Sommaire des motifs de décision portant sur Wakix

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Wakix est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Wakix

Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Wakix

SMD émis le : 2021-09-14

L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Wakix.

Chlorhydrate de pitolisant

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • DIN 02516268 - 20 mg chlorhydrate de pitolisant, comprimés, administration orale
  • DIN 02516241 - 5 mg chlorhydrate de pitolisant, comprimés, administration orale

Endo Ventures Ltd.

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 238175

Le 25 mai 2021, Santé Canada a émis à l’intention d’Endo Ventures Ltd. un avis de conformité pour le produit pharmaceutique Wakix.

L’autorisation de mise en marché s’appuie sur l’information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D’après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-effets nocifs-incertitudes de Wakix est considéré comme étant favorable pour le traitement de la somnolence diurne excessive ou de la cataplexie chez des patients adultes atteints de narcolepsie.

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

Wakix, un agent favorisant l’éveil, a été autorisé pour le traitement de la somnolence diurne excessive ou de la cataplexie chez des patients adultes atteints de narcolepsie. C’est le premier membre de la classe des antagonistes récepteurs de l’histamine-3 et des agonistes inverses qui améliorerait l’éveil en activant les neurones histaminérgiques.

Cette indication est basée sur des essais pivots d’une durée allant jusqu’à 8 semaines, chez des adultes de plus de 18 ans.

L'utilisation de Wakix n’a pas été autorisée chez les enfants (âge <18 ans), en raison de l’absence de données sur l’innocuité et l’efficacité du produit dans cette population de patients.

L'innocuité et l’efficacité de Wakix n’ont pas été établies chez les patients de 65 ans et plus. Il faut administrer Wakix avec prudence aux patients âgées, et particulièrement chez les patients très âgées (≥75 ans).

Wakix est contre-indiqué chez les patients hypersensibles au chlorhydrate de pitolisant, à un ingrédient de la formulation ou à un composant de l’emballage. Wakix est également contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave et chez les patientes qui allaitent.

Wakix a été autorisé selon les conditions d’utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l’administration du médicament.

Wakix (5 mg et 20 mg chlorhydrate de pitolisant) se présente sous forme des comprimés. En plus de l’ingrédient médicinal, les comprimés contiennent de la silice anhydre colloïdale, de la crospovidone, de la cellulose microcristalline, du stéarate de magnésium, du polyéthylène glycol, de l’alcool polyvinylique, de l’eau purifiée, du talc et du dioxyde de titane.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Wakix approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

2 Pourquoi Wakix a-t-il été autorisé?

Santé Canada estime que Wakix a un profil avantages-effets nocifs-incertitudes favorables pour le traitement de la somnolence diurne excessive ou de la cataplexie chez des patients adultes atteints de narcolepsie.

La narcolepsie est une maladie neurologique rare et chronique du cycle veille-sommeil. La classification internationale des critères des troubles du sommeil définit deux types de narcolepsie :

  • le type I - le patient présente un faible taux d'hypocrétine ou signale une somnolence diurne excessive et une cataplexie (faiblesse musculaire soudaine survenant pendant l'éveil); et
  • le type II - le patient présente un taux normal de l'hormone hypocrétine, une somnolence diurne excessive et l'absence de cataplexie.

La narcolepsie se présente souvent chez les adolescents et les jeunes adultes, mais un diagnostic est souvent retardé jusqu’à ce qu’une interruption importante des activités quotidiennes normales soit observée, comme la perte d’emploi, la perturbation scolaire, les blessures graves pendant la conduite ou d’autres activités. Les patients atteints de narcolepsie peuvent également éprouver des intrusions de réveil sur le sommeil nocturne menant à la paralysie du sommeil, aux hallucinations hypnagogiques et hypnopompiques, et à d’autres troubles de leur sommeil, notamment l’instabilité des mouvements oculaires rapides et des mouvements oculaires non rapides associés au sommeil. Les patients atteints de narcolepsie courent un risque de blessures graves et de comorbidités chroniques comme la dépression, d’autres troubles psychiatriques et des maladies cardiovasculaires. La narcolepsie peut entraîner des dysfonctionnements sociaux et professionnels importants et invalidants. 

La norme de diligence canadienne actuelle pour la narcolepsie comprend le traitement avec le modafinil pour une somnolence diurne excessive et le traitement avec l’oxybate de sodium pour la cataplexie.

Wakix (chlorhydrate de pitolisant) est un antagoniste des récepteurs de l’histamine-3 et un agoniste inverse qui favorise l’éveil en bloquant le système normal de rétroaction de l’histamine. Wakix régule la synthèse et la libération de l’histamine, augmentant sa disponibilité aux synapses des neurones dans le système histaminérgique. Ce système a un effet contributif sur la stabilisation du cycle de veille-sommeil.

On a démontré que Wakix était efficace pour réduire la somnolence diurne excessive chez les patients atteints de narcolepsie. L’autorisation de mise sur le marché était principalement fondée sur les résultats de trois études pivots qui appuyaient l’efficacité et l’innocuité de Wakix : étude 07-03 (Harmony I), étude 09-15 (Harmony Ibis) et étude 11-05 (Harmony CTP). Harmony I et Harmony Ibis étaient des études contrôlées randomisées de 8 semaines, à double insu, qui comparaient le traitement avec Wakix, modafinil ou un placebo. Les doses maximales étaient de 40 mg pour l’étude Harmony I et de 20 mg pour l’étude Harmony Ibis. Le paramètre principal pour les deux études était la réduction de la somnolence diurne excessive telle qu’évaluée à l’aide de l’Échelle de somnolence d’Epworth (ESS), un outil de notation validé conçu pour évaluer le degré de somnolence dans les situations quotidiennes. Lorsqu’on compare le traitement avec Wakix au placebo, les deux études ont démontré des différences statistiquement et cliniquement significatives dans les changements de la note de l’Échelle de somnolence d’Epworth du point de référence à la fin du traitement dans l’étude. Malgré ces constatations, aucune des deux études ne pouvait démontrer la non-infériorité de Wakix à modafinil.

La troisième étude pivot, Harmony CTP, était distincte des deux premières études. Harmony CTP était une étude à double insu, randomisée et contrôlée, d’une durée de 7 semaines, qui comparait le traitement avec Wakix versus celui avec un placebo. Le paramètre principal était le rapport de réduction (amélioration) des taux hebdomadaires de la cataplexie par rapport au placebo. Les résultats de cette étude ont démontré une différence statistiquement et cliniquement significative dans la réduction de la fréquence des événements de cataplexie hebdomadaires pour Wakix comparativement au placebo. Des résultats semblables ont été obtenus pour le paramètre secondaire de l’étude Harmony I qui a démontré une réduction cliniquement et statistiquement significative des taux de cataplexie quotidienne (plutôt qu’hebdomadaire) pour Wakix comparativement au placebo.

Les effets indésirables les plus communs signalés pour Wakix dans les études pivots contrôlées par placebo à double insu étaient les maux de tête (17,5 %), les nausées (6,0 %) et l’insomnie (4,7 %). Les effets indésirables qui ont mené à l’interruption du traitement comprenaient des effets indésirables du système gastro-intestinal et nerveux, ainsi que des troubles psychiatriques.

Les préoccupations en matière d’innocuité relevées dans les études pivots avec Wakix ont toutes été abordées au moyen d’un étiquetage approprié dans la monographie de produit de Wakix. L’utilisation de Wakix est contre-indiquée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave et n’est pas recommandée chez les patients atteints d’une insuffisance rénale terminale. Les patients traités avec Wakix doivent être surveillés pour détecter une exposition accrue qui pourrait être due à une dysfonction hépatique ou rénale, à une utilisation avec des médicaments concomitants, ou au polymorphisme du cytochrome P450 (CYP) 2D6. De plus, les résultats de deux études d’électrocardiogramme indiquent que Wakix cause une prolongation de l’intervalle QT corrigé (QTc) dépendante de la concentration. Cette prolongation pourrait être potentiellement plus importante si un patient est sensible à une exposition accrue à Wakix. Parmi les autres préoccupations en matière d’innocuité associées à Wakix, il y a des événements neurologiques comme des maux de tête et de l’insomnie. Il a été démontré que Wakix a un effet pro-convulsif potentiel et doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents d'épilepsie. De plus, Wakix devrait être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents psychiatriques, car des cas de dépression ont été signalés dans les études cliniques à long terme et lors de la surveillance après la mise en marché provenant d’autres administrations. Des problèmes d’innocuité concernant la reproduction ont été cernés dans les études non cliniques. Ceux-ci comprenaient les effets de la fécondité et le risque pour le fœtus en développement d’être exposé à Wakix pendant la grossesse. Les femmes qui ont un potentiel de grossesse devraient être avisées d’éviter de tomber enceintes pendant qu’elles prennent Wakix. Cela comprend l’utilisation de méthodes non hormonales de contraception fiables, car Wakix peut réduire l’efficacité des contraceptifs hormonaux. D’après les résultats d’études non cliniques, Wakix était présent dans le lait de rats allaitants et à des doses plus élevées de Wakix, la production de lait a également été réduite. Un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu et, par conséquent, l’allaitement est contre-indiqué.

Endo Ventures Ltd. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Wakix. Après examen, le PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d’innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.

Les étiquettes interne et externe, la notice d’accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Wakix qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l’étiquetage, à l’utilisation d’un langage clair et aux éléments de conception.

Un examen de l’évaluation de la marque présentée, y compris des évaluations des attributs nominatifs à présentation et à consonance semblables, a été effectué et le nom proposé de Wakix a été accepté.

Les données non cliniques et les études cliniques ont démontré que Wakix présente un profil avantages-effets nocifs-incertitudes favorable. Les problèmes d’innocuité relevés peuvent être gérés à l’aide de l’étiquetage et la surveillance appropriée. La monographie de produit de Wakix comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d’innocuité identifiées.

Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l’avis de conformité prévu à l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication). 

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Wakix?

Étapes importantes de la présentation: Wakix

Étape importante de la présentationDate
Réunion préalable à la présentation2019-07-30
Dépôt de la présentation2020-04-06
Examen préliminaire
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire
2020-05-22
Examen
Demande accordée pour interrompre l'examen pour 50 jours (extension à la réponse du clarifax)
2020-07-21
Demande accordée pour interrompre l'examen pour 18 jours (extension à la réponse du clarifax)
2020-11-23
Évaluation du plan de gestion des risques terminée
2020-11-29
Évaluation biostatistique terminée
2021-01-14
Évaluation biopharmaceutique terminée
2021-04-06
Évaluation non clinique terminée
2021-05-17
Évaluation de la qualité terminée
2021-05-21
Évaluation clinique/médicale terminée
2021-05-25
Examen de l'étiquetage terminé
2021-05-25
Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général, Direction des produits thérapeutiques
2021-05-25

La décision réglementaire canadienne concernant l’examen de Wakix est fondée sur une évaluation critique du dossier soumis à Santé Canada. Les examens effectués à l’étranger par l'Agence européenne des médicaments (EMA) et par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ont servi de références supplémentaires.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l’industrie : gestion des présentations et des demandes de drogues.

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

Les exigences en matière d’activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

Pharmacologie Clinique 

Le pitolisant, l’ingrédient médicinal dans Wakix, est un antagoniste actif/agoniste inverse, très sélectif et actif par voie orale, du récepteur de l’histamine-3 (H3) humain. En se liant aux autorécepteurs H3 histaminérgiques présynaptiques, pitolisant augmente la synthèse et la libération d’histamine, un neurotransmetteur favorisant l’éveil, ainsi que d’autres neurotransmetteurs qui favorisent l’éveil (p. ex., l’acétylcholine, la dopamine, la norépinéphrine). L’histamine est importante pour stabiliser les états de veille-sommeil par l’activation directe des régions du cerveau qui favorisent l’éveil et en inhibant directement et indirectement les régions du cerveau qui favorisent le sommeil paradoxal et non paradoxal.

Les données de pharmacologie clinique fournies comprenaient des rapports pour 48 études portant sur des aspects de la pharmacodynamique humaine, de la pharmacocinétique et de l'innocuité. Ces données appuient l’utilisation de Wakix pour l’indication recommandée.

Chez les adultes en bonne santé, la prise répétée d’une dose quotidienne de la dose maximale recommandée de 40 mg de Wakix pendant 14 jours a produit : une concentration maximale moyenne (Cmax) de 249,5 nM; un temps de concentration maximale (Tmax) d’environ 3,5 heures; une surface sous la courbe de temps de concentration pendant une période de 24 heures (SSC0-24) de 2 716,7 h*nM; un volume de distribution apparent d’environ 538,6 L; une clairance orale de 41,3 L/h; et une demi-vie plasmatique médiane de 9,5 heures. L’état stable a été atteint dans les 7 jours suivant la dose. On a déterminé que l’excrétion rénale était la principale voie d’élimination fondée sur le radiomarquage, avec environ 89 % de la radioactivité récupérée dans l’urine.

Le pitolisant est principalement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP) 2D6 et, dans une moindre mesure, par le CYP3A4 dans le foie. Les principaux métabolites humains comprennent BP2.951, BP1.8054, BP1.3484 et BP1.9733, qui ont été jugés inactifs. Les métabolites BP1.2525 et BP1.2526, qui avaient précédemment été observés chez des rats, n’étaient pas détectables ou ont été trouvés en faibles concentrations chez les humains, respectivement.

Des études à doses multiples ont démontré une tendance clairement liée à la dose, en ce qui concerne les profils de concentration temporelle et les paramètres pharmacocinétiques. Cependant, les expositions étaient légèrement plus que proportionnelles (d’environ 17 %) entre 40 mg et 50 mg après 14 jours d’administration. L’exposition au pitolisant est significativement augmentée chez les métaboliseurs faibles, les patients atteints de toute insuffisance rénale, peu importe son degré, et les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée. Des données pharmacocinétiques limitées étaient disponibles chez les sujets âgés, mais une tendance dans les données a soulevé des préoccupations quant au fait que les patients âgés, en particulier ceux qui sont très âgés (≥80 ans), pourraient subir une plus grande exposition en raison d’une clairance diminuée.

Les études sur l’interaction médicamenteuse ont montré une exposition accrue lorsque pitolisant était administré en même temps que les inhibiteurs du CYP2D6. Par contre, les inducteurs du CYP3A4 et les inhibiteurs de l’uridine 5’-diphospho (UDP)-glucuronosyltransférase (UGT) semblent réduire l’exposition. Les données suggèrent que le pitolisant agit comme un inducteur faible du CYP3A4 et peut donc réduire l’efficacité des contraceptifs hormonaux.

L'alimentation retarde Tmax et réduit le taux et l’étendue d’absorption de Wakix. Le remède devrait être pris avec de la nourriture. On a constaté que le jus de pamplemousse avait un léger effet inhibiteur sur le métabolisme de Wakix et pouvait avoir une incidence sur l’exposition.

La dose de 40 mg de pitolisant a été bien tolérée dans les études à doses répétées d’une durée maximale de 5 ans. Dans ces études, le pitolisant a eu des effets positifs sur les mesures de somnolence diurne excessive chez les patients narcoleptiques, soutenus à long terme. Les effets bénéfiques ont été observés dans les sept jours suivant le traitement, correspondant à un état stable, mais la réponse optimale peut prendre jusqu’à 8 semaines. Des changements positifs liés à la dose dans les paramètres d’électroencéphalogramme (EEG) ont également été observés. Les évaluations psychométriques n’ont pas été concluantes, mais on a constaté des effets positifs en évaluant la qualité de vie.

Bien que les résultats d’une étude sur le potentiel d’abus chez les humains suggèrent qu’il est peu probable que le pitolisant présente un potentiel d’abus, une certaine incertitude demeure, particulièrement avec des doses plus élevées. Une mention a été incluse dans la monographie de produit de Wakix concernant la dépendance/tolérance.

Allongement de l’intervalle QT

Le pitolisant a causé une prolongation dépendante de la concentration de l’intervalle QTc qui a été caractérisée dans deux études d’évaluation d’électrocardiogramme (ECG) (études P09-11 et P14-05) 

L'étude P09-11 était une étude randomisée, à double insu, contrôlée par placebo et positive, sur quatre périodes, avec quatre groupes, à dose unique et croisée, réalisée chez 56 sujets en bonne santé. Une dose unique de 40 mg (dose thérapeutique) et de 120 mg (3 fois la dose thérapeutique) de pitolisant a entraîné une prolongation de la QTcF. Dans le groupe de traitement de 40 mg, l’intervalle de confiance de 90 % (IC) pour la différence par rapport au placebo dans le changement moyen par rapport à l’intervalle QTcF de référence a exclu zéro seulement au point de temps de 2 heures : 3,69 ms (IC à 90 % : 1,43, 5,94). Dans le groupe de traitement de 120 mg, l’IC à 90 % pour la différence par rapport au placebo dans le changement moyen par rapport au QTcF de base excluait zéro de 1 h à 12 h après la dose, inclusivement, et à 24 heures. La différence maximale par rapport au placebo était de 9,91 ms (IC à 90 % : 7,63, 12,18) à 2 heures après la dose. L’une des principales limites de cette étude était que le schéma posologique à dose unique n’a pas atteint de concentrations sériques substantiellement supérieures à la gamme thérapeutique.  

L’étude P14-05 était une étude à double insu, contrôlée par placebo et positive conçue pour caractériser les effets du pitolisant à des concentrations plus élevées. Des doses uniques de 160 mg, de 200 mg et de 240 mg de pitolisant ont été administrées à des sujets mâles en bonne santé (n = 6 par groupe de traitement) selon un modèle de groupe parallèle. La différence maximale par rapport au placebo dans le changement moyen par rapport à l’intervalle QTcF de référence était de 11,9 ms (IC à 90 % : 6,7, 17,1) 2 h après la dose pour la dose de 160 mg, 13,3 ms (IC à 90 % : 8.1, 18,5) 2 h après la dose pour la dose de 200 mg, et 9,9 ms (IC à 90 % : 4,7, 15,1) 1 h 30 après la dose pour la dose de 240 mg. La pente de la relation concentration-effet était positive et statistiquement significative. Sur la base du modèle pharmacocinétique-pharmacodynamique, on prévoit que le changement moyen lors de l’ajustement par placebo par rapport au QTcF de base sera de 3,6 ms (IC à 90 % : 2,40, 4,79) à une concentration de 73 ng/mL (la Cmax moyenne à l’état stationnaire de pitolisant administrée à 40 mg une fois par jour pendant 14 jours chez des sujets en bonne santé) et à 7,17 ms (IC à 90 % : 5,56, 8,79) à 153 ng/mL (Cmax à l’état stationnaire prévu pour la dose de 40 mg une fois par jour dans les métaboliseurs faibles en CYP2D6).

Considérations relatives aux doses

La posologie de Wakix doit être soigneusement amorcée et surveillée. La posologie de Wakix est habituellement titrée sur trois semaines, bien que l’intervalle puisse être de deux à quatre semaines selon la dose cible. La dose maximale varie pour les patients qui peuvent avoir une exposition accrue. Il a été démontré que le métabolisme du pitolisant est différent chez les patients qui ont un polymorphisme génétique du CYP2D6 (métaboliseurs lents). De plus, l’exposition au pitolisant peut être élevée chez les patients qui prennent des médicaments concomitants ou qui ont une comorbidité qui augmente l’exposition comme une insuffisance hépatique ou rénale (une surveillance hépatique et rénale est requise). L’exposition accrue peut potentiellement accroître le risque d’événements indésirables.

Wakix est contre-indiqué chez les patients atteints d’un dysfonctionnement hépatique grave et n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale. Le pitolisant devrait être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque de crise d’épilepsie, des antécédents de troubles psychiatriques et chez les patients ayant des antécédents ou des facteurs de risque pour une prolongation de l’intervalle QT.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Wakix approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L’efficacité de Wakix a été démontrée dans trois études pivots. L’étude 07-03 (Harmony I) et l’étude 09-15 (Harmony Ibis) ont permis de soutenir l’efficacité de Wakix dans la réduction de la somnolence diurne. L’étude 11-05 (Harmony CTP) a démontré l’efficacité de Wakix dans la réduction du taux hebdomadaire de cataplexie chez les patients inscrits atteints de narcolepsie de type I, comparativement au placebo.

Harmony I et Harmony Ibis

Harmony I et Harmony Ibis ont été des études contrôlées de 8 semaines, multicentriques, à double insu, randomisées, afin d’évaluer l’effet de Wakix dans le traitement de la somnolence diurne excessive. Les patients ≥18 ans qui répondaient aux critères de la Classification internationale des troubles du sommeil (ICSD-2) pour la narcolepsie et qui avaient une cote de l’Échelle de somnolence d’Epworth (ESS) ≥14 étaient admissibles aux études. L’ESS est un questionnaire auto-administré conçu comme un outil pour différencier les patients ayant une somnolence diurne excessive (SDE) des personnes alertes. L’Harmony I et l’Harmony Ibis incluaient des patients atteints ou non de cataplexie (narcolepsie de type 1 ou narcolepsie de type 2) et comparaient Wakix à un placebo et à un contrôle actif (modafinil).

Dans l’étude Harmony I, il y avait 94 patients dans l’un des trois groupes de traitement : Wakix (nombre de patients [n] = 31), placebo (n = 30) ou modafinil (n = 33). L’âge médian des patients inclus dans la population en intention de traitement (ITT) variait de 33 à 40 ans dans chacun des trois groupes de traitement. Environ 50 % de la population de l’ITT était de sexe masculin et plus de 90 % de la population étudiée était caucasienne. Environ 80 % des patients ont pris au moins un médicament chronique pour le traitement de la narcolepsie au cours de la période de trois mois précédant l’étude. Trente-trois (33) patients atteints de cataplexie grave ont été autorisés à continuer de prendre leurs médicaments anti-cataplectiques à des doses stables pendant la durée de l’étude.

Dans l’étude Harmony Ibis, il y avait 164 patients dans l’un des trois groupes de traitement : Wakix (n = 67), placebo (n = 32) ou modafinil (n = 65). Entre 75 % et 81 % des patients de chaque groupe étaient cataplectiques.

Les doses maximales étaient de 40 mg pour l’étude Harmony I et de 20 mg pour l’étude Harmony Ibis.

Le paramètre principal était la réduction de la somnolence diurne excessive évaluée à l’aide de l’Échelle de somnolence d’Epworth (ESS), un outil de notation validé conçu pour évaluer le degré de somnolence dans des situations quotidiennes. Un paramètre secondaire clé a été la réduction des attaques quotidiennes de cataplexie.

Les deux études ont démontré des réductions statistiquement et cliniquement significatives de somnolence diurne excessive chez les patients adultes atteints de narcolepsie lorsqu’ils sont traités avec Wakix comparativement au placebo. Harmony I a démontré une différence de -3,1 points dans les scores (intervalle de confiance de 95 % [IC] : -5,73; -0,46, p = 0,022) entre Wakix et le placebo pour une réduction de la somnolence diurne excessive mesurée par l’Échelle de somnolence d’Epworth. Dans Harmony Ibis, il y a eu une réduction de différence de -2,19 (IC à 95 % : -4,17; -0,22, p = 0,030) entre Wakix et le placebo.

L'analyse préspécifiée pour les deux études a indiqué que si la supériorité de Wakix par rapport au placebo était démontrée, une deuxième comparaison pourrait être effectuée avec la norme de comparaison active des soins, modafinil. Aucune des deux études pivots n’a pu démontrer la non-infériorité de Wakix par rapport à modafinil.

Harmony CTP

La troisième étude pivot, Harmony CTP (étude 11-05), était distincte de Harmony I et Harmony Ibis en ce sens qu’il y avait un paramètre principal différent et qu’il y avait deux groupes de traitement plutôt que trois. Des patients adultes atteints de narcolepsie avec un taux de cataplexie à fréquence hebdomadaire élevée à la base de référence ont pu s’inscrire à cet essai randomisé, à double insu et contrôlé. Il y avait 51 patients dans le groupe placebo et 54 patients dans le groupe traité par Wakix.

Le paramètre principal était le ratio de réduction (amélioration) des taux hebdomadaires de la cataplexie par rapport au placebo. Le rapport de taux pour le groupe Wakix par rapport au groupe placebo pour la réduction des taux hebdomadaires de cataplexie était de 0,49 (IC à 95 % : 0,36; 0,66, p <0,0001). Ce paramètre représentait une différence statistiquement et cliniquement significative dans la réduction de la fréquence des événements de cataplexie hebdomadaires chez les patients traités par Wakix comparativement au placebo.

Bien qu’il n’y ait pas eu de deuxième étude de confirmation pour le paramètre principal, un paramètre secondaire de l’étude Harmony I a démontré une réduction cliniquement et statistiquement significative dans le groupe de traitement de Wakix comparativement au groupe placebo avec un rapport de taux démontré de 0,38 (IC à 95 % : 0,15; 0,03, p = 0,034). Cette constatation appuie le paramètre principal de l’étude Harmony CTP. Pour ces paramètres primaires et secondaires, la supériorité de Wakix par rapport au placebo était statistiquement et cliniquement significative pour les doses de Wakix jusqu’à 40 mg. Cela démontre un bénéfice du traitement de Wakix pour la réduction des épisodes de cataplexie chez les patients atteints de narcolepsie et de cataplexie.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Wakix a été initialement déposée par le promoteur pour l’indication suivante :

Wakix (comprimés de chlorhydrate de pitolisant) est indiqué pour :

  • l’amélioration de l’éveil chez les patients atteints de somnolence diurne excessive (SDE) associée à la narcolepsie;
  • le traitement de la cataplexie chez les patients atteints de narcolepsie.

Santé Canada a approuvé l’indication suivante : 

Wakix (comprimés de chlorhydrate de pitolisant) est indiqué pour le traitement de la somnolence diurne excessive ou de la cataplexie chez des patients adultes atteints de narcolepsie.

Cette indication est basée sur des essais pivots d’une durée allant jusqu’à 8 semaines, chez des adultes de plus de 18 ans.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Wakix approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L’innocuité clinique de Wakix a été évaluée dans les études pivots décrites dans la section Efficacité clinique ci-dessus. De plus, l’étude Harmony Ibis a fourni des données provenant d’une période ouverte à long terme suivant les patients jusqu’à 5 ans. D’autres données ont été évaluées à partir de sources supplémentaires de données d’innocuité à plus long terme, notamment une étude de sécurité post-autorisation (PASS) parrainée par l’Europe.

Les effets indésirables les plus communs signalés pour Wakix dans les études pivots étaient des maux de tête (17,5 %), des nausées (6,0 %) et de l’insomnie (4,7 %). D’après l’ensemble de données disponibles, les effets indésirables apparus en cours de traitement (EIT) les plus souvent signalés chez >1 % des patients de Wakix étaient des maux de tête, des nausées, de l’insomnie et la dépression. Les effets indésirables les plus souvent associés à Wakix comparativement au placebo étaient les suivants : maux de tête (18,4 % par rapport à 14,7 %), insomnie (5,9 % par rapport à 1,8 %), nausées (5,9 % par rapport à 3,6 %), infection des voies respiratoires supérieures (5,3 % par rapport à 2,6 %), douleurs musculo-squelettiques (4,5 % par rapport à 2,6 %), anxiété (4,6 % par rapport à 2,6 %), augmentation du rythme cardiaque/tachycardie (3,7 % par rapport à 0 %), hallucinations (3,3 % par rapport à 0 %), irritabilité (3,3 % par rapport à 1,8 %), vertiges/étourdissements (3,3 % par rapport à 2,6 %), douleurs abdominales (3,3 % par rapport à 1 %), diminution de l’appétit (2,6 % par rapport à 0 %) et les troubles du sommeil (2,6 % par rapport à 1,8 %).

Dans les études pivots, la fréquence des événements indésirables graves (EIG) et des événements indésirables menant à des interruptions était faible. Un patient de l’étude Harmony Ibis a signalé un événement indésirable grave de dépression. Dans l’étude Harmony I, il y a eu un événement indésirable grave de douleurs abdominales intenses et un événement indésirable grave d’hémorroïdes et de pyélonéphrite. Les événements indésirables qui ont mené à l’interruption comprenaient les événements indésirables du système gastro-intestinal et nerveux, ainsi que les troubles psychiatriques. Au cours des études en simple aveugle et des études ouvertes (n = 137), la dépression (2,2 %) a été signalée comme EIG, entraînant parfois l'arrêt du traitement (1,5 %).

Les symptômes de sevrage ont été officiellement évalués dans les études pivots au cours d’une période d’élimination d’une semaine. Il n’y a aucune preuve de syndrome de sevrage. D’après les données non cliniques qui suggèrent un potentiel d’abus et un rôle théorique des récepteurs sigma sur le renforcement, un texte de mise en garde a été ajouté à la monographie de produit de Wakix.

D’autres données sur l’innocuité étaient disponibles auprès du programme d’accès élargi de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis et d’une étude de sécurité post-autorisation (PASS) parrainée par l’Europe. Ces données comprenaient des rapports d’hospitalisations pour dépression et idéation suicidaire, de rechute de troubles psychiatriques comme le trouble bipolaire I et le trouble de l’alcool (rapporté du programme d’accès élargi de la FDA) et des rapports de dépression (provenant de l’étude Harmony III, une extension non contrôlée à long terme).

La dépression peut être une comorbidité de la narcolepsie, cependant, étant donné que la dépression pourrait être un effet secondaire de Wakix et que d’autres cas de dépression ont été décrits dans des rapports post-commercialisation, un texte de précaution a été ajouté à la monographie de produit de Wakix, particulièrement pour utilisation chez les patients ayant des antécédents de troubles psychiatriques.

L’utilisation post-commercialisation de Wakix est fondée sur l’expérience en Europe depuis 2016 et aux États-Unis depuis 2018 et dans d’autres pays où son utilisation est approuvée. Les rapports post-commercialisation proviennent de cas post-commercialisation spontanés, d’études cliniques en matière d’innocuité en cours, comme son utilisation pour raisons de compassion, et d’études d’innocuité après l’autorisation. Les rapports périodiques de pharmacovigilance (RPPV) de Wakix ont fourni des rapports post-commercialisation cumulatifs de signaux d’innocuité possibles, y compris des rapports post-commercialisation cumulatifs de dépression.

Il existe des problèmes d’innocuité liés à l’exposition accrue au pitolisant pour les groupes suivants : les métaboliseurs lents de Wakix (polymorphisme génétique), les patients atteints d’insuffisance hépatique, les patients atteints d’insuffisance rénale et les patients prenant des médicaments concomitants, notamment des inhibiteurs du CYP 2D6 et les inducteurs du CYP 3A4. Ces patients pourraient potentiellement être exposés à un risque accru de prolongation de l’intervalle QTc et à d’autres effets secondaires potentiels découlant d’une exposition accrue à un traitement à l’aide de pitolisant. Wakix est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave et n’est pas recommandé chez les patients atteints d’une insuffisance rénale terminale. La monographie de produit comprend des énoncés concernant la posologie chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale.

D’après des études de toxicité sur les animaux, il n’est pas recommandé d’utiliser Wakix pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer qui utilisent des contraceptifs hormonaux devraient utiliser une méthode non hormonale supplémentaire pendant le traitement avec Wakix et jusqu’à 21 jours après l’interruption. Wakix est contre-indiqué pour les femmes qui allaitent.

Les renseignements manquants comprennent l’absence de données contrôlées à long terme sur l’efficacité et l’innocuité des études cliniques, car les études pivots contrôlées à double insu n’ont duré que sept semaines. Il n’y avait pas de données sur l’utilisation de Wakix chez les patients atteints de comorbidités psychiatriques ou physiques concomitantes.

D’après les données disponibles sur l’innocuité provenant des études cliniques pivots et des sources de données supplémentaires sur l’innocuité, il n’y avait aucune préoccupation en matière d’innocuité empêchant l’autorisation de Wakix. La monographie de produit approuvée de Wakix présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d’innocuité relevés. 

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Wakix approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.2 Motifs non cliniques de la décision

Des études in vitro ont démontré l’activité du pitolisant sur sa cible pharmacologique. Dans les cellules ovariennes de hamster chinois exprimant de façon stable le récepteur humain RH3 (histamine 3), le pitolisant inhibait la liaison avec une dose efficace médiane (EC50) de 1,5 nM. Cette constatation suggère que le pitolisant est un agoniste inverse du RH3. De plus, le pitolisant a pu inverser l’augmentation induite par l’imetit (un agoniste de référence de l’histamine 3) dans la liaison fonctionnelle, ce qui suggère que le pitolisant se comporte comme un antagoniste concurrentiel de RH3.

Des doses de pitolisant pertinentes sur le plan neuropharmacologique ont été testées dans plusieurs modèles expérimentaux prédictifs du potentiel d’abus de drogues. En général, aucune responsabilité ne pouvait être établie. Cependant, il reste encore de l’incertitude quant aux résultats non concluants d’une étude d’auto-administration chez les singes et au rôle théorique des récepteurs sigma dans le renforcement.

Des études pharmacologiques sur l’innocuité ont évalué les effets sur le système nerveux central, les fonctions respiratoires et gastro-intestinales. Les résultats indiquent que le pitolisant affiche des marges d’innocuité satisfaisantes lorsqu’on compare les concentrations plasmatiques aux doses sans effet nocif observé (DSENO) dans ces études avec des concentrations plasmatiques chez les humains recevant des doses thérapeutiques chroniques.

Après l’administration orale à des souris, des rats, des lapins, des chiens et des singes, le pitolisant a été rapidement absorbé dans toutes les espèces, avec des valeurs de concentration maximale (Tmax) allant de 0,25 h à 1,0 h. La biodisponibilité était de 1,5 % chez les rats et de 27 % chez les singes. Des résultats d’études de distribution in vivo ont démontré qu’une forte exposition aux tissus se produisait dans le cerveau et les organes métaboliseurs. Dans toutes les espèces, le métabolisme du pitolisant est très complexe.

In vitro, le pitolisant a montré une inhibition vers le transporteur cationique organique 1 avec une concentration d’inhibiteur demi-maximale (IC50) de 0,795 µM. Cela suggère une interaction médicamenteuse possible du transporteur cationique organique 1 lorsque le pitolisant est administré avec un substrat de transporteur cationique organique 1 (p. ex., métformine). Les principaux métabolites du pitolisant semblent être produits sous l’action du cytochrome P450 (CYP) 2D6 et du CYP3A4. Le pitolisant provoque une inhibition directe du CYP2D6 avec une puissance modérée (IC50 = 2,6 µM).

Dans les études toxicologiques à dose unique et répétée, les rats et les singes ont subi des convulsions après avoir reçu de fortes doses de pitolisant administré par voie intraveineuse et orale. Il a été démontré qu’un des métabolites du pitolisant, BP1.2526, provoque des effets proconvulsifs; cependant, comme sa détection chez l’homme ne représente qu’une petite fraction de pitolisant, l’effet de ce métabolite ne soulève pas de préoccupations sérieuses et le risque de convulsions chez l’humain est considéré comme limité. Dans l’ensemble, les études à doses répétées chez les rats et les singes ont fourni une marge d’innocuité proche ou inférieure à l’exposition thérapeutique prévue.

Le pitolisant ne présentait aucun potentiel génotoxique ou carcinogène.

Les études de toxicité pour la reproduction et le développement chez les rats et les lapins ont démontré des effets indésirables graves pour la mère et le fœtus. Des études ont démontré que le pitolisant traverse la barrière hémato-encéphalique et le placenta, et qu’il a été détecté dans le tissu fœtal et dans le lait des rats allaitants. Les concentrations sanguines fœtales et tissulaires du pitolisant et de ses métabolites sont comparables aux concentrations sanguines maternelles. Les rats traités avec des doses élevées de pitolisant (30, 52 ou 90 mg/kg/jour) ont démontré des anomalies liées à la dose dans la morphologie et la motilité du sperme, avec des effets limités sur les indices de fertilité chez les mâles, et avec une perte post-implantation accrue et moins de conceptus vivants chez les femelles. La production de lait et l’allaitement ont été affectés à des doses ≥52 mg/kg/jour. Un certain nombre de femelles ont présenté des signes d’agalactorrhée et n’ont pas réussi à allaiter, ce qui a entraîné la mort de leurs petits. Des malformations (fissure palatine, flexion anormale des membres) et des retards de développement (physiques, moteurs et comportementaux) ont été observés chez les petits à des doses toxiques maternelles. La DSENO pour la fertilité a été établie à 30 mg/kg/jour (7,3 fois la dose humaine maximale recommandée en fonction de la surface corporelle de mg/m2). Les risques de fécondité et de grossesse ont été atténués en incluant des avertissements appropriés dans la monographie de produit. L’allaitement maternel a été contre-indiqué.

La monographie de produit de Wakix présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l’être humain. À la lumière de l’utilisation prévue de Wakix, la présentation n’indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l’autorisation du produit. 

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Wakix approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Wakix montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées au développement et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit pharmaceutique ont été examinées et jugées acceptables. D’après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 36 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé à la température ambiante (entre 15 ºC et 30 ºC).

On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été raisonnablement qualifiées, c’est-à-dire qu’elles se situent dans les limites établies par l’International Council for Harmonisation [l’ICH] et/ou qu’elles sont qualifiées à partir d’études toxicologiques. 

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Tous les ingrédients non médicinaux (décrits précédemment) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés en vertu du Règlement sur les aliments et drogues pour usage dans les médicaments.

Aucun excipient d’origine humaine ou animale n’est utilisé pour la fabrication du produit pharmaceutique.