Sommaire des motifs de décision portant sur Waymade-Trientine

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Waymade-Trientine est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Waymade-Trientine

Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard de Waymade-Trientine, un produit dont l’ingrédient médicinal est chlorhydrate de trientine. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé AnchorGestion des présentations et des demandes de drogues.

Mise à jour : 2023-01-12

Identification numérique de drogue (DIN) :

DIN 02515067 – 250 mg chlorhydrate de trientine, gélule, administration orale

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

Type et numéro d’activité ou de présentation Date de présentation Décision et date Sommaire des activités
Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DIN 02515067) Sans objet Date de la première vente : 2021-07-05 Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.
PDN Nº 237287 2020-03-20 Délivrance d’un AC 2021-04-20 Délivrance d’un AC relatif à une Présentation de drogue nouvelle.
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Waymade-Trientine

SMD émis le : 2021-08-25

L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Waymade-Trientine.

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • DIN 02515067 - 250 mg chlorhydrate de trientine, capsule, administration orale

Waymade PLC

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 237287

Le 20 avril 2021, Santé Canada a émis à l’intention de Waymade PLC un avis de conformité pour le produit pharmaceutique Waymade‑Trientine.

L’autorisation de mise en marché s’appuie sur l’information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D’après l’évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-effets nocifs-incertitudes de Waymade‑Trientine est considéré comme étant favorable pour le traitement des patients atteints de la maladie de Wilson qui sont intolérants à la pénicillamine.

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

Waymade‑Trientine, un agent chélateur du cuivre, a été autorisé pour le traitement des patients atteints de la maladie de Wilson qui sont intolérants à la pénicillamine.

La Waymade‑Trientine ne doit être prescrite que par des médecins expérimentés dans la gestion de la maladie de Wilson.

Santé Canada n’a pas autorisé une indication chez les enfants âgés de moins de 5 ans, en raison de l’absence de données pour établir l’innocuité et l’efficacité du chlorhydrate de trientine dans cette sous‑population.

Les études cliniques sur le chlorhydrate de trientine n’ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans ou plus pour déterminer leur réponse par rapport aux patients de moins de 65 ans.

Waymade‑Trientine est contre‑indiqué chez les patients hypersensibles à ce médicament ou à tout ingrédient de la formulation, y compris tout ingrédient non médicinal, ou composant du récipient.

Waymade‑Trientine a été autorisé selon les conditions d’utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques associés à l’administration du médicament.

Waymade‑Trientine (250 mg chlorhydrate de trientine) se présente sous forme d’une capsule. En plus de l’ingrédient médicinal, la capsule contient de l’encre noire, de la gélatine, de l’eau purifiée, de l’acide stéarique, du jaune soleil FCF et du dioxyde de titane.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Waymade‑Trientine approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

2 Pourquoi Waymade-Trientine a-t-il été autorisé?

Santé Canada estime que Waymade‑Trientine a un profil avantages‑effets nocifs‑incertitudes favorable pour le traitement des patients atteints de la maladie de Wilson qui sont intolérants à la pénicillamine.

La Waymade‑Trientine ne doit être prescrite que par des médecins expérimentés dans la gestion de la maladie de Wilson.

La maladie de Wilson est un trouble héréditaire rare caractérisé par l’accumulation de cuivre dans le corps, particulièrement dans le foie, le cerveau et les yeux. Les premiers signes et symptômes de la maladie de Wilson apparaissent habituellement entre cinq et 35 ans, le plus souvent pendant l’adolescence. La maladie de Wilson est habituellement présente avec une combinaison quelconque de pathologies hépatiques et de problèmes neurologiques ou psychiatriques. Les symptômes initiaux sont souvent non spécifiques, ce qui peut retarder le diagnostic.

Les caractéristiques cliniques de la présentation varient considérablement. Les symptômes hépatiques sont souvent présents au cours de la manifestation clinique initiale de la maladie, en particulier s’ils se manifestent dans la première décennie de la vie. On constate cela chez environ 40 % à 50 % des patients atteints de la maladie de Wilson. Dans certains cas, les symptômes hépatiques ont précédé les symptômes neurologiques de dix ans. En général, les patients manifestant des symptômes neurologiques présentent un certain degré d’hépatopathies au cours de leur présentation. La maladie de Wilson peut également entraîner des anomalies ophtalmologiques, y compris la présence d’anneaux Kayser‑Fleischer. Ils sont présents chez 95 % des patients qui présentent des symptômes neurologiques et chez plus de 50 % des patients qui n’ont pas de symptômes neurologiques.

La prévalence générale de la maladie de Wilson est d’un cas sur 30 000 naissances vivantes dans le monde. Comme la plupart des patients sont des hétérozygotes en ce qui concerne les mutations connues, la prévalence génétique est plus élevée, soit environ un cas sur 7 000 naissances vivantes. On estime qu’environ une personne sur 90 porte une copie anormale du gène ATP7B, qui code une enzyme ATPase de type P transportant le cuivre.

La pénicillamine, un agent chélateur, est habituellement recommandée comme traitement de première intention pour la maladie de Wilson. Toutefois, environ 30 % des patients ne peuvent tolérer le traitement au moyen de la pénicillamine en raison de l’apparition de réactions indésirables graves, y compris, mais sans s’y limiter, les réactions d’hypersensibilité, les anomalies hématologiques, la néphrite, le lupus érythémateux induit par le médicament et diverses manifestations dermatologiques.

Si elle n’est pas traitée, la maladie de Wilson progressera habituellement jusqu’à la mort. Le pronostic pour les patients qui adhèrent au traitement a habituellement été positif, même chez certains patients atteints d’une maladie hépatique avancée. Cependant, les patients qui ne peuvent tolérer la pénicillamine ou qui n’y répondent pas adéquatement ont besoin d’autres traitements médicamenteux afin d’améliorer le pronostic et la qualité de vie.

Le chlorhydrate de trientine, l’ingrédient médicinal de Waymade‑Trientine, est un composé chélateur utilisé pour retirer l’excès de cuivre du corps et a déjà été autorisé au Canada et dans d’autres pays pour le traitement de la maladie de Wilson. La présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Waymade‑Trientine était une Présentation de drogue fondée sur les données de tierces parties (PFDT). Au lieu des données cliniques originales, le promoteur a présenté des données probantes provenant de la documentation médicale pour appuyer l’efficacité du chlorhydrate de trientine pour le traitement des patients atteints de la maladie de Wilson qui sont intolérants à la pénicillamine.

Le promoteur a jugé qu’une analyse rétrospective réalisée par Weiss et ses coauteurs (2013) était une étude pivot. Cette étude a évalué la réponse clinique au traitement de 405 patients atteints de la maladie de Wilson, dont 380 patients qui ont été traités selon la norme de soins par des médecins spécialisés et 25 patients inscrits au registre des patients d’EUROWILSON qui ont reçu une monothérapie au moyen de la trientine. Le diagnostic de la maladie de Wilson a été confirmé chez tous les patients à l’aide du score de Leipzig et d’une analyse mutationnelle. Les données analysées dans cette étude ont été recueillies pendant une période moyenne de 13,3 ans après le début du traitement de la maladie de Wilson.

Conformément aux lignes directrices actuelles en matière de traitement au moment de l’étude, les patients qui étaient symptomatiques ont été initialement traités au moyen d’un traitement par chélation (soit par la pénicillamine, soit par la trientine). Les données incluses dans l’analyse étaient fondées sur des périodes de traitement médicamenteux stables d’au moins six mois consécutifs. L’efficacité a été analysée séparément pour les schémas thérapeutiques initiaux et subséquents pour la pénicillamine et la trientine. Les résultats hépatiques et neurologiques ont été évalués rétrospectivement à partir des dossiers des patients à 6, 12, 24, 36 et 48 mois après le début de chaque schéma thérapeutique. Les mesures des résultats ont été stratifiées selon l’utilisation d’un traitement de première ou de deuxième intention. Aucun des patients inclus dans l’ensemble de données de l’étude n’a reçu simultanément de la pénicillamine et de la trientine à quelque moment que ce soit.

Chez les patients atteints d’une maladie hépatique symptomatique au début du traitement, on a observé des taux comparables d’amélioration de l’état hépatique entre les patients recevant la pénicillamine ou la trientine comme traitement de première intention (90,7 % et 92,6 %, respectivement) et entre les patients recevant la pénicillamine ou la trientine comme traitement de deuxième intention (75,0 % et 68,9 %, respectivement). L’incidence observée chez les patients qui ont maintenu une stabilité pour leur maladie hépatique pendant la période de traitement était également comparable pour les traitements au moyen de la pénicillamine et ceux au moyen de la trientine pour les traitements de première et de deuxième intention. La détérioration du statut hépatique était peu fréquente chez les patients qui ont reçu de la pénicillamine ou de la trientine comme traitement de première intention et son incidence était similaire dans les deux groupes. Pour le traitement de deuxième intention, on a observé une augmentation sans importance de l’incidence de la détérioration hépatique après le traitement à la trientine, comparativement au traitement à la pénicillamine. Cependant, on n’a observé aucun signe de détérioration chez 91,1 % des patients qui ont reçu la trientine comme traitement de deuxième intention. On n’a observé aucune détérioration de l’état hépatique chez les patients qui ont reçu l’un des schémas de traitement et qui ne présentaient initialement aucun symptôme hépatique.

Chez les patients atteints d’une maladie neurologique symptomatique au début du traitement, on n’a observé aucune différence statistiquement importante dans les taux d’amélioration de l’état neurologique entre le traitement à la pénicillamine et à la trientine, soit comme traitement de première intention (67,5 % et 55,0 %), soit comme traitement de deuxième intention (23,1 % et 51,0 %). On a observé une maladie neurologique stable chez 27,2 % des patients traités au moyen de la pénicillamine et chez 25,0 % des patients traités à l’aide de la trientine comme traitement de première intention, et chez 69,2 % des patients traités au moyen de la pénicillamine et 33,3 % des patients traités à l’aide de la trientine comme traitement de deuxième intention. Dans le cadre du traitement de première intention, on a observé un taux plus élevé d’aggravation neurologique chez les patients symptomatiques qui ont reçu un traitement au moyen de la trientine que chez ceux qui ont reçu un traitement à l’aide de la pénicillamine (20,0 % et 5,3 %, respectivement). Cette différence a été jugée statistiquement importante (p = 0,04). Cependant, 80,0 % des patients présentant des symptômes neurologiques qui ont reçu la trientine comme traitement de première intention n’ont pas connu d’aggravation neurologique et ont présenté une maladie neurologique améliorée ou stable. L’aggravation neurologique n’était pas différente de manière significative entre les patients traités au moyen de la trientine ou de la pénicillamine comme traitement de deuxième intention (15,7 % et 7,3 %, respectivement).

Collectivement, les résultats des analyses d’efficacité démontrent l’utilité de la trientine dans le traitement des patients atteints de la maladie de Wilson comme traitement de deuxième intention chez les patients intolérants à la pénicillamine. Chez les patients atteints d’une maladie hépatique symptomatique, on a observé une amélioration hépatique chez 69 % des personnes ayant reçu la trientine comme traitement de deuxième intention (en raison d’une réponse inadéquate ou d’une intolérance à la pénicillamine). Chez les patients atteints d’une maladie neurologique symptomatique, on a observé une amélioration des symptômes neurologiques chez 51 % des personnes ayant reçu la trientine comme traitement de deuxième intention.

Les données cliniques sur l’innocuité examinées indiquent que la trientine est habituellement un agent bien toléré. Au cours d’une période de suivi avec une médiane de plus de 13 ans, 43,6 % des patients traités au moyen de la pénicillamine et 25,5 % des patients traités à l’aide de la trientine ont arrêté le traitement pour une quelconque raison.

Dans l’ensemble de données de l’étude pivot, 28,8 % des patients traités au moyen de la pénicillamine et 7,1 % des patients traités à l’aide de la trientine ont arrêté leur traitement en raison d’événements indésirables et cette différence était statistiquement significative (p = 0,04). L’événement indésirable le plus fréquemment observé peu après le début du traitement au moyen de la trientine était la nausée auto‑limitante. Des éruptions cutanées et une anémie ont également été signalées. Une carence en fer a été observée à la suite de l’administration de la trientine, ce qui est attribuée à ses propriétés chélatrices et peut être gérée par une supplémentation en fer par voie orale.

On a ajouté un encadré « Mises en garde et précautions » à la monographie de produit pour souligner le risque d’aggravation de la fonction neurologique ou neurocognitive, ce qui peut être irréversible. Cela peut se produire chez les patients atteints d’une déficience neurologique et neuropsychiatrique préexistante en raison de la maladie de Wilson, et qui sont traités au moyen de Waymade‑Trientine ou d’autres agents chélateurs. Par conséquent, il est recommandé que le traitement au moyen de Waymade‑Trientine ne soit entrepris que par des médecins ayant de l’expérience dans la gestion de la maladie de Wilson.

Waymade PLC a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Waymade‑Trientine. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d’innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.

Les étiquettes interne et externe, la notice d’accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Waymade‑Trientine qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l’étiquetage, à l’utilisation d’un langage clair et aux éléments de conception.

Un examen de l’évaluation de la marque présentée, y compris des évaluations des attributs nominatifs à présentation et à consonance semblables, a été effectué et le nom proposé de Waymade‑Trientine a été accepté.

D’après les données non cliniques et les études cliniques, Waymade‑Trientine présente un profil d’innocuité acceptable. Les problèmes d’innocuité relevés peuvent être gérés à l’aide de l’étiquetage et d’une surveillance adéquate. La monographie de produit de Waymade‑Trientine comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d’innocuité identifiées.

Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l’avis de conformité prévu à l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Waymade-Trientine?

La présentation d'une drogue nouvelle soumise pour Waymade‑Trientine a été déposée comme présentation de drogue fondée sur les données de tierces parties (PFDT), conformément à la Ligne directrice: Présentations de drogue fondées sur les données de tierces parties (Source documentaire et expérience de commercialisation).

Le chlorhydrate de trientine, l’ingrédient médicinal de Waymade‑Trientine, a déjà reçu une autorisation de mise en marché pour le traitement de la maladie de Wilson dans plusieurs administrations. Au Canada, Mar‑Trientine (chlorhydrate de trientine) a été autorisé en septembre 2020 pour le traitement des patients atteints de la maladie de Wilson qui sont intolérants à la pénicillamine. Aux États‑Unis, le chlorhydrate de trientine est commercialisé sous le nom de marque Syprine et un certain nombre de produits génériques (y compris Navinta) sont également disponibles qui ont une formulation identique à celle de Waymade‑Trientine. En Europe, le dichlorhydrate de trientine (connu en Amérique du Nord sous le nom de chlorhydrate de trientine) a reçu une autorisation de mise en marché sous le nom de Cufence en 2019 pour le traitement de la maladie de Wilson chez les patients qui sont intolérants à la D‑pénicillamine. Un autre produit pharmaceutique, Cuprior (tétrachlorhydrate de trientine), est commercialisé en Europe depuis 2017 avec la même indication. En Australie, une formulation de trientine, identique à celle de Waymade‑Trientine, a été autorisée en janvier 2021 pour utilisation chez les patients atteints de la maladie de Wilson qui sont intolérants à la pénicillamine.

Étapes importantes de la présentation: Waymade-Trientine

Étape importante de la présentation Date
Réunion préalable à la présentation 2019-10-02
Dépôt de la présentation 2020-03-20
Examen préliminaire  
Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire 2020-04-24
Réponse déposée 2020-05-12
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire 2020-06-23
Examen  
Évaluation du plan de gestion des risques terminée 2021-03-04
Évaluation non clinique terminée 2021-03-26
Évaluation de la qualité terminée 2021-04-12
Examen de l'étiquetage terminé 2021-04-14
Évaluation clinique/médicale terminée 2021-04-16
Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général, Direction des produits thérapeutiques 2021-04-20

La décision réglementaire canadienne portant sur l’examen de Waymade‑Trientine est fondée sur une évaluation critique du dossier soumis à Santé Canada. Les examens effectués à l’étranger par l’Agence européenne des médicaments (EMA) et par la Food and Drug Administration (FDA) des États‑Unis ont servi de références supplémentaires.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l’industrie : gestion des présentations et des demandes de drogues.

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

Les exigences en matière d’activités post‑commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

Pharmacologie clinique

Le chlorhydrate de trientine est un agent chélateur du cuivre qui aide à éliminer le cuivre du corps en formant un complexe stable qui est facilement excrété par les reins. Le chlorhydrate de trientine peut aussi chélater le cuivre dans le tractus intestinal et ainsi inhiber l’absorption du cuivre.

On a effectué des études sur la clairance rénale avec la pénicillamine et la trientine chez des patients atteints de la maladie de Wilson confirmée. Les patients ont reçu de la pénicillamine pendant au moins un an ou n’avaient jamais reçu auparavant de traitement avec un agent chélateur. Le taux d’excrétion urinaire du cuivre a augmenté de façon significative au cours des six premières heures suivant l’administration de la trientine, ce qui a réduit les dépôts excédentaires de cuivre dans le foie. On a observé une augmentation graduelle du taux, qui a atteint un sommet 18 mois après le début du traitement et a approché la fourchette normale après un ou deux ans. Les effets de la trientine sur la clairance rénale peuvent être dus à son action antagoniste sur l’absorption du cuivre intestinal ainsi qu’à son activité chélatante. Même si l’effet observé de la trientine était plus faible que celui de la pénicillamine sur une base molaire, on a déterminé que le chlorhydrate de trientine était efficace comme agent cupriurétique chez les patients atteints de la maladie de Wilson. La différence dans l’effet cupriurétique est attribuée à une différence dans la sélectivité des deux agents chélateurs pour différents bassins de cuivre dans le corps.

La pharmacocinétique de la trientine est similaire entre les volontaires en bonne santé et les patients atteints de la maladie de Wilson. Elle est également semblable chez les patients adultes et les patients adolescents atteints de la maladie de Wilson, même si les données disponibles sont limitées chez les adolescents. Il n’y a pas de données pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques pour les enfants de moins de 12 ans.

Après l’administration orale, l’absorption du chlorhydrate de trientine est faible et variable chez les patients atteints de la maladie de Wilson. Le moment auquel la concentration plasmatique maximale est observée (tmax) se produit de 0,5 à 4 heures après la dose et montre une baisse biexponentielle des concentrations sériques. Dans un état non à jeun, l’alimentation inhibe davantage l’absorption, car la concentration plasmatique maximale (Cmax) de trientine a été réduite. Des directives sont donc incluses dans la monographie de produit de Waymade‑Trientine concernant le moment d’administration des doses par rapport à l’apport alimentaire.

Les données provenant de volontaires en bonne santé indiquent que les volumes central et périphérique de la trientine sont grands. Toutefois, aucune donnée relative à la distribution tissulaire propre aux organes n’est actuellement disponible. Dans les études non cliniques, on a observé une distribution étendue dans les tissus du rat, particulièrement dans le foie et les reins.

La trientine subit une acétylation pour produire deux métabolites importants. L’un de ces métabolites, la N(1)‑acétyl‑triéthylènetétramine (MAT), peut participer à l’activité globale de la trientine, mais l’étendue de ses effets sur les concentrations de cuivre est inconnue. La trientine et ses métabolites sont rapidement excrétés dans l’urine, avec des quantités négligeables encore détectables après 24 heures. La trientine non absorbée est éliminée par excrétion fécale.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Waymade‑Trientine approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

La présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Waymade‑Trientine était une Présentation de drogue fondée sur les données de tierces parties (PFDT). Au lieu des données cliniques originales, le promoteur a présenté des données probantes provenant de la documentation médicale pour appuyer l’efficacité du chlorhydrate de trientine (l’ingrédient médicinal dans Waymade‑Trientine) pour le traitement des patients atteints de la maladie de Wilson qui sont intolérants à la pénicillamine. Une étude, effectuée par Weiss et ses coauteurs (2013), a été jugée une étude pivot par Santé Canada. Un certain nombre d’études d’observation ont été présentées à titre de données probantes à l’appui.

L’étude de Weiss était une analyse rétrospective qui a évalué la réponse clinique au traitement chez les patients atteints de la maladie de Wilson. Au total, 405 patients ont été évalués, dont 380 patients qui ont été traités selon la norme de soins par des médecins spécialisés. Les 25 autres patients ont été inscrits au registre des patients d’EUROWILSON et ils ont tous reçu une monothérapie au moyen de la trientine comme traitement de la maladie de Wilson. Le diagnostic de la maladie de Wilson a été confirmé chez tous les patients à l’aide du score de Leipzig et d’une analyse mutationnelle.

Conformément aux lignes directrices actuelles en matière de traitement au moment de l’étude, les patients qui étaient symptomatiques ont été initialement traités au moyen d’un traitement par chélation. Le choix de l’agent de chélation initial pour chaque patient (pénicillamine ou trientine) a été laissé à la discrétion du médecin traitant. Aucun des patients inclus dans l’ensemble de données de l’étude n’a reçu simultanément de la pénicillamine et de la trientine à quelque moment que ce soit. On a déterminé l’efficacité pour les traitements de première et de deuxième intention pour la dernière évaluation de suivi disponible, dans un délai de six à 48 mois. De plus, l’efficacité a été analysée séparément pour les schémas thérapeutiques initiaux et subséquents pour la pénicillamine et la trientine. Les données incluses dans l’analyse ont été recueillies sur une période moyenne de 13,3 ans après le début du traitement pour la maladie de Wilson et en fonction de périodes de traitement stables d’au moins six mois consécutifs.

Les résultats hépatiques et neurologiques ont été évalués rétrospectivement à partir des dossiers des patients à 6, 12, 24, 36 et 48 mois après le début de chaque schéma thérapeutique. Les mesures des résultats ont été stratifiées selon l’utilisation d’un traitement de première ou de deuxième intention. Les mesures des résultats hépatiques ont été déterminées en fonction des symptômes cliniques et des épreuves de fonction hépatique. La présence et/ou le progrès de la maladie neurologique ont été déterminés en fonction de l’évaluation médicale. Les caractéristiques au niveau de référence des patients étaient habituellement bien équilibrées entre les groupes de traitement.

Sur 405 patients, 207 patients (51,1 %) présentaient des symptômes hépatiques seulement, 92 patients (22,7 %) présentaient des symptômes neurologiques seulement, 52 patients (12,8 %) présentaient des symptômes hépatiques et neurologiques et 54 patients (13,3 %) étaient asymptomatiques. Au moment du diagnostic, 21 patients (5,2 %) présentaient une insuffisance hépatique accompagnée d’une maladie fulminante. Environ 30 % des patients avaient une cirrhose au début de l’étude.

Chez les patients atteints d’une maladie hépatique symptomatique au début du traitement, on a observé des taux comparables d’amélioration de l’état hépatique entre les patients recevant la pénicillamine ou la trientine comme traitement de première intention (90,7 % et 92,6 %, respectivement) et entre les patients recevant la pénicillamine ou la trientine comme traitement de deuxième intention (75,0 % et 68,9 %, respectivement). L’incidence observée chez les patients qui ont maintenu une stabilité pour leur maladie hépatique pendant la période de traitement était également comparable pour les traitements au moyen de la pénicillamine et ceux au moyen de la trientine pour les traitements de première et de deuxième intention. La détérioration du statut hépatique était peu fréquente et son incidence était similaire chez les patients qui ont reçu de la pénicillamine ou de la trientine comme traitement de première intention. Pour le traitement deuxième intention, on a observé une augmentation sans importance de l’incidence de la détérioration hépatique après le traitement à la trientine, comparativement au traitement à la pénicillamine. Cependant, on n’a observé aucun signe de détérioration chez 91,1 % des patients qui ont reçu la trientine comme traitement de deuxième intention. On n’a observé aucune détérioration de l’état hépatique chez les patients qui ont reçu l’un des schémas de traitement et qui ne présentaient initialement aucun symptôme hépatique.

Chez les patients atteints d’une maladie neurologique symptomatique au début du traitement, on n’a observé aucune différence statistiquement importante dans les taux d’amélioration de l’état neurologique entre le traitement à la pénicillamine et à la trientine, soit comme traitement de première intention (67,5 % et 55,0 %), soit comme traitement de deuxième intention (23,1 % et 51,0 %). On a observé une maladie neurologique stable chez 27,2 % des patients traités au moyen de la pénicillamine et chez 25,0 % des patients traités à l’aide de la trientine comme traitement de première intention, et chez 69,2 % des patients traités au moyen de la pénicillamine et 33,3 % des patients traités à l’aide de la trientine comme traitement de deuxième intention. Dans le cadre du traitement de première intention, on a observé un taux plus élevé d’aggravation neurologique chez les patients symptomatiques qui ont reçu un traitement au moyen de la trientine que chez ceux qui ont reçu un traitement à l’aide de la pénicillamine (20,0 % et 5,3 %, respectivement). Cette différence a été jugée statistiquement importante (p = 0,04). Cependant, 80,0 % des patients présentant des symptômes neurologiques qui ont reçu la trientine comme traitement de première intention n’ont pas connu d’aggravation neurologique et ont présenté une maladie neurologique améliorée ou stable. L’aggravation neurologique n’était pas différente de manière importante entre les patients traités au moyen de la trientine ou de la pénicillamine comme traitement de deuxième intention (15,7 % et 7,3 %, respectivement).

Collectivement, les résultats des analyses d’efficacité démontrent l’utilité de la trientine dans le traitement des patients atteints de la maladie de Wilson comme traitement de deuxième intention chez les patients intolérants à la pénicillamine. Chez les patients atteints d’une maladie hépatique symptomatique, on a observé une amélioration hépatique chez 69 % des personnes ayant reçu la trientine comme traitement de deuxième intention (en raison d’une réponse inadéquate ou d’une intolérance à la pénicillamine). Chez les patients atteints d’une maladie neurologique symptomatique, on a observé une amélioration des symptômes neurologiques chez 51 % des personnes ayant reçu la trientine comme traitement de deuxième intention.

Indication

Santé Canada a approuvé l’indication suivante :

  • Waymade‑Trientine (chlorhydrate de trientine) est indiqué pour le traitement des patients atteints de la maladie de Wilson qui sont intolérants à la pénicillamine.
  • La Waymade‑Trientine ne doit être prescrite que par des médecins expérimentés dans la gestion de la maladie de Wilson.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Waymade‑Trientine approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Les données cliniques sur l’innocuité examinées indiquent que la trientine est habituellement un agent bien toléré. Au cours d’une période de suivi avec une médiane de plus de 13 ans, 43,6 % des patients traités au moyen de la pénicillamine et 25,5 % des patients traités à l’aide de la trientine ont interrompu le traitement pour une quelconque raison.

Dans l’ensemble de données de l’étude pivot, 28,8 % des patients traités au moyen de la pénicillamine et 7,1 % des patients traités à l’aide de la trientine ont interrompu leur traitement en raison d’événements indésirables et cette différence était statistiquement significative (p = 0,04). L’événement indésirable le plus fréquemment observé peu après le début du traitement au moyen de la trientine était la nausée auto‑limitante. Des éruptions cutanées et une anémie ont également été signalées. Une carence en fer a été observée à la suite de l’administration de la trientine, ce qui est attribuée à ses propriétés chélatrices et peut être gérée par une supplémentation en fer par voie orale.

Dans le cadre de cette présentation, on a également examiné un certain nombre de petites études d’observation. Les résultats étaient habituellement uniformes d’une étude à l’autre, appuyant l’innocuité et l’efficacité de la trientine dans le traitement de la maladie de Wilson lorsqu’elle était utilisée comme traitement de deuxième intention.

On a ajouté un encadré « Mises en garde et précautions » à la monographie de produit pour souligner le risque d’aggravation de la fonction neurologique ou neurocognitive, ce qui peut être irréversible. Cela peut se produire chez les patients atteints d’une déficience neurologique et neuropsychiatrique préexistante en raison de la maladie de Wilson, et qui sont traités au moyen de Waymade‑Trientine ou d’autres agents chélateurs. Par conséquent, il est recommandé que le traitement au moyen de Waymade‑Trientine ne soit entrepris que par des médecins ayant de l’expérience dans la gestion de la maladie de Wilson.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Waymade‑Trientine approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.2 Motifs non cliniques de la décision

On a effectué des études de toxicologie non cliniques avec la trientine chez des souris, des rats et des chiens. Les principales constatations toxicologiques étaient cohérentes pour l’ensemble des différentes espèces. Il s’agissait notamment d’une réduction du gain de poids corporel, de la modification des électrolytes urinaires, de faibles concentrations plasmatiques de cuivre, de résultats hépatiques et de changements histopathologiques dans les poumons, y compris une inflammation irréversible persistante ou un effet toxique sur les cellules épithéliales bronchoalvéolaires. Chez les chiens, on a observé des signes neurologiques après l’administration de doses élevées de trientine, dont la nature n’était pas claire.

Chez les souris, on a observé une inflammation des poumons après l’administration de la trientine dans l’eau potable, y compris l’infiltration histiocytaire alvéolaire, l’infiltration grasse périportail du foie et la prolifération des cellules hématopoïétiques dans la rate. Les souris mâles avaient un poids corporel et rénal réduit, ainsi qu’une vacuolisation cytoplasmique rénale réduite. La dose sans effet nocif observé (DSENO) a été considérée comme étant de 92 mg/kg/jour chez les mâles et de 99 mg/kg/jour chez les femelles.

On a administré des doses orales de trientine allant jusqu’à 600 mg/kg/jour à des rats pendant 26 semaines. On a observé des augmentations dépendantes de la dose au niveau de l’incidence et de la gravité de la pneumonite interstitielle chronique focale avec fibrose des parois alvéolaires, ce qui indique une inflammation persistante ou un effet toxique sur les cellules alvéolaires. On croit que l’accumulation de trientine dans les cellules épithéliales bronchiques et les pneumocytes alvéolaires a un effet cytotoxique qui entraîne une pneumonite interstitielle chronique. La DSENO a été considérée comme étant de 50 mg/kg/jour pour les femelles et aucune DSENO n’a été établie pour les mâles.

Des études de toxicité à doses répétées ont été effectuées dans le cadre desquelles des chiens ont reçu des doses orales de trientine allant jusqu’à 200 mg/kg/jour. On a observé une sous‑activité, des tremblements, une démarche anormale, une utilisation limitée des membres et une posture latérale, et on a constaté qu’ils étaient réversibles. La DSENO a été établie à 50 mg/kg/jour.

Une étude de toxicité pour la reproduction a été effectuée dans le cadre de laquelle des femelles gestantes et des fœtus étaient exposés à des doses de 3 000, 6 000 et 12 000 ppm de trientine dans l’eau potable. On a observé des effets indésirables plus puissants chez les fœtus que chez les mères. À des doses supérieures à 3 000 ppm (calculées comme étant environ 500 mg/kg/jour chez les souris gestantes), on a observé de faibles concentrations de cuivre dépendantes de la dose dans les tissus fœtaux et des anomalies morphologiques dans le cerveau. À des doses de 6 000 ou de 12 000 ppm, la résorption fœtale a augmenté et la viabilité fœtale a été réduite en fonction de la dose. Les concentrations de cuivre sérique étaient plus faibles chez les femelles qui ont connu une résorption totale à ces doses. Les effets observés peuvent être partiellement dus à une déficience induite en cuivre.

La trientine a été déclarée génotoxique au cours de plusieurs essais in vitro, mais aucune activité mutagène n’a été observée dans des essais in vivo. Par conséquent, le profil de génotoxicité de la trientine est considéré comme étant peu préoccupant. On n’a mené aucune étude de carcinogénicité sur la trientine.

On a inclus les résultats des études non cliniques ainsi que les risques pour les humains dans la monographie de produit de Waymade‑Trientine. Compte tenu de l’utilisation prévue de Waymade‑Trientine, il n’existe aucun problème pharmacologique ou toxicologique dans cette présentation qui empêche l’autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Waymade‑Trientine approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

L’information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Waymade‑Trientine montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées au développement et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit pharmaceutique ont été examinées et jugées acceptables. D’après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 24 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé entre 2 ºC et 8 ºC).

On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été raisonnablement qualifiées, c’est‑à‑dire qu’elles se situent dans les limites établies par l’International Council for Harmonisation [l’ICH] et/ou qu’elles sont qualifiées à partir d’études toxicologiques.

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Tous les ingrédients non médicinaux (décrits précédemment) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés en vertu du Règlement sur les aliments et drogues pour usage dans les médicaments.

Les matières premières biologiques utilisées lors de la fabrication proviennent de sources ne présentant pas ou peu de risques d'encéphalopathie spongiforme transmissible (EST) ou d'autres agents pathogènes humains.