Sommaire des motifs de décision portant sur Ilumya

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Ilumya est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Ilumya

Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

AnchorLe tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard de Ilumya, un produit dont l’ingrédient médicinal est tildrakizumab. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé Gestion des présentations et des demandes de drogues.

Mise à jour : 2023-10-11

Identification numérique de drogue (DIN) :

DIN 02516098 - 100 mg/ml tildrakizumab, solution, administration sous-cutanée

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

Type et numéro d’activité ou de présentation

Date de présentation

Décision et date

Sommaire des activités

SPDN No 270759

2022-12-16

Délivrance d’un AC 2023-07-28

Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour un changement aux spécifications relatives à la libération de la substance médicamenteuse ou à la durée de conservation. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré.

Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DIN 02516098)

Sans objet

Date de la première vente : 2022-10-24

Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.

SPDN No 259965

2021-12-24

Délivrance d’un AC 2022-06-27

Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour l'ajout d'un autre site de fabrication pour la production de la substance médicamenteuse. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré.

PDN Nº 259259

2021-12-03

Délivrance d’un AC 2022-01-24

Présentation déposée afin de modifier le nom du promoteur du médicament, passant de Sun Pharma Global FZE à Sun Pharmaceutical Industries Ltd. Un AC a été délivré.

Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DIN 02516098)

Sans objet

Date de la première vente : 2021-08-04

Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.

PDN Nº 224036

2019-01-25

Délivrance d’un AC 2021-05-19

Délivrance d’un AC relatif à une Présentation de drogue nouvelle.

Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Ilumya

SMD émis le : 2021-09-15

L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Ilumya.

Tildrakizumab

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • DIN 02516098 - 100 mg/ml tildrakizumab, solution, administration sous-cutanée

Sun Pharma Global FZE

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 224036

 

Le 19 mai 2021, Santé Canada a émis à l’intention de Sun Pharma Global FZE un avis de conformité produit pharmaceutique Ilumya.

L’autorisation de mise en marché s’appuie sur l’information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-risques d’Ilumya est considéré comme étant favorable pour le traitement de patients adultes atteints de psoriasis en plaques modéré à grave qui sont candidats au traitement à action générale ou à la photothérapie.

 

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

 

Ilumya, un inhibiteur d'interleukine-23, un été autorisé pour le traitement des patients adultes atteints de psoriasis en plaques modéré à grave qui sont candidats au traitement à action générale ou à la photothérapie.

Santé Canada ne dispose d’aucune donnée sur l’utilisation d’Ilumya chez les patients de moins de 18 ans. Par conséquent, aucune indication aux fins d’usage pédiatrique n’a été autorisée.

Les données limitées sur l’utilisation d’Ilumya chez les patients âgés (65 ans et plus) n’indiquent aucune différence liée à l’innocuité ou à l’efficacité chez ces patients par rapport aux patients âgés de moins de 65 ans.

Ilumya est contre-indiqué chez les patients qui souffrent d’hypersensibilité au tildrakizumab ou à tout autre ingrédient de la formulation, y compris tout ingrédient non médicinal ou composante du contenant.

Ilumya a été autorisé selon les conditions d’utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l’administration du médicament.

Ilumya (100 mg/ml de tildrakizumab) est présenté sous forme de solution. En plus de l’ingrédient médicinal, la solution contient de la L-histidine, du chlorhydrate de L-histidine monohydraté, du polysorbate 80, du saccharose et de l’eau pour injection.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit d’Ilumya approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

2 Pourquoi Ilumya a-t-il été autorisé?

 

Santé Canada estime que Ilumya a un profil avantages-risques favorable pour le traitement des patients adultes atteints de psoriasis en plaques modéré à grave qui sont candidats au traitement à action générale ou à la photothérapie.

Le psoriasis, qui se manifeste le plus souvent sous forme de psoriasis en plaques, est une maladie immunitaire inflammatoire chronique de la peau. Elle est associée à des effets négatifs importants sur le bien-être physique et mental des patients touchés. Parmi les patients qui ont reçu un diagnostic de psoriasis, environ 18 % sont atteints d’une forme modérée ou grave associée à des plaques psoriasiques considérables (épaissies, érythémateuses, plaques squameuses de peau), des démangeaisons, des douleurs et des comorbidités, y compris des maladies cardiovasculaires, l’obésité, le diabète de type 2, l’arthrite, des maladies rénales chroniques et des troubles psychiatriques (anxiété, dépression et idéation suicidaire).

Parmi les traitements de première ligne pour les patients atteints de psoriasis en plaques, mentionnons les agents topiques (corticostéroïdes, analogues de vitamine D3, rétinoïdes, anthraline et produit à base de goudron). La maladie de niveau modéré et grave est traitée par la photothérapie et des agents systémiques, dont l’acitrétine (un rétinoïde systémique), la cyclosporine, le méthotrexate et des traitements biologiques tels que les inhibiteurs d’interleukine et les inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale.

Le tildrakizumab, l’ingrédient médicinal d’Ilumya, est un anticorps de type G1/kappa (IgG1/κ) d’immunoglobuline humanisé recombinant qui se lie à l’interleukine-23 (IL-23), une cytokine naturelle qui joue un rôle dans les réponses inflammatoires et immunitaires. Avec d’autres cytokines pro-inflammatoires (p. ex., facteur de nécrose tumorale alpha [TNF-α], IL-12 et IL-17), IL-23 est la cible de traitements biologiques développés pour le psoriasis en plaques. Au Canada, les agents anti-IL-23 autorisés pour le traitement du psoriasis en plaques comprennent le risankizumab (Skyrizi, autorisé en 2019), le guselkumab (Tremfya, autorisé en 2017) et l’ustekinumab, un agent anti-IL-23/IL-12 (Stelara, autorisé en 2009).

L’autorisation de mise en marché d’Ilumya a été fondée sur des données d’efficacité et d’innocuité provenant principalement de deux essais cliniques pivots de phase III, internationaux, à double insu, randomisés et contrôlés, P010 (reSURFACE 1) et P011 (reSURFACE 2), menés chez des adultes atteints de psoriasis en plaques modéré à grave qui étaient candidats à la photothérapie ou au traitement à action générale.

Les patients ont été traités avec Ilumya à une dose de 100 mg (nombre de patients [n] = 616) ou de 200 mg (n = 622), ou ont reçu un placebo (n = 310) administré sous-cutané à la semaine 0, à la semaine 4 et toutes les 12 semaines pendant une période allant jusqu’à 64 semaines pour l’essai P010 et 52 semaines pour l’essai P011. Les patients traités par placebo ont été rerandomisés pour recevoir Ilumya 100 mg ou 200 mg à partir de la semaine 12. Au cours de l’essai P011, 313 patients ont été traités avec l’étanercept (un inhibiteur du TNF-α). Les deux essais comprenaient des essais de prolongation à long terme (4 ans) en cours, dont les résultats finaux n’étaient pas accessibles à Santé Canada.

Les principaux coparamètres d’efficacité évalués dans les deux essais étaient les suivants :

  • la proportion de patients qui ont obtenu une amélioration d’au moins 75 % du score évaluant l’étendue et la gravité du psoriasis (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) par rapport au score de référence (PASI 75) à la semaine 12, et
  • la proportion de patients ayant un score « disparition complète » ou « atteinte minime » à l’évaluation globale du médecin (Physician Global Assessment, PGA), avec une amélioration de grade 2, au minimum, par rapport au niveau de référence, à la semaine 12.

Les principaux paramètres secondaires étaient la proportion de patients qui ont obtenu une amélioration du score PASI par rapport au niveau de référence d’au moins 90 % (PASI 90) et de 100 % (PASI 100) à la semaine 12.

Dans les deux essais, beaucoup plus de patients traités avec Ilumya ont obtenu ces réponses comparativement aux patients traités avec un placebo. Plus de 60 % des patients traités avec Ilumya ont obtenu une réponse PASI 75 et plus de 54 % ont obtenu une réponse PGA, tel que défini ci-dessus. De même, davantage de patients traités avec Ilumya que de patients traités par placebo ont obtenu les réponses PASI 90 et PASI 100. La majorité (plus de 80 %) des patients traités avec Ilumya qui ont obtenu une réponse PASI 75 ont maintenu cette réponse jusqu’à 64 semaines (dans l’essai P010) ou jusqu’à 52 semaines (dans l’essai P011).

Les résultats des deux études pivots étaient semblables à la suite de diverses analyses de sensibilité (de sous-groupes). Malgré un effet d’efficacité atténué observé dans le sous-groupe des patients de poids plus élevé (plus de 90 kg) traités avec la dose de 100 mg d’Ilumya, un modèle d’exposition-réponse fondé sur les résultats de l’essai a révélé un avantage clinique minimal de l’utilisation de la dose de 200 mg chez ces patients.

Environ 7,6 % des patients traités avec la dose de 100 mg d’Ilumya pendant une période allant jusqu’à 64 semaines ont développé des anticorps contre le tildrakizumab (anticorps anti-médicament). Parmi ces patients, 52 % présentaient des anticorps qui étaient classés comme neutralisants. Notamment, une efficacité réduite a été détectée chez les patients traités avec Ilumya qui présentaient des anticorps anti-médicament, particulièrement s’ils présentaient également des anticorps anti-médicament neutralisants. La proportion de patients traités avec Ilumya ayant obtenu une réponse PASI 75 à la semaine 12 a diminué de 20 à 30 % lorsque l’on compare les patients ayant des anticorps anti-médicament à ceux n’en ayant pas. Toutefois, ces résultats étaient fondés sur un échantillon de petite taille représentant environ 5 % des patients présentant des anticorps anti-médicament en cours de traitement à ce moment-là.

Le profil d’innocuité d’Ilumya chez les patients atteints de psoriasis en plaques modéré à grave correspondait à celui d’autres médicaments anti-IL-23. Lors des périodes de 12 semaines contrôlées par placebo des essais pivots, les événements indésirables les plus fréquemment signalés (chez au moins 10 % des patients) ont été les infections des voies respiratoires supérieures, qui sont survenues chez 15,1 % des patients du groupe prenant 100 mg d’Ilumya, comparativement à 12,3 % chez les patients du groupe prenant le placebo. Le taux global d’infections et d’infestations était similaire entre le groupe prenant 100 mg d’Ilumya et le groupe prenant le placebo : 20,9 % par rapport à 21,0 %.

Lors des essais cliniques, aucun cas d’anaphylaxie n’a été signalé chez les patients traités avec Ilumya pendant une période pouvant aller jusqu’à 64 semaines. Cependant, plusieurs cas d’urticaire se sont produits au cours de cette période. Outre l’hypersensibilité liée au médicament, les événements indésirables présentant un intérêt particulier comprenaient les infections (celles qui sont classées comme des événements indésirables graves ou nécessitant des antibiotiques administrés par voie intraveineuse), les tumeurs malignes (cancers de la peau sans présence de mélanome et cancer de la peau avec présence de mélanome) et les événements cardiovasculaires indésirables majeurs. D’après les éléments de preuve disponibles, l’exposition à Ilumya sur une période de 64 semaines n’est pas associée à une incidence accrue des événements indésirables graves susmentionnés. En outre, aucun effet indésirable grave d’idéation ou de comportement suicidaires n’a été signalé au cours des essais cliniques.

Bien que l’essai P011 comprenait le comparateur actif étanercept, aucun des essais n’a évalué Ilumya par rapport à d’autres médicaments anti-IL-23, parce qu’au moment du développement clinique d’Ilumya, aucun autre médicament anti-IL-23 n’était disponible sur le marché.

Le profil d’innocuité d’Ilumya chez le sous-ensemble sélectionné de patients atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère qui ont participé aux études d’extension de l’innocuité ouvertes et non contrôlées était conforme à celui observé dans les études contrôlées par placebo.

Sun Pharma Global FZE a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Ilumya. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d’innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.

Les étiquettes interne et externe, la notice d’accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit d’Ilumya qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l’étiquetage, à l’utilisation d’un langage clair et aux éléments de conception.

Un examen de l’évaluation de la marque présentée, y compris des évaluations des attributs nominatifs à présentation et à consonance semblables, a été effectué et le nom proposé d’Ilumya a été accepté.

Dans l’ensemble, selon les données des études non cliniques et cliniques, Ilumya présente un profil avantages-risques favorable pour la population cible. Les problèmes d’innocuité relevés peuvent être gérés à l’aide de l’étiquetage et d’une surveillance adéquate. La monographie de produit d’Ilumya comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d’innocuité identifiées.

Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l’avis de conformité prévu à l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).

 

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Ilumya?

 

Au cours de l’examen initial des renseignements soumis pour Ilumya, Santé Canada a relevé des lacunes importantes dans certains éléments de la stratégie de contrôle du processus de fabrication. Par conséquent, un Avis d’insuffisance (ADI) a été émis le 12 décembre 2019.

Dans sa réponse à l’ADI, le promoteur a répondu adéquatement à tous les commentaires. Les problèmes ont été résolus de façon satisfaisante et Santé Canada a accordé un avis de conformité le 19 mai 2021

 

Étapes importantes de la présentation: Ilumya

Étape importante de la présentation Date
Réunion préalable à la présentation 2018-07-12
Dépôt de la présentation 2019-01-25
Examen préliminaire  
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire 2019-02-27
Examen  
Évaluation du plan de gestion des risques terminée 2019-10-21
Examen de l'étiquetage terminé 2019-11-26
Évaluation de la qualité terminée 2019-12-06
Évaluation non clinique terminée 2019-12-06
Évaluation clinique/médicale terminée 2019-12-09
Avis d'insuffisance (ADI) émis par la directrice générale, Direction des médicaments biologiques et radiopharmaceutiques (problèmes de la qualité) 2019-12-13
Réponse déposée 2020-06-08
Examen préliminaire de la réponse à l'ADI  
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire 2020-07-24
Examen de la réponse à l'ADI  
Évaluation clinique/médicale terminée 2021-05-12
Évaluation de la qualité terminée 2021-05-12
Examen de l'étiquetage terminé 2021-05-18
Délivrance de l'Avis de conformité par la directrice générale, Direction des médicaments biologiques et radiopharmaceutiques 2021-05-19

 

La décision réglementaire canadienne portant sur l’examen clinique et non clinique d’Ilumya est fondée sur une évaluation critique du dossier soumis à Santé Canada. Les examens effectués à l’étranger par la Therapeutic Goods Administration (TGA) d’Australie, l’Agence européenne des médicaments (EMA) et la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ont servi de références supplémentaires.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l’industrie : gestion des présentations et des demandes de drogues.

 

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

 

Les exigences en matière d’activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.

 

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

 

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :

 

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

 

Pharmacologie clinique

La pharmacocinétique du tildrakizumab, l’ingrédient médicinal d’Ilumya, a été caractérisée dans trois études pharmacocinétiques de phase I chez des sujets en santé et dans deux études de phase I chez des patients atteints de psoriasis. De plus, peu de données pharmacocinétiques ont été recueillies lors des deux études pivots de phase III (décrites dans la section Efficacité clinique) et d’une étude de phase II chez des patients atteints de psoriasis. Les données recueillies à partir de six de ces études constituaient la base de données d’une analyse de modélisation pharmacocinétique de la population du tildrakizumab administré par voie sous-cutanée.

La formulation utilisée lors des essais cliniques de phase I/II était une poudre lyophilisée pour solution d’injection dans une fiole (ci-après appelée formulation lyophilisée), tandis qu’une solution d’injection dans une seringue préremplie (ci-après dénommée formulation dans une seringue préremplie) a été utilisée dans les essais cliniques de phase III. Aucun essai clinique spécifique n’a été effectué pour comparer la pharmacocinétique du tildrakizumab après l’administration de la formulation lyophilisée et après l’administration de la formulation dans une seringue préremplie commerciale. Le modèle pharmacocinétique de population a montré que la formulation lyophilisée présentait une biodisponibilité inférieure de 5 % par rapport à la formulation dans une seringue préremplie. Cette différence n’est pas considérée comme pertinente sur le plan clinique, puisque la différence simulée d’exposition au tildrakizumab, en utilisant la formulation comme covariable, se situait dans les limites de comparabilité clinique de l’exposition au tildrakizumab, où la réponse de l’indice de l’étendue et de la gravité du psoriasis (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) et les résultats liés à l’innocuité ne devraient pas être différents. Ainsi, les propriétés pharmacocinétiques du tildrakizumab administré en tant que formulation lyophilisée ou formulation dans une seringue préremplie devraient être semblables.

Après l’administration sous-cutanée d’une dose unique, la pharmacocinétique du tildrakizumab était proportionnelle à la dose sur un intervalle de 50 mg à 400 mg.

D’après les résultats de la modélisation pharmacocinétique de population, la pharmacocinétique du tildrakizumab chez les patients atteints de psoriasis a été caractérisée par une clairance moyenne (pourcentage de coefficient de variation [%CV]) de 0,32 L/jour (38 %), un volume de distribution de 10,8 L (24 %), une demi-vie d’absorption de 1,5 jour (18 %) et une demi-vie d’élimination de 23,4 jours (23 %).

À la suite du schéma posologique proposé de 100 mg de tildrakizumab administré par voie sous-cutanée à la semaine 0, à la semaine 4 et toutes les 12 semaines par la suite, l’état stable a été atteint à 16 semaines, sans accumulation observée. À l’état stable, les valeurs moyennes (%CV) de la surface sous la courbe de concentration en fonction du temps (SSC) jusqu’à la fin de la période d’administration (SSC0-tau), la concentration maximale (Cmax) et le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale (Tmax) étaient de 305 μg*jours/ml (41 %), 8,1μg/ml (34 %) et de 6,2 jours (46 %) respectivement. La concentration moyenne de tildrakizumab de la semaine 1 à la semaine 12 chez les patients atteints de psoriasis traités avec la dose de 100 mg était de 6,4 µg/ml.

Aucune étude pharmacocinétique n’a été menée chez des populations spéciales (enfants, personnes âgées, sujets atteints d’insuffisance rénale ou hépatique). L’analyse pharmacocinétique de population a identifié le poids corporel comme une covariable importante sur l’exposition au médicament. On a observé une concentration moyenne et une SSC plus faible chez les sujets ayant un poids corporel plus élevé (plus de 90 kg). Au cours des essais cliniques, la dose de 200 mg présentait un avantage minimal et incohérent pour les patients ayant un poids corporel supérieur à 90 kg par rapport à la dose de 100 mg, et le profil risque-avantage était similaire entre les deux doses. Par conséquent, l’ajustement de la dose en fonction du poids corporel est considéré comme inutile.

Chez les patients traités avec la dose de 100 mg lors des essais de phase III, l’incidence des anticorps contre le tildrakizumab (anticorps anti-médicament) après une exposition jusqu’à la semaine 64 était de 7,6 % (52 des 686 patients). Vingt-sept (27) des 52 patients (52 %) qui ont développé des anticorps anti-médicament ont aussi présenté des anticorps neutralisants. Les profils pharmacocinétiques du tildrakizumab chez les patients présentant des anticorps anti-médicament étaient semblables à ceux des patients qui n’en présentaient pas. Cependant, on a observé des concentrations moyennes plus faibles de tildrakizumab chez les patients ayant présenté des anticorps anti-médicament neutralisants en cours de traitement comparativement aux patients qui n’en présentaient pas.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit d’Ilumya approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

Les données tirées de deux essais pivots de phase III (P010 [reSURFACE 1] et P011 [reSURFACE 2]) appuient l’efficacité clinique d’Ilumya pour le traitement des patients adultes atteints de psoriasis en plaques modéré à grave qui sont candidats à la photothérapie ou au traitement à action générale.

Selon les résultats d’une étude de Phase IIb de détermination des doses, les études pivots ont utilisé deux doses d’Ilumya (100 mg et 200 mg), administrées par voie sous-cutanée à la semaine 0, à la semaine 4 et toutes les 12 semaines par la suite (jusqu’à 64 semaines dans l’essai P010 et jusqu’à 52 semaines dans l’essai P011). Les deux essais comprenaient des essais de prolongation à long terme (4 ans) en cours, dont les résultats d’efficacité n’étaient pas disponibles pour l’examen de Santé Canada.

Les études pivots comprenaient 1 862 patients atteints de psoriasis en plaques âgés de 18 ans ou plus. Au départ, la surface corporelle atteinte des patients était d’au moins 10 %, leur score à l’évaluation globale du médecin (Physician Global Assessment, PGA) était d’au moins 3 (épaisseur des plaques, érythème et desquamation) sur une échelle de 0 à 5 évaluant la gravité du psoriasis, leur score évaluant l’étendue et la gravité du psoriasis (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) était d’au moins 12 et ils étaient candidats à la photothérapie ou au traitement à action générale.

L’essai P010 (reSURFACE 1) comprenait trois groupes de traitement (Ilumya 100 mg, Ilumya 200 mg et placebo) pour les évaluations primaires de l’efficacité à la semaine 12. À ce moment-là, les patients traités par placebo ont été répartis aléatoirement une seconde fois selon un ratio de 1:1 afin de recevoir une dose de 100 mg ou de 200 mg d’Ilumya jusqu’à la semaine 28. À la semaine 28, tous les non-répondants (patients qui n’ont pas obtenu au moins 50 % d’amélioration du score PASI par rapport au niveau de référence) ont cessé de participer à l’étude, conformément à la conception de l’étude. Les répondants partiels (les patients qui ont obtenu une amélioration de 50 % ou plus, mais une amélioration de moins de 75 % du score PASI par rapport au niveau de référence) ont continué de recevoir le traitement à la même dose (ou à la dose plus élevée de 200 mg, pour la moitié des répondants partiels traités avec 100 mg d’Ilumya). Les répondants (patients qui ont obtenu une amélioration d’au moins 75 % du score PASI par rapport au niveau de référence [PASI 75]) ont fait l’objet d’une seconde répartition aléatoire afin de poursuivre le même traitement ou de recevoir un placebo. Les patients répartis de nouveau dans le groupe de placebo étaient remis sous traitement actif (à la même dose que celle qu’ils recevaient initialement) lorsqu’ils connaissaient une récidive (c.-à-d. une diminution de la réponse maximale PASI de 50 %).

L’essai P011 (reSURFACE 2) comprenait quatre groupes de traitement (Ilumya 100 mg, Ilumya 200 mg, étanercept et placebo) pour les évaluations primaires de l’efficacité à la semaine 12. De la semaine 12 jusqu’à la semaine 28, les patients traités par placebo ont fait l’objet d’une seconde répartition aléatoire selon un ratio de 1:1 afin de recevoir 100 mg ou 200 mg d’Ilumya, alors que les patients traités avec l’étanercept ont continué de recevoir ce dernier. Conformément à la conception de l’étude, à la semaine 28, les non-répondants à Ilumya ont cessé de participer à l’étude, tandis que les répondants partiels et complets ont reçu soit 100 mg soit 200 mg d’Ilumya, selon un schéma de seconde randomisation. Les répondants à l’étanercept ont cessé de participer à l’étude, tandis que les répondants partiels ou non-répondants à la semaine 28 sont passées à Ilumya 200 mg.

Au total, parmi les patients répartis aléatoirement, 616 patients ont reçu 100 mg d’Ilumya, 622 patients ont reçu 200 mg d’Ilumya, 310 patients ont reçu le placebo et 313 patients ont reçu 50 mg d’étanercept (administré dans l’essai P011 seulement). Parmi les patients traités avec Ilumya, 8 % à 9 % ont cessé le traitement avant la semaine 28.

Dans les deux essais, les principaux coparamètres d’efficacité étaient la proportion de patients ayant une réponse PASI 75 à la semaine 12 et la proportion de patients ayant un score « disparition complète » ou « atteinte minime » à l’évaluation PGA, avec une amélioration minimale de grade 2 par rapport au niveau de référence, à la semaine 12. Les principaux paramètres secondaires étaient la proportion de patients qui ont obtenu une amélioration du score PASI par rapport au niveau de référence d’au moins 90 % (PASI 90) et de 100 % (PASI 100) à la semaine 12.

Après la mise en œuvre de l’imputation des non-répondants pour les données manquantes de l’ensemble d’analyses complètes, 62,5 % des patients du groupe prenant 100 mg d’Ilumya, 64,0 % du groupe prenant 200 mg d’Ilumya, 48,2 % du groupe prenant 50 mg d’étanercept et 5,8 % du groupe prenant le placebo ont obtenu une réponse PASI 75 à la semaine 12. De même, à la semaine 12, 56,3 %, 59,2 %, 47,6 % et 5,8 % des patients dans les groupes de traitement respectifs ont obtenu un score de PGA « disparition complète » ou « atteinte minime » avec une amélioration minimale de grade 2 par rapport au niveau de référence. Les différences entre les deux principaux coparamètres d’efficacité pour chaque dose d’Ilumya par rapport au placebo étaient statistiquement et cliniquement significatives.

En ce qui concerne les principaux paramètres secondaires, à la semaine 12, une réponse PASI 90 a été obtenue par 36,7 % des patients traités avec 100 mg d’Ilumya, 36,0 % des patients traités avec 200 mg d’Ilumya et 1,9 % des patients traités avec le placebo, alors qu’une réponse PASI 100 a été obtenue par 13,2 %, 12. 9 % et 0,6 % des patients de ces groupes, respectivement. Bien que les résultats déclarés par le patient, mesurés par le questionnaire de l’indice de qualité de vie en dermatologie (Dermatology Life Quality Index, DLQI) n’aient pas été incorporés dans la principale stratégie de test du paramètre secondaire, il est intéressant de noter que, dans les deux essais, 35 % à 40 % plus de patients dans les groupes prenant Ilumya ont présenté un score de 0 ou 1 au questionnaire (impact minimal ou aucun impact sur la qualité de vie) par rapport aux groupes prenant le placebo.

Les résultats à plus long terme suivants concernent les patients traités avec la dose recommandée de 100 mg d’Ilumya.

Dans l’essai P010, 87,5 % (98/112) des patients traités avec 100 mg d’Ilumya qui étaient des répondants à la semaine 28 et qui ont continué de recevoir la même dose d’Ilumya ont maintenu une réponse PASI 75 à la semaine 64. Parmi les répondants qui, à la semaine 28, avaient fait l’objet d’une seconde répartition aléatoire afin de recevoir un placebo, environ la moitié ont maintenu une réponse PASI 75 à la semaine 64. Parmi les patients qui avaient fait l’objet d’une seconde répartition aléatoire afin de recevoir un placebo, qui ont connu une récidive, puis qui ont recommencé le traitement initial d’Ilumya à une dose de 100 mg, 85,7 % ont de nouveau obtenu une réponse PASI 75 à la semaine 64.

Au cours de l’essai P011, 93,6 % (191/204) des patients traités avec 100 mg d’Ilumya qui étaient des répondants au PASI 75 à la semaine 28 ont maintenu une réponse PASI 75 à la semaine 52. Parmi les patients qui ont obtenu une réponse partielle à la semaine 28, 68,4 % ont obtenu une réponse PASI 75 après la poursuite du traitement avec 100 mg d’Ilumya de la semaine 28 à la semaine 52.

Les résultats des deux études pivots étaient semblables à la suite de diverses analyses de sensibilité (de sous-groupes).

Environ 7,6 % des patients traités avec la dose de 100 mg d’Ilumya pendant une période allant jusqu’à 64 semaines ont développé des anticorps contre le tildrakizumab (anticorps anti-médicament). Parmi ces patients, 52 % présentaient des anticorps qui étaient classés comme neutralisants. Notamment, une efficacité réduite a été observée chez les patients traités avec Ilumya qui présentaient des anticorps anti-médicament, particulièrement s’ils présentaient également des anticorps anti-médicament neutralisants. La proportion de patients traités avec Ilumya ayant obtenu une réponse PASI 75 à la semaine 12 a diminué de 20 % à 30 % lorsque l’on compare les patients ayant des anticorps anti-médicament à ceux n’en ayant pas. Toutefois, ces résultats étaient fondés sur un échantillon de petite taille représentant environ 5 % des patients présentant des anticorps anti-médicament apparus en cours de traitement à ce moment-là.

Bien que l’essai pivot P011 comprenait un comparateur actif (étanercept, un inhibiteur du facteur de nécrose tumorale) aucun essai pivot n’a évalué Ilumya par rapport à d’autres médicaments anti-IL-23, parce qu’au moment du développement clinique d’Ilumya, aucun autre médicament anti-IL-23 n’était disponible sur le marché.

En résumé, la posologie recommandée de 100 mg d’Ilumya administré à la semaine 0, à la semaine 4, et toutes les 12 semaines par la suite, offre un avantage significatif en termes d’amélioration des indicateurs communs de gravité et d’état du psoriasis (scores PASI et PGA). Les patients qui ont répondu au traitement dans le cadre des essais cliniques étaient très susceptibles de continuer à présenter une amélioration pendant une période pouvant aller jusqu’à 64 semaines. Les données au-delà de 64 semaines n’étaient pas disponibles pour évaluation.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Ilumya a été initialement déposée par le promoteur pour l’indication suivante, que Santé Canada a ensuite approuvée :

  • Ilumya (injection de tildrakizumab) est indiqué pour le traitement de patients adultes atteints de psoriasis en plaques modéré à grave qui sont candidats à un traitement à action générale ou à une photothérapie.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Ilumya approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Le profil d’innocuité d’Ilumya chez les patients atteints de psoriasis en plaques modéré à grave est fondé principalement sur les données mises en commun provenant de deux essais cliniques pivots de phase III (P010 [reSURFACE 1] et P011 [reSURFACE 2], décrits à la section Efficacité clinique).

Au total, l’ensemble de données regroupées sur l’innocuité comprenait 1 861 patients (616 patients traités avec 100 mg d’Ilumya, 622 patients traités avec 200 mg d’Ilumya, 310 patients traités avec un placebo et 313 patients traités avec 50 mg d’étanercept). Parmi les 1 238 patients exposés à Ilumya, 642 ont reçu 100 mg d’Ilumya pendant au moins 52 semaines, 587 pendant au moins 78 semaines et 469 pendant au moins 104 semaines.

Lors des périodes de 12 semaines contrôlées par placebo des essais pivots, l’événement indésirable le plus souvent signalé (chez au moins 10 % des patients) ont été les infections des voies respiratoires supérieures, qui sont survenues chez 15,1 % des patients du groupe prenant 100 mg d’Ilumya, comparativement à 12,3 % chez les patients du groupe prenant le placebo. Le taux global d’infections et d’infestations était similaire entre le groupe prenant 100 mg d’Ilumya et le groupe prenant le placebo : 20,9 % par rapport à 21,0 %.

Lors des essais cliniques, aucun cas d’anaphylaxie n’a été signalé chez les patients traités avec Ilumya pendant une période pouvant aller jusqu’à 64 semaines. Cependant, plusieurs cas d’urticaire se sont produits au cours de cette période. Outre l’hypersensibilité liée au médicament, les événements indésirables présentant un intérêt particulier comprenaient les infections (celles qui sont classées comme des événements indésirables graves ou nécessitant des antibiotiques intraveineux), les tumeurs malignes (cancers de la peau sans présence de mélanome et cancer de la peau avec présence de mélanome) et les événements cardiovasculaires indésirables majeurs. D’après les éléments de preuve disponibles, l’exposition à Ilumya sur une période de 64 semaines n’est pas associée à une incidence accrue des événements indésirables graves susmentionnés. En outre, aucun effet indésirable grave d’idéation ou de comportement suicidaires n’a été signalé dans les essais cliniques.

Le traitement à l’aide d’une protéine thérapeutique est accompagné du risque d’immunogénicité (le développement d’anticorps anti-médicament qui ont le potentiel de neutraliser l’activité biologique du médicament). Environ 7,6 % des patients traités avec la dose de 100 mg d’Ilumya pendant une période allant jusqu’à 64 semaines ont développé des anticorps contre le tildrakizumab. Parmi ces patients, 52 % présentaient des anticorps anti-médicament qui étaient classés comme neutralisants.

Le profil d’innocuité d’Ilumya chez le sous-ensemble sélectionné de patients atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère qui ont participé aux études d’extension de l’innocuité ouvertes et non contrôlées était conforme à celui observé dans les études contrôlées par placebo 

La monographie de produit approuvée d’Ilumya présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d’innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Ilumya approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

 

7.2 Motifs non cliniques de la décision

 

Il a été démontré que le tildrakizumab, l’ingrédient médicinal d’Ilumya, se lie à l’interleukine-23 humaine (IL-23) avec une haute affinité in vitro et inhibe la signalisation de l’IL-23 dans les essais cellulaires.

On n’a observé aucune toxicité manifeste chez les singes cynomolgus à qui on avait injecté du tildrakizumab par voie sous-cutanée une fois toutes les deux semaines pendant 3 ou 9 mois. La dose sans effet nocif observé (DSENO) pour le tildrakizumab dans les études de toxicité à doses répétées de 3 et 9 mois était respectivement de 140 mg/kg de poids corporel et de 100 mg/kg de poids corporel (correspondant à des expositions 133 fois et 90 fois plus grandes que l’exposition humaine estimée à la dose humaine maximale recommandée [DHMR]).

Aucune malformation ou toxicité embryofœtale n’a été observée lors de l’étude de développement embryofœtale dans laquelle des guenons cynomolgus enceintes ont reçu du tildrakizumab à des doses allant jusqu’à 300 mg/kg (159 fois plus élevées que l’exposition humaine estimée à la DHMR) par injection sous-cutanée une fois toutes les deux semaines au cours de l’organogenèse (jours de gestation 20 à 118).

Dans une étude de toxicité de développement prénatal et postnatal, des doses sous-cutanées de 0 (excipient), 10 et 100 mg/kg de tildrakizumab ont été administrées à des guenons cynomolgus enceintes une fois toutes les deux semaines, du jour gestationnel 50 à la parturition. Aucune augmentation de fausse-couche liée au tildrakizumab n’a été observée. Cependant, des décès néonatals de singes ont été observés, lorsque les mères avaient reçu du tildrakizumab (1/12 [8 %] dans le groupe contrôlé par excipient, 2/12 [17 %] dans le groupe à faible dose et 4/14 [29 %] dans le groupe à forte dose). Ces décès néonatals ont été attribués à la négligence maternelle, à l’exception de deux nouveau-nés du groupe à forte dose, qui sont décédés suite à une infection virale. Un effet lié au médicament n’a pu être exclu. Une DSENO de 10 mg/kg de poids corporel (6 fois plus élevée que l’exposition humaine estimée à la DHMR) a été déterminée sur la base d’une augmentation des décès postnatals par infection observée à la dose la plus élevée.

Les études sur le développement ont montré que le tildrakizumab traversait le placenta pendant la grossesse, car sa présence dans le sérum fœtal a été documentée.

La monographie de produit d’Ilumya présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques pour l’être humain. À la lumière de l’utilisation prévue d’Ilumya, la présentation n’indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l’autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Ilumya approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

 

Caractérisation de la substance médicamenteuse

Le tildrakizumab, l’ingrédient médicinal d’Ilumya, est un anticorps monoclonal de type G1/kappa (IgG1/κ) d’immunoglobuline humanisé qui se lie à l’interleukine-23 (IL-23) et qui inhibe son interaction avec le récepteur IL-23. Le poids moléculaire moyen du tildrakizumab est de 144 144 Da.

Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que le tildrakizumab présente systématiquement les caractéristiques structurelles, physicochimiques et fonctionnelles attendues.

Les résultats des études de validation du procédé indiquent que les méthodes utilisées permettent de contrôler adéquatement les quantités d’impuretés liées au produit et au procédé. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées ne dépassaient pas les limites établies.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique

Le tildrakizumab est produit dans les cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) par la technologie de l’acide désoxyribonucléique recombinant (ADN). L’anticorps est exprimé par un produit sécrété par les cellules CHO.

Le processus de fabrication de la substance médicamenteuse comprend des étapes de culture cellulaire, de récolte, de purification et de formulation. La culture cellulaire est initiée par la décongélation d’une fiole de la banque de cellules de travail. La biomasse du substrat cellulaire est augmentée par la sous-culture séquentielle en un volume du milieu de culture de plus en plus grand afin de générer un volume d’inoculum suffisant pour le bioréacteur de production, lequel est utilisé en mode lot jusqu’à la récolte. La suspension cellulaire récupérée est traitée par centrifugation et filtration, ce qui donne un surnageant clarifié. Le tildrakizumab est purifié à l’aide d’une série d’étapes de chromatographie, de filtration et de traitement chimique. Le tildrakizumab purifié est ensuite formulé et dilué à la concentration cible de 90 mg/ml à 110 mg/ml. Enfin, le vrac formulé est filtré, transféré dans des sacs et entreposé à -40 ± 5 °C ou moins dans des unités à température contrôlée.

Les paramètres d’exploitation associés à chaque opération unitaire ont été décrits et justifiés adéquatement. L’exécution du procédé de fabrication est régulièrement surveillée au moyen de tests en cours de fabrication des intermédiaires de processus pertinents en fonction de critères d’acceptation justifiés.

Le processus de fabrication de la substance médicamenteuse a été validé à l’échelle commerciale et/ou caractérisé à l’aide de modèles qualifiés à petite échelle. Par conséquent, sa capacité d’éliminer des impuretés spécifiques, y compris des virus, a été démontrée adéquatement. Les données fournies sur l’analyse de lots confirment que le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse proposé produit systématiquement une substance médicamenteuse de qualité acceptable.

Le procédé de fabrication du produit pharmaceutique comprend : i) la décongélation, la mise en commun et le mélange, la réduction de la charge biologique et la filtration stérile, le remplissage des seringues suivi d’une inspection visuelle; et ii) la fabrication du produit combiné qui comprend l’étiquetage de la seringue préremplie, l’assemblage avec les composants du dispositif de sécurité, et l’inspection visuelle suivie du conditionnement secondaire du produit assemblé.

L’exécution du procédé de fabrication est régulièrement surveillée au moyen de tests en cours de fabrication en fonction de critères d’acceptation justifiés. Le procédé de fabrication a été validé à l’échelle commerciale afin d’établir la cohérence et l’efficacité globales des opérations aseptiques. Les données fournies sur l’analyse de lots confirment que le procédé de fabrication du produit pharmaceutique proposé produit systématiquement un produit pharmaceutique de qualité acceptable.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique

Les spécifications de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique comprennent des critères d’acceptation liés à l’identité, à la quantité, à la pureté, à la puissance, aux impuretés et aux paramètres d’innocuité. Les méthodes d’analyse pertinentes ont été validées ou qualifiées, et les critères d’acceptation étaient dûment justifiés.

Conformément au programme de contrôle et d’évaluation de Santé Canada avant l’autorisation de mise en circulation d’un lot, des lots de produit final fabriqués consécutivement ont été testés à l’aide d’un sous-ensemble de méthodes de mise en circulation. Tous les résultats obtenus pendant la vérification de l’uniformité des lots et les analyses internes des données étaient acceptables et conformes aux spécifications du fabricant.

Ilumya est une drogue visée à l’annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d’autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada conformément à la Ligne directrice à l’intention des promoteurs : Programme d’Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l’Annexe D (Produits Biologiques) 

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique

À la lumière des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d’entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique étaient adéquatement étayées et sont jugées satisfaisantes.

Les données de stabilité confirment la durée de conservation proposée de 36 mois pour le produit pharmaceutique lorsqu’il est conservé à une température comprise entre 2 °C et 8 °C dans la boîte originale, protégé de la lumière.

Installations et équipement

Bien que recommandée au départ, une évaluation sur place de l’installation de fabrication de la substance médicamenteuse n’était pas possible au moment de l’examen en raison de l’interruption du processus et du transfert à un nouveau site de fabrication. Le promoteur doit présenter un supplément à une présentation de drogue nouvelle pour l’approbation du nouveau site de fabrication.

Selon une cote d’évaluation des risques établie par Santé Canada, une évaluation sur place des installations de fabrication du produit pharmaceutique n’est pas nécessaire.

L’aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l’équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.

Les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Évaluation de l’innocuité des agents adventifs

Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse fait appel à des mesures de contrôle adéquates afin de prévenir les contaminations et de maintenir un contrôle microbien. Des analyses d’échantillons liquides de culture pré-récolte sont effectuées sur chaque lot pour vérifier l’absence de microorganismes adventices (biocontamination, mycoplasmes et virus) et des limites appropriées sont fixées. Les différentes étapes du procédé de purification visant à éliminer et rendre inactifs les virus sont adéquatement validées.

Aucune matière première d’origine humaine ou animale n’est utilisée dans le processus de fabrication du tildrakizumab. Les excipients utilisés dans la formulation du produit pharmaceutique ne sont pas d’origine animale ni humaine.

Bien que le saccharose utilisé dans la fabrication de la substance médicamenteuse soit dérivé de la canne à sucre, il est décoloré par un procédé utilisant du charbon osseux d’origine animale. Les os (c’est-à-dire le charbon de bois dérivé des os) proviennent de pays exempts d’encéphalopathie spongiforme bovine et le procédé de fabrication du charbon de bois dérivé des os comprend une étape de chauffage à 1 000 °C pendant douze heures.