant ainsi le recrutement de lymphocytes dans les sites d’inflammation. Plusieurs autres médicaments sont autorisés au Canada pour le traitement de la SP, y compris d’autres modulateurs des récepteurs S1P. Comparativement à d’autres modulateurs qui interagissent avec plusieurs récepteurs S1P, le ponésimod est un modulateur sélectif du récepteur S1P1 et provoque une réduction rapide, dépendante de la dose et réversible des lymphocytes dans le sang périphérique en bloquant la sortie des lymphocytes des ganglions lymphoïdes.

L’efficacité et l’innocuité cliniques de Ponvory ont été principalement évaluées au cours de l’étude pivot de supériorité de phase III, OPTIMUM, dans laquelle la teriflunomide a servi de contrôle actif. Un total de 1 133 patients atteints de SP en rechute ont participé à l’étude, 566 patients ayant été répartis aléatoirement dans le groupe de traitement de Ponvory (20 mg une fois par jour) et 567 patients ont été répartis aléatoirement dans le groupe de traitement de la teriflunomide (14 mg une fois par jour). Des évaluations neurologiques ont été effectuées toutes les 12 semaines et au moment d’une rechute présumée. On a effectué des imageries par résonance magnétique (IRM) du cerveau au niveau de référence et aux 60e et aux 108e semaines. On a évalué les données de l’étude au moyen de tests séquentiels de repli hiérarchisés prédéfinis.

Le paramètre principal d’efficacité était le taux de rechute annualisé (TRA) du niveau de référence jusqu’à la fin de l’étude. Le TRA relatif était de 0,695 (une réduction de 30,5 %; p = 0,0003), ce qui indique que Ponvory est statistiquement significativement supérieur à la teriflunomide. Les résultats des deux premiers paramètres secondaires d’efficacité analysés ont également indiqué que Ponvory a un effet supérieur par rapport à la teriflunomide. Le premier paramètre secondaire a évalué le changement des symptômes liés à la fatigue du niveau de référence jusqu’à la 108e semaine selon le domaine des symptômes du Questionnaire sur les symptômes et les impacts de la fatigue – Sclérose en plaques récurrente (QSIF-SPR). Le deuxième paramètre secondaire a permis d’évaluer le nombre cumulé de lésions actives uniques combinées (LAUC) sur les IRM du cerveau du niveau de référence jusqu’à la 108e semaine. Les résultats pour le troisième paramètre secondaire n’étaient pas statistiquement significatifs et, en raison de la conception hiérarchique, on n’a pas analysé les paramètres subséquents.

L’événement indésirable apparu en cours de traitement (EIT) le plus souvent signalé était l’augmentation de l’alanine aminotransférase. Cet événement a été signalé plus fréquemment dans le groupe traité au moyen de Ponvory (19,5 %) par rapport au groupe traité à l’aide de la teriflunomide (9,4 %). L’augmentation de l’aspartate aminotransférase a également été signalée couramment (respectivement 6,4 % et 3,5 % dans les groupes traités au moyen de Ponvory et à l’aide de la teriflunomide). En ordre décroissant, les EIT de nasopharyngite, d’infection des voies respiratoires, d’infection des voies urinaires, de dyspnée, de bronchite et de toux ont tous été signalés avec des incidences plus élevées dans le groupe traité au moyen de Ponvory de l’étude OPTIMUM.

Janssen Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Ponvory. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d’innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.

Les étiquettes interne et externe, la notice d’accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Ponvory qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l’étiquetage, à l’utilisation d’un langage clair et aux éléments de conception.

Le nom de marque initialement proposé pour ce médicament était Vivmory. Au cours de l’examen, le promoteur a demandé un changement pour le nom Ponvory afin de l’harmoniser avec les approbations internationales. Un examen de l’évaluation de la marque présentée, y compris des évaluations des attributs nominatifs à présentation et à consonance semblables, a été effectué et le nom proposé de Ponvory a été accepté.

D’après les données non cliniques et les études cliniques, Ponvory présente un profil d’innocuité acceptable. Les problèmes d’innocuité relevés peuvent être gérés à l’aide de l’étiquetage et d’une surveillance adéquate. La monographie de produit de Ponvory comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d’innocuité identifiées.

Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l’avis de conformité prévu à l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Ponvory?

Étapes importantes de la présentation: Ponvory

Étape importante de la présentation Date
Réunion préalable à la présentation 2020-04-07
Dépôt de la présentation 2020-05-15
Examen préliminaire  
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire 2020-07-02
Examen  
Évaluation de la qualité terminée 2021-04-26
Examen de l'étiquetage terminé 2021-04-27
Évaluation non clinique terminée 2021-04-27
Évaluation clinique/médicale terminée 2021-04-28
Évaluation du plan de gestion des risques terminée 2021-04-28
Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général, Direction des produits thérapeutiques 2021-04-28

La décision réglementaire canadienne portant sur l’examen de Ponvory est fondée sur une évaluation critique du dossier soumis à Santé Canada. Les examens effectués à l’étranger par l’Agence européenne des médicaments (EMA) et par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ont servi de références supplémentaires.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l’industrie : gestion des présentations et des demandes de drogues.

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

Les exigences en matière d’activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.

5 Quelles activités postautorisation ont été menées à l'égard dePonvory?

Les Sommaires des motifs de décision (SMD) relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 incluront des renseignements sur les activités postautorisation sous forme de tableau. Le tableau des activités postautorisation (TAPA) comprendra de brefs résumés d’activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Le TAPA continuera d’être actualisé durant tout le cycle de vie du produit.

Le TAPA relatif à Ponvory est accessible ci-dessus.

Pour consulter les derniers avis, mises en garde et retraits concernant des produits commercialisés, consultez MedEffet Canada.

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

Pharmacologie clinique

Le ponésimod, l’ingrédient médicinal de Ponvory, est un modulateur du récepteur de la sphingosine-1-phosphate (S1P). Le ponésimod active fortement le sous-type 1 du récepteur S1P (S1P1). La liaison du ponésimod aux récepteurs de la S1P1 sur les lymphocytes empêche l’élimination des lymphocytes des ganglions lymphatiques, réduisant le nombre de lymphocytes dans le sang périphérique. Le mécanisme par lequel le ponésimod exerce ses effets thérapeutiques dans la sclérose en plaques est inconnu, mais il pourrait impliquer une réduction de la migration des lymphocytes dans le système nerveux central.

La pharmacocinétique du ponésimod a été caractérisée chez des participants en bonne santé et chez des patients atteints de sclérose en plaques, et les résultats étaient semblables entre les deux groupes. Le ponésimod est absorbé abondamment et atteint la concentration plasmatique maximale (Cmax) de deux à quatre heures après l’administration de la dose. La biodisponibilité orale absolue d’une dose de 10 mg est de 84 %. Après l’administration orale, l’exposition mesurée par la surface sous la courbe (SSC) de concentration plasmatique en fonction du temps et la Cmax a augmenté de façon proportionnelle à la dose dans l’intervalle étudié (de 1 à 75 mg). On a atteint des niveaux stables après trois jours d’administration de la dose d’entretien de ponésimod (20 mg/jour). On n’a pas trouvé que les aliments avaient un effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du ponésimod.

Le ponésimod est abondamment métabolisé avant l’élimination, même si le ponésimod inchangé est le principal composant circulant dans le plasma. Le ponésimod est métabolisé par une grande variété d’enzymes, dont les enzymes du cytochrome P450 (CYP450), des enzymes de l’uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransférase (UGT) et d’autres enzymes. Deux métabolites, M13 et M12, ont été détectés dans le plasma humain et représentent respectivement 20 % et 6 % de l’exposition totale liée au médicament. D’après les résultats des titrages de puissance in vitro, aucun des deux métabolites ne devrait contribuer de façon significative à l’activité à la dose thérapeutique recommandée de ponésimod. Cependant, la coadministration des inducteurs puissants du CYP3A4 et de l’UGT1A1 devrait réduire l’exposition systémique au ponésimod en raison de la participation de ces enzymes dans le métabolisme de ce dernier. On ne prévoit aucune autre interaction avec le ponésimod ou ses métabolites.

La demi-vie du ponésimod après administration orale est d’environ 33 heures. Après une seule administration orale, le ponésimod, ainsi que les métabolites M12 et M13, ont été récupérés principalement dans les excréments, avec une plus petite proportion récupérée dans l’urine.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Ponvory approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

On a fourni principalement des données probantes sur l’efficacité clinique de Ponvory au moyen des résultats de l’étude pivot de phase III, OPTIMUM. Cette étude était une étude de supériorité randomisée, à double insu et effectuée sur une période de 108 semaines afin d’évaluer l’efficacité et l’innocuité de Ponvory par rapport à la teriflunomide chez des patients atteints de sclérose en plaques récurrente rémittente.

Au total, 1 133 patients ont participé à l’étude, 566 patients ont été répartis aléatoirement pour recevoir 20 mg de Ponvory une fois par jour et 567 patients ont été répartis aléatoirement pour recevoir 14 mg de teriflunomide une fois par jour. Des évaluations neurologiques ont été effectuées toutes les 12 semaines ainsi qu’au moment d’une rechute présumée. On a effectué des imageries par résonance magnétique (IRM) du cerveau au niveau de référence et aux 60e et aux 108e semaines. Parmi les patients répartis aléatoirement, 86,4 % des patients traités au moyen de Ponvory et 87,5 % des patients traités à l’aide de la teriflunomide ont terminé l’étude. On a évalué les données de l’étude au moyen de tests séquentiels de repli hiérarchisés prédéfinis.

Le paramètre principal d’efficacité était le taux de rechute annualisé (TRA) du niveau de référence jusqu’à la fin de l’étude. Le TRA relatif était de 0,695 (une réduction de 30,5 %; p = 0,0003), ce qui indique que Ponvory est statistiquement significativement supérieur à la teriflunomide.

Le premier des paramètres secondaires à être examiné était le changement des symptômes liés à la fatigue du niveau de référence jusqu’à la 108e semaine selon le domaine des symptômes du Questionnaire sur les symptômes et les impacts de la fatigue – Sclérose en plaques récurrente (QSIF-SPR). La différence moyenne dans les scores hebdomadaires des symptômes du FSIQ-RMS entre les patients du groupe traité au moyen de Ponvory et ceux du groupe traité à l’aide de la teriflunomide était de -3,57 (p = 0,0019), ce qui est statistiquement significatif et indique que Ponvory a eu un effet supérieur par rapport à la teriflunomide.

Le deuxième paramètre secondaire d’efficacité évalué était le nombre cumulé de lésions actives uniques combinées (LAUC) sur les IRM du cerveau du niveau de référence jusqu’à la 108e semaine. On a observé une réduction de 56 % (taux relatif de 0,444; p < 0,0001) entre les patients du groupe traité au moyen de Ponvory comparativement au groupe traité à l’aide de la teriflunomide. Cette différence est statistiquement significative et indique que Ponvory a eu un effet supérieur par rapport à la teriflunomide.

Le troisième paramètre secondaire d’efficacité à examiner était la différence de temps écoulé jusqu’à l’apparition d’une accumulation des incapacités confirmée (AIC) de 12 semaines entre les deux groupes de traitement. La différence entre les patients du groupe traité au moyen de Ponvory et ceux du groupe traité à l’aide de la teriflunomide n’était pas statistiquement significative.

Le critère secondaire d’efficacité suivant, soit le temps écoulé jusqu’à l’apparition d’une AIC de 24 semaines entre le niveau de référence et la fin de l’étude, n’a pas été évalué en raison de la nature hiérarchique de l’analyse et de la conclusion que le critère précédent n’était pas statistiquement significatif. D’autres paramètres d’efficacité exploratoires par IRM, y compris le pourcentage de variation du volume du cerveau, ont été analysés sans correction aux fins de multiplicité ou d’analyses hiérarchiques.

Indication

L’indication proposée par le promoteur L’indication approuvée par Santé Canada
Vivmory (ponésimod) est indiqué pour le traitement de patients adultes atteints des formes cycliques de la sclérose en plaques (FCSP). Ponvory (ponésimod) est indiqué pour : le traitement des patients adultes atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente (SPRR).

Le nom de marque initial, Vivmory, a été remplacé par Ponvory pendant l’examen de la présentation de drogue nouvelle afin de l’harmoniser avec les approbations internationales. De plus, l’indication a été légèrement révisée pour tenir compte plus fidèlement de la population de patients participant à l’essai pivot.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Ponvory approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Le profil d’innocuité de Ponvory a été bien caractérisé dans l’étude OPTIMUM (décrite dans la section Efficacité clinique). Un total de 82 % des patients traités au moyen de Ponvory ont effectué deux années de traitement à l’étude et 12 % sont restés dans l’étude au-delà du suivi de l’innocuité. La durée médiane du traitement était de 108 semaines (25 mois) au moyen de Ponvory et de la teriflunomide.

L’événement indésirable apparu en cours de traitement (EIT) le plus souvent signalé était l’augmentation de l’alanine aminotransférase. Cet événement a été signalé plus fréquemment dans le groupe traité au moyen de Ponvory (19,5 %) par rapport au groupe à l’aide de la teriflunomide (9,4 %). L’augmentation de l’aspartate aminotransférase a également été parmi les EIT les plus couramment signalés (respectivement 6,4 % et 3,5 % dans les groupes traités au moyen de Ponvory et à l’aide de la teriflunomide). En ordre décroissant, les EIT de nasopharyngite, d’infection des voies respiratoires, d’infection des voies urinaires, de dyspnée, de bronchite et de toux ont tous été signalés avec des incidences plus élevées dans le groupe au moyen de Ponvory de l’étude OPTIMUM, avec des fréquences allant de 19,3 % à 3,5 %.

Parmi les autres EIT importants notés au cours de l’étude OPTIMUM, il y a la bradyarythmie et l’augmentation de la pression artérielle.

Au début du traitement, on a observé la bradycardie sinusale (fréquence cardiaque [FC] < 50 bpm) par électrocardiogramme (ECG) chez 5,8 % des patients du groupe traité au moyen de Ponvory par rapport à 1,6 % des patients du groupe traité à l’aide de la teriflunomide. On a observé un bloc atrioventriculaire de premier degré chez 3,4 % et 1,2 % des patients des groupes au moyen de Ponvory et de la teriflunomide, respectivement. Dans le sous-ensemble des patients traités au moyen de Ponvory à risque de bradyarythmie symptomatique au niveau de référence, la proportion de patients présentant de nouveaux résultats de bradycardie sinusale à l’ECG le premier jour de l’étude était de 20,0 % comparativement à 3,0 % (tous asymptomatiques) dans le sous-ensemble des patients qui ne sont pas à risque de bradyarythmie symptomatique.

Trois patients du groupe traité au moyen de Ponvory qui étaient à risque de bradyarythmie symptomatique (avec une FC < 55 bpm avant le début du traitement au moyen de Ponvory) ont eu une FC ≤ 40 bpm asymptomatique après la première dose. Cela n’a pas été détecté dans le sous-ensemble des patients qui ne sont pas à risque de bradyarythmie symptomatique.

Un traitement chronique au moyen de Ponvory est également associé à une augmentation de la pression artérielle. Les patients traités au moyen de Ponvory ont signalé une augmentation moyenne de 2,9 mmHg de la pression artérielle systolique et de 2,8 mmHg de la pression artérielle diastolique. Chez les patients traités à l’aide de la teriflunomide, les augmentations moyennes de la pression artérielle systolique et diastolique étaient respectivement de 2,8 mmHg et de 3,1 mmHg. Une augmentation de la pression artérielle a été détectée pour la première fois chez les patients traités au moyen de Ponvory environ un mois après le début du traitement et a persisté avec le traitement continu. On a signalé des augmentations survenant pendant le traitement de la pression artérielle systolique de ≥ 20 mmHg par rapport au niveau de référence pour 24,6 % des patients du groupe traité au moyen de Ponvory et pour 29,2 % des patients du groupe traité à l’aide de la teriflunomide. On a signalé des augmentations survenant pendant le traitement de la pression artérielle diastolique de ≥ 15 mmHg par rapport au niveau de référence pour 26,2 % des patients du groupe traité au moyen de Ponvory et pour 27,9 % des patients du groupe traité à l’aide de la teriflunomide.

On a fourni une liste des interactions médicamenteuses potentielles avec l’utilisation de Ponvory dans la monographie de produit de Ponvory. Il convient de noter que l’utilisation concomitante de Ponvory avec des contraceptifs hormonaux par voie orale ne devrait pas réduire l’efficacité de la contraception hormonale.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Ponvory approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.2 Motifs non cliniques de la décision

On croit que le mécanisme d’action du ponésimod, l’ingrédient médicinal de Ponvory, est lié à la modulation négative et à l’antagonisme fonctionnel du sous-type 1 du récepteur de la sphingosine-1-phosphate (S1P1), ce qui entraîne la rétention des lymphocytes dans les tissus lymphoïdes. Les résultats d’études pharmacologiques secondaires ont montré qu’une dose de 10 μΜ de ponésimod était associé à une inhibition importante de la monoamine oxydase B, du récepteur de l’endothéline A et de la protéine kinase II dépendante du calcium et de la calmoduline. Toutefois, on n’a observé aucun signe de toxicité non-ciblée au cours des évaluations de l’innocuité non clinique et clinique.

Deux métabolites du ponésimod, M12 et M13, sont présents chez les humains et représentent respectivement 6 % et 20 % de l’exposition totale liée au médicament. Le ponésimod est métabolisé par plusieurs enzymes du cytochrome P450 (CYP), des enzymes de l’uridine 5’-diphospho-glucuronosyltransférase (UGT) et d’autres enzymes. En raison des rôles du CYP3A4 et de l’UGT1A1 dans le métabolisme du ponésimod, la coadministration des inducteurs puissants de ces enzymes devrait réduire l’exposition systémique au ponésimod. On ne prévoit aucune autre interaction avec le ponésimod ou ses métabolites.

On a observé des effets respiratoires indésirables tels que l’histiocytose pulmonaire et l’augmentation du poids des poumons chez les souris, les rats et les chiens après un traitement au moyen du ponésimod. Ces résultats sont considérés comme secondaires par rapport à la perméabilité vasculaire accrue causée par la modulation du récepteur S1P1. On a calculé les doses sans effet nocif observé (DSENO) pour les résultats pulmonaires à partir d’études de toxicité à doses répétées de quatre semaines chez les rats et les chiens, ainsi que les niveaux d’exposition mesurés par la surface sous la courbe de concentration plasmatique dans le temps de 0 à 24 heures (SSC0-24) et la concentration plasmatique maximale (Cmax). Ces valeurs ont été associées à des niveaux d’exposition semblables ou inférieurs à l’exposition totale humaine et à des expositions systémiques maximales à la suite de la dose humaine recommandée de 20 mg/jour.

Les événements cardiodynamiques sont des événements indésirables bien connus pour les modulateurs du récepteur de la sphingosine-1-phosphate (S1P). On a observé des effets cardiodynamiques indésirables chez des cochons d’Inde traités au moyen du ponésimod à des doses de 0,3, 1, 3, 10 et 30 mg/kg, mais non à 0,1 mg/kg (0,07 fois la dose humaine recommandée). Chez les chiens, on a détecté des lésions artérielles dans les muscles papillaires postérieurs du ventricule gauche après 13, 26 et 52 semaines de traitement à des doses de ≥ 5 mg/kg/jour. Cette observation est considérée comme secondaire par rapport aux changements hémodynamiques et le chien est connu pour être sensible aux changements hémodynamiques liés au ponésimod dans le cœur. Comparativement à l’exposition systémique humaine à la dose recommandée de 20 mg/jour, la DSENO chez les chiens était de 4,3 et 6,2 fois l’exposition systémique chez les humains selon les valeurs de la SSC0-24 et de la Cmax, respectivement.

On a effectué des études de toxicologie de la reproduction chez les rats et les lapins. On a observé des signes de toxicité embryofœtale, y compris des anomalies squelettiques et viscérales, chez les rats et les lapins à des niveaux d’exposition inférieurs à l’exposition clinique. On a établi la DSENO pour la toxicité pour le développement embryofœtal à 1 mg/kg/jour pour les rats et les lapins. Les valeurs de la SSC0-24 chez les rats et les lapins à la DSENO sont inférieures aux expositions systémiques humaines à la dose recommandée de 20 mg/jour.

Dans une étude sur le développement chez les rats, on a observé une diminution de la survie des petits et du gain de poids corporel chez les descendants à la dose maximale d’essai (20 mg/kg/jour), ainsi qu’une réduction de la fertilité chez les femelles seulement. Tous les petits F1 traités au moyen du ponésimod ont eu un retard de la maturation sexuelle. La DSENO a été établie à 10 mg/kg/jour. La SSC0-24 à cette dose est environ 1,2 à 1,5 fois la SSC0-24 chez les humains à la dose recommandée de 20 mg/jour.

Des études de fertilité chez les rats ont indiqué que l’accouplement et la fertilité n’étaient pas affectés à des doses allant jusqu’à 100 mg/kg/jour. On n’a observé aucun effet sur la grossesse précoce ou sur les paramètres du sperme. Dans les études toxicologiques à doses répétées, on n’a observé aucun effet sur les organes reproducteurs mâles pour une période allant jusqu’à 26 semaines chez les rats et jusqu’à 52 semaines chez les chiens.

On a effectué des études de carcinogénicité chez des souris et des rats pendant une période allant jusqu’à deux ans chez chaque espèce. Elles ont démontré que le ponésimod n’induisait pas de lésions néoplasiques. L’incidence de l’hémangiosarcome et de l’hémangiome combiné a augmenté chez les mâles à tous les niveaux de dose de traitement et chez les femelles au niveau de dose maximale d’essai (300 mg/kg/jour). On a découvert que le ponésimod n’était pas génotoxique, car les résultats de divers essais in vitro et in vivo étaient négatifs.

Les résultats des études non cliniques ainsi que les risques pour les humains ont été inclus dans la monographie de produit de Ponvory. Compte tenu de l’utilisation prévue de Ponvory, il n’existe aucun problème pharmacologique ou toxicologique dans cette présentation qui empêche l’autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Ponvory approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

L’information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Ponvory montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées au développement et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit pharmaceutique ont été examinées et jugées acceptables. D’après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 36 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé à la température ambiante (entre 15 ºC et 30 ºC).

On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été raisonnablement qualifiées, c’est-à-dire qu’elles se situent dans les limites établies par l’International Council for Harmonisation [l’ICH] et/ou qu’elles sont qualifiées à partir d’études toxicologiques.

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Tous les ingrédients non médicinaux (décrits précédemment) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés en vertu du Règlement sur les aliments et drogues pour usage dans les médicaments.

Les matériaux biologiques bruts utilisés au cours de la fabrication du produit proviennent de sources associées à un risque nul ou négligeable d’encéphalopathie spongiforme transmissible (EST) ou d’autres pathogènes humains.

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