Sommaire des motifs de décision portant sur Trikafta

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Trikafta est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Trikafta

Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard de Trikafta, un produit dont l’ingrédient médicinal est éléxacaftor, tézacaftor et ivacaftor. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé AnchorGestion des présentations et des demandes de drogues.

Mise à jour : 2023-08-02

Identification numérique de drogue (DIN) :

  • DIN 02517140 – 100 mg éléxacaftor/50 mg tézacaftor/75 mg ivacaftor et 150 mg ivacaftor, comprimés, administration orale
  • DIN 02526670 – 50 mg éléxacaftor/25 mg tézacaftor/37.5 mg ivacaftor et 75 mg ivacaftor, comprimés, administration orale

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

Type et numéro d’activité ou de présentation Date de présentation Décision et date Sommaire des activités
Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DIN 02526670) Sans objet Date de la première vente : 2022-04-22 Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.
SPDN No 255136 2021-07-27 Délivrance d’un AC 2022-04-20 Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour élargir l'indication et ajouter une nouvelle teneur. La présentation a été examinée dans le cadre de la Politique sur l'évaluation prioritaire des présentations de drogues. L'indication a été étendue aux patients âgés de 6 ans et plus. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré et un nouveau DIN (02526670) a été émis pour un nouveau dosage. Un Sommaire de décision réglementaire a été publié.
Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DIN 02517140) Sans objet Date de la première vente : 2021-06-22 Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.
PDN Nº 246955 2020-12-04 Délivrance d’un AC 2021-06-18 Délivrance d’un AC relatif à une Présentation de drogue nouvelle.
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Trikafta

SMD émis le : 2021-10-16

L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Trikafta.

Éléxacaftor, tézacaftor et ivacaftor

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • DIN  02517140 - 100  mg éléxacaftor/50  mg tézacaftor/75  mg ivacaftor et 150  mg ivacaftor, comprimés, administration orale

Vertex Pharmaceuticals Canada Inc.orporated

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 246955

 

Le 18 juin 2021, Santé Canada a émis à l’intention de Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated un avis de conformité pour le produit pharmaceutique Trikafta.

L’autorisation de mise en marché s’appuie sur l’information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D’après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-effets nocifs-incertitudes de Trikafta est considéré comme étant favorable pour le traitement de la fibrose kystique (FK) chez les patients de 12 ans et plus qui présentent au moins une mutation F508del du gène régulateur de la perméabilité transmembranaire de la fibrose kystique (gène CFTR).

 

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

 

Trikafta, une association de deux correcteurs du régulateur de la perméabilité transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR) et d’un potentialisateur du CFTR, a été autorisé pour le traitement de la fibrose kystique chez les patients de 12 ans et plus qui présentent au moins une mutation F508del du gène régulateur de la perméabilité transmembranaire de la fibrose kystique (gène CFTR).

L’utilisation de Trikafta n’a pas été autorisée chez les enfants (âge < 12 ans), en raison de l’absence de données sur l’innocuité et l’efficacité du produit dans cette population de patients.

Les essais cliniques de Trikafta n’incluaient pas un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans ou plus pour déterminer s’ils répondent différemment des patients plus jeunes.

Trikafta est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à tout autre ingrédient dans la formulation, y compris à tout ingrédient non médicinal ou à tout composant du contenant.

Trikafta a été autorisé selon les conditions d’utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques associés à l’administration du médicament.

Trikafta (100 mg d’éléxacaftor/50 mg de tézacaftor/75 mg d’ivacaftor et 150 mg d’ivacaftor sous forme de comprimés) est présenté comme un médicament combiné à dose fixe. En plus de l’ingrédient médicinal, les comprimés contiennent les ingrédients non médicinaux suivants :

  • Comprimés d’éléxacaftor/de tézacaftor/d’ivacaftor :
    • croscarmellose sodique, hypromellose, succinate d’acétate d’hypromellose, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, laurylsulfate de sodium, hydroxypropyl cellulose, oxyde de fer rouge, oxyde de fer jaune, talc et dioxyde de titane.
  • Comprimés d’ivacaftor :
    • dioxyde de silicium colloïdal, croscarmellose sodium, succinate d’acétate d’hypromellose, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, laurylsulfate de sodium, cire de carnauba, laque d’aluminium carmin indigo, PEG 3350, alcool polyvinylique, talc, dioxyde de titane, hydroxyde ammonium, oxyde de fer noir, propylèneglycol et gomme-laque.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Trikafta approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

2 Pourquoi Trikafta a-t-il été autorisé?

 

Santé Canada estime que Trikafta a un profil avantages-effets nocifs-incertitudes favorable pour le traitement de la fibrose kystique chez les patients de 12 ans et plus qui présentent au moins une mutation F508del du gène régulateur de la perméabilité transmembranaire de la fibrose kystique (gène CFTR).

La fibrose kystique est une maladie génétique causée par des mutations du gène CFTR. La protéine CFTR fonctionne comme un canal ionique de chlorure et de bicarbonate dans les cellules épithéliales. Le fonctionnement normal contribue à maintenir une hydratation, une pression osmotique et une régulation du pH adéquates dans les voies respiratoires. La perte de fonction de la protéine CFTR entraîne une fonction pulmonaire anormale, ainsi que des déficiences dans le pancréas, le foie, les reins et les intestins. La fibrose kystique provoque des maladies pulmonaires progressives qui finissent par provoquer des dommages pulmonaires irréversibles, des défaillances respiratoires et la mort. Selon Fibrose kystique Canada, il y a environ 4 300 personnes au Canada qui sont actuellement touchées par la maladie. Il n’existe actuellement aucun remède contre la fibrose kystique.

Les médicaments ciblés contre la fibrose kystique fonctionnent en facilitant le traitement et la circulation de la protéine CFTR mutante mal pliée (correcteurs) ou en favorisant l’ouverture du canal après l’insertion de la protéine CFTR dans la membrane plasmatique (potentialisateurs). Cela permet de corriger de la fonction du CFTR chez les patients hébergent des mutations qui produisent des protéines CFTR, ce qui entraîne des défauts dans le trafic intracellulaire et de la régulation des canaux. La plus courante parmi ces cas est la mutation F508del, que l’on retrouve chez environ 90 % des patients atteints de fibrose kystique. La protéine F508del-CFTR ne mûrit pas normalement et ne se déplace pas correctement vers la membrane plasmique. La correction de l’irrégularité liée à la circulation à elle seule ne produit pas une quantité importante de CFTR fonctionnel. La combinaison d’un correcteur et d’un potentialisateur est nécessaire pour produire la récupération fonctionnelle de la protéine F508del-CFTR.

Trikafta vise à traiter la fibrose kystique en combinant les approches complémentaires de l’éléxacaftor et du tézacaftor (les deux correcteurs du CFTR) et de l’ivacaftor (un potentialisateur du CFTR) afin d’augmenter la quantité et la fonction du CFTR à la surface de la cellule. La combinaison de tézacaftor et d’ivacaftor (Symdeko) est actuellement approuvée pour utilisation chez les patients atteints de fibrose kystique homozygotes pour la mutation F508del, ou hétérozygotes pour la mutation F508del et ayant l’une des mutations résiduelles de la fonction. Pour Trikafta, l’ajout d’un deuxième correcteur, l’éléxacaftor, vise à améliorer l’efficacité de la combinaison. L’éléxacaftor et le tézacaftor se lient à différentes parties de la protéine CFTR mutante et facilitent de manière synergique le traitement et la circulation des protéines.

Trikafta s’est révélé efficace chez les patients atteints de FK qui ont au moins une mutation F508del dans le gène CFTR. L’autorisation de commercialisation était fondée sur les résultats de trois essais cliniques pivots de phase III contrôlés et à double insu (essai 1 : 24 semaines, essai 2 : quatre semaines et essai 3 : huit semaines) qui ont évalué l’efficacité et l’innocuité. Dans ces essais, on a observé une amélioration cliniquement pertinente de la fonction pulmonaire comparativement au comparateur placebo/actif. Les différences de traitement entre Trikafta et le placebo pour le paramètre principal du changement absolu du volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) par rapport au niveau de référence jusqu’à la 24e semaine ont atteint 14,3 points de pourcentage. Des avantages cliniques significatifs ont également été démontrés lorsqu’on compare la combinaison triple à une combinaison double de ses monocomposants; 10,0 points de pourcentage entre les patients traités par Trikafta et la combinaison tézacaftor/ivacaftor. Enfin, des avantages statistiquement significatifs de 3,7 points de pourcentage ont été démontrés lorsque l’on compare la triple combinaison à un groupe témoin de patients traités à l’aide de l’ivacaftor ou de la combinaison tézacaftor et ivacaftor.

Le profil d’innocuité de Trikafta était fondé sur les données provenant de 768 patients ayant participé aux trois essais cliniques pivots dans lesquels un total de 389 patients âgés de 12 ans et plus ont reçu au moins une dose de Trikafta. Dans l’essai 1, la proportion de patients qui ont abandonné prématurément le médicament à l’étude en raison d’événements indésirables était de 1 % pour les patients traités au moyen de Trikafta et de 0 % pour les patients traités à l’aide d’un placebo. Les réactions indésirables graves qui se sont produites le plus fréquemment chez les patients traités au moyen de Trikafta comparativement au placebo étaient les éruptions cutanées (1,5 % par rapport à 0,5 %) et la grippe (1,5 % par rapport à 0 %). Les réactions indésirables les plus courantes qui se sont produites chez plus de 10 % des patients traités au moyen de Trikafta étaient les maux de tête, la diarrhée et les infections des voies respiratoires supérieures. Le profil d’innocuité de Trikafta observé au cours des essais 2 et 3 était conforme au profil d’innocuité observé à l’essai 1. À l’exception des différences de sexe en ce qui concerne l’incidence des éruptions cutanées, le profil d’innocuité de Trikafta était habituellement semblable dans tous les sous-groupes de patients, y compris l’analyse par âge, par sexe, par VEMS au niveau de référence et par régions géographiques.

À la dose thérapeutique recommandée, il y a un risque de réactions indésirables hépatiques chez tous les patients. Il peut y avoir un risque plus élevé de lésions hépatiques chez les patients présentant une maladie hépatique avancée préexistante (par exemple, mise en évidence par une cirrhose, une hypertension portale, une ascite, ou une encéphalopathie hépatique). Afin de gérer les réactions indésirables, on a recommandé des ajustements de dose en fonction de la gravité de l’insuffisance hépatique. La dose doit également être interrompue par des résultats d’analyse de la fonction hépatique élevés et réduite lorsqu’elle est administrée conjointement avec un inhibiteur du cytochrome P450 (CYP) 3A. Il est recommandé de faire preuve de prudence chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave. Il n’est pas recommandé d’administrer le médicament conjointement avec un inducteur puissant du CYP3A. Les patients devraient être surveillés par un praticien pour la fonction hépatique et pour les cas d’opacité du cristallin non congénitale (cataractes) pendant qu’ils prennent Trikafta.

Trikafta a affiché un profil d’innocuité habillement similaire pour les réactions indésirables lorsque comparé aux modulateurs du CFTR déjà approuvés (c.-à-d., Kalydeco et Symdeko). Toutefois, les données post-commercialisation indiquent un potentiel d’insuffisance hépatique induite par le médicament chez les patients atteints de cirrhose préexistante et d’hypertension portale. Ces enjeux ont été réglés grâce à un étiquetage approprié dans la monographie de produit, qui comprend un avertissement pour une lésion hépatique potentielle.

Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Trikafta. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d’innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit. 

Les étiquettes interne et externe, la notice d’accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Trikafta qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l’étiquetage, à l’utilisation d’un langage clair et aux éléments de conception.

Un examen de l’évaluation de la marque nominative présentée, y compris des évaluations des attributs nominatifs à présentation et à consonance semblables, a été effectué et le nom proposé de Trikafta a été accepté.

Les données non cliniques et les études cliniques ont démontré que Trikafta présente un profil avantages-effets nocifs-incertitudes favorable. Les problèmes d’innocuité relevés peuvent être gérés à l’aide de l’étiquetage et d’une surveillance adéquate. La monographie de produit de Trikafta comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d’innocuité identifiées.

Les incertitudes concernant Trikafta portent sur la pertinence clinique dans la fonction pulmonaire en ce qui concerne la contribution de l’éléxacaftor dans la combinaison à dose fixe, chez les patients atteints de mutations de la « fonction résiduelle » et « portantes » étudiées au cours de l’essai 3. Théoriquement, la différence observée avec Trikafta devrait s’ajouter aux différences de traitement notées avec Kalydeco (portante) et Symdeko (fonction résiduelle) respectivement. De plus, l’efficacité à long terme de Trikafta n’a pas été concluante, en raison de la courte durée (huit semaines pour l’essai 3 et quatre semaines pour l’essai 2) de deux des études pivots. Les études à long terme en cours avec les patients ayant participé aux deux études devraient aider à confirmer l’efficacité à long terme dans un proche avenir.

Compte tenu de la gravité de la maladie, de l’absence de traitement au Canada actuellement pour une partie des mutations proposées (patients atteints de fibrose kystique avec des mutations de fonction minimales), de l’efficacité globale démontrée dans la fonction pulmonaire par rapport aux modulateurs du CFTR approuvés antérieurement et de l’innocuité signalée de Trikafta, on a recommandé d’émettre un avis de conformité pour Trikafta.

Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l’avis de conformité prévu à l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

 

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Trikafta?

 

La présentation de drogue de Trikafta a été examinée en vertu de la Politique sur l’évaluation prioritaire. Trikafta est destinée au traitement d’une maladie grave, mortelle et gravement débilitante. Le promoteur a présenté des données probantes substantielles de l’efficacité clinique pour démontrer que Trikafta peut potentiellement fournir une augmentation importante de l’efficacité et une diminution importante du risque, de sorte que le profil avantages-risques global est amélioré par rapport aux thérapies existantes pour une maladie mortelle qui n’est pas gérée adéquatement par un médicament commercialisé au Canada.

Il n’existe actuellement aucun remède contre la fibrose kystique. Les traitements de soutien comprennent les traitements symptomatiques et le traitement pharmacologique parmi lesquels les modulateurs du CFTR deviennent la norme de soins. Il existe un besoin médical pour un traitement modulateur du CFTR qui peut cibler la cause sous-jacente de la fibrose kystique. Aucun modulateur du CFTR actuellement autorisé n’a démontré une efficacité chez les patients atteints de fibrose kystique hétérozygotes pour la mutation F508del et une mutation de fonction minimale. Par conséquent, Trikafta a le potentiel de combler un besoin médical non satisfait d’un traitement chez ces patients.

 

Étapes importantes de la présentation: Trikafta

Étape importante de la présentation Date
Réunion préalable à la présentation 2020-01-22
Demande de traitement prioritaire  
Déposée 2020-11-04
Approuvée par le directeur, Bureau des sciences médicales 2020-11-16
Dépôt de la présentation 2020-12-04
Examen préliminaire  
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire 2020-12-23
Examen  
Évaluation biopharmaceutique terminée 2021-05-04
Évaluation de la qualité terminée 2021-05-11
Évaluation du plan de gestion des risques terminée 2021-05-21
Évaluation non clinique terminée 2021-06-14
Évaluation clinique/médicale terminée 2021-06-17
Examen de l'étiquetage terminé 2021-06-17
Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général, Direction des produits thérapeutiques 2021-06-18

 

La décision réglementaire canadienne portant sur l’examen clinique et non clinique de Trikafta est fondée sur une évaluation critique du dossier soumis à Santé Canada. Les examens effectués à l’étranger par l’Agence européenne des médicaments (EMA) et par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ont servi de références supplémentaires.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l’industrie : gestion des présentations et des demandes de drogues.

 

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

 

Les exigences en matière d’activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.

 

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

 

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :

 

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

 

Pharmacologie clinique

La fibrose kystique est une maladie génétique causée par des mutations du gène régulateur de la perméabilité transmembranaire de la fibrose kystique (gène CFTR). La plus courante parmi ces protéines est la mutation F508del, qui donne lieu à une protéine F508del-CFTR mutée qui ne mûrit pas normalement et ne circule pas correctement vers la membrane plasmatique. La combinaison d’un correcteur et d’un potentialisateur est nécessaire pour produire la récupération fonctionnelle de la protéine F508del-CFTR.

Trikafta se compose de trois ingrédients médicinaux : l’éléxacaftor, le tézacaftor et l’ivacaftor. L’éléxacaftor et tézacaftor sont des correcteurs du CFTR. Ils se lient à différents sites sur la protéine CFTR et ont un effet additif en facilitant le traitement cellulaire et la circulation de la protéine F508del-CFTR pour augmenter la quantité de protéine CFTR livrée à la surface cellulaire. L’ivacaftor est un potentialisateur du CFTR. Il fonctionne en augmentant la possibilité de la probabilité d’ouverture du canal (ou de la portance) de la protéine CFTR à la surface de la cellule.

L’effet combiné de l’éléxacaftor, du tézacaftor et de l’ivacaftor augmente la quantité et la fonction de F508del-CFTR à la surface de la cellule, ce qui entraîne une augmentation de l’activité du CFTR mesurée par le transport du chlorure par le CFTR. Les résultats cliniques indiquent que les patients n’ont besoin que d’un seul allèle mutant F508del, le deuxième allèle mutant du gène CFTR étant variable, pour avoir une réponse clinique significative à Trikafta.

Les études cliniques en pharmacologie effectuées pour Trikafta se sont concentrées sur la description de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamique de l’éléxacaftor, le nouveau composant de la triple combinaison, seul ou en combinaison avec le tézacaftor et l’ivacaftor. Les études ont démontré que l’absorption de l’éléxacaftor augmentait lorsqu’on le prend avec des aliments contenant des matières grasses. L’éléxacaftor est principalement métabolisé par les enzymes du cytochrome P450 (CYP) 3A et est principalement excrété dans les selles. Chacune de ces caractéristiques est similaire à la combinaison du tézacaftor et de l’ivacaftor (Symdeko).

La dose de 200 mg d’éléxacaftor une fois par jour, de tézacaftor de 100 mg une fois par jour et d’ivacaftor de 150 mg toutes les 12 heures ont été appuyée par des observations d’innocuité initiales et des analyses de réponse à l’exposition effectuées à l’aide de données sur les fonctions pulmonaires et les fonctions du gène CFTR de patients atteints de fibrose kystique. Les analyses exposition-réponse ont démontré que les expositions systémiques résultant de cette dose ont procuré > 90 % de l’avantage maximal.

D’autres études ont porté sur les recommandations d’ajustement posologique pour les patients atteints d’insuffisance hépatique ainsi que sur les ajustements pour l’utilisation concomitante de médicaments. Étant donné que les trois composants de Trikafta sont principalement métabolisés par le CYP3A, on a recommandé des ajustements de dose pour une utilisation concomitante avec des médicaments qui causent l’inhibition ou l’induction du CYP3A, ce qui augmentent et diminuent respectivement les valeurs d’exposition au Trikafta. Une puissante inhibition du CYP3A a augmenté l’exposition à éléxacaftor (augmentation de 2,8 fois dans la surface sous la courbe [SSC]) moins que ce qui a été observé pour le tézacaftor (augmentation de 4,5 fois dans la SSC) et pour l’ivacaftor (augmentation de 15,6 fois dans la SSC). Par conséquent, les réductions de doses recommandées pour les patients utilisant des inhibiteurs du CYP3A sont semblables entre Trikafta et la combinaison de tézacaftor et d’ivacaftor (Symdeko). D’autres recommandations de dosage pour Trikafta administré de manière concomitante avec un autre médicament étaient principalement fondées sur des résultats antérieurs pour la combinaison du tézacaftor et de l’ivacaftor.

Trikafta a également le potentiel d’inhiber les transporteurs de médicaments qui peuvent avoir une incidence sur l’exposition d’autres médicaments utilisés de manière concomitante. Les données in vitro suggèrent la possibilité que l’éléxacaftor contribue à un effet inhibiteur sur les protéines transporteuses des polypeptides transporteurs d’anions organiques (OATP) en plus d’une inhibition connue par le tézacaftor et l’ivacaftor. Cela produit un risque d’exposition accrue aux statines utilisées de façon concomitante et peut également avoir un effet sur le métabolisme de la bilirubine. Comme pour Symdeko, l’utilisation concomitante de Trikafta peut également causer une exposition accrue aux substrats de la glycoprotéine P, comme la digoxine. On n’a fourni aucune étude clinique pour démontrer de nouvelles interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes avec Trikafta comparativement à Symdeko.

On a utilisé une étude effectuée chez des participants atteints d’insuffisance hépatique modérée pour évaluer les recommandations de dosage. Une insuffisance hépatique modérée (catégorie Child-Pugh B) a augmenté l’exposition à l’éléxacaftor par rapport aux participants en bonne santé (la SSC a augmenté de 25 %); on a observé des augmentations semblables pour le tézacaftor et l’ivacaftor. Les niveaux élevés de bilirubine et de transaminase chez les participants atteints d’insuffisance hépatique modérée exposés à Trikafta étaient révélateurs d’un potentiel pour que Trikafta cause des lésions hépatiques chez les patients sensibles (comme observé dans les données post-commercialisation internationales). Des recommandations plus conservatrices de réduction de la dose (c.-à-d. non fondées uniquement sur des mesures pharmacocinétiques) par rapport à Symdeko, y compris une recommandation de ne pas utiliser chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave, tiennent compte des préoccupations au sujet du risque de lésions hépatiques.

Dans l’ensemble, les ajustements de dose recommandés inclus dans la monographie de produit de Trikafta atténuent de façon appropriée les risques associés à l’utilisation de Trikafta et aident à maintenir un ratio avantages-risques positif global.

Biodisponibilité comparative

L’effet de la nourriture a été évalué dans une étude de phase I au cours de laquelle des patients en bonne santé ont reçu deux comprimés combinés à dose fixe de 100 mg d’éléxacaftor, de 50 mg de tézacaftor et de 75 mg d’ivacaftor deutéré tout en suivant un régime alimentaire faible en gras et à faible teneur en calories. Comparativement à l’administration dans des conditions de jeûne, la surface sous la courbe de concentration en fonction du temps au moment de la dernière concentration quantifiable (SSCT) et la concentration maximale (Cmax) ont augmenté d’environ 55 % et 126 %, respectivement, pour l’éléxacaftor et de 120 % et de 299 %, respectivement, pour l’ivacaftor deutéré. Lorsque la même dose a été administrée avec un régime alimentaire modéré pour les matières grasses et en teneur de calories, il y a eu un effet plus important de la nourriture sur le taux et l’étendue de l’absorption comparativement à l’administration dans des conditions de jeûne, de sorte que la SSCT et la Cmax de l’éléxacaftor et de l’ivacaftor deutéré ont augmenté d’environ 108 % et 293 % et de 226 % et 519 %, respectivement. La SSCT et la Cmax pour le tézacaftor étaient équivalentes lorsqu’ils étaient administrés dans des conditions de jeûne et après un repas (les deux types de repas).

Les données pharmacologiques cliniques appuient l’usage de Trikafta pour l’indication recommandée. Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Trikafta approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

On a évalué l’efficacité et l’innocuité de Trikafta pour le traitement de la fibrose kystique avec au moins une mutation F508del au cours de trois essais pivots de phase III. Ce ne sont pas tous les patients hétérozygotes pour la mutation F508del qui ont été évalués cliniquement avec Trikafta.

Essai 1

L’essai 1 était un essai de 24 semaines randomisé, à double insu et contrôlé par placebo auprès de patients qui présentaient une mutation F508del sur un allèle et une mutation associée à une fonction minimale (MF) sur le deuxième allèle. Les patients atteints de fibrose kystique admissibles à cette étude devaient présenter :

  • soit des mutations de classe I ne permettant pas de prédire la production de protéine CFTR (y compris les mutations non-sens, les mutations d’épissage canoniques et les mutations décalantes par insertion ou par délétion, qu’elles soient petites [≤ 3 nucléotides] ou non [> 3 nucléotides]); ou
  • soit des mutations faux-sens qui entraînent la production d’une protéine CFTR ne transportant pas le chlorure et ne répondant pas à l’ivacaftor ni à l’association tézacaftor/ivacaftor in vitro.

Les allèles d’une mutation associée à une fonction minimale les plus fréquents évalués dans le cadre de l’étude étaient G542X, W1282X, R553X et R1162X; 621+1G→T, 1717-1G→A et 1898+1G→A; 3659delC et 394delTT; CFTRdele2,3; et N1303K, I507del, G85E, R347P et R560T.

Un total de 403 patients âgés de 12 ans et plus (âge moyen de 26,2 ans) ont été répartis aléatoirement pour recevoir Trikafta ou le placebo. Les patients présentaient un volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) prédit à la sélection de 40 % à 90 %. Le VEMS prédit moyen initial était de 61,4 % (plage de 32,3 % à 97,1 %).

Le paramètre d’évaluation primaire était la variation moyenne absolue du VEMS prédit, par rapport aux valeurs initiales, jusqu’à la 24e semaine. Le traitement par Trikafta, comparativement au placebo, a entraîné une amélioration statistiquement significative du VEMS prédit de 14,3 points de pourcentage (intervalle de confiance [IC] à 95 % : de 12,7 à 15,8; p < 0,0001). Une amélioration moyenne du VEMS prédit a été observée au cours de la première évaluation au 15e jour et s’est maintenue tout au long de la période de traitement de 24 semaines. Une amélioration du VEMS prédit a été observée chez les participants sans égard à l’âge, au VEMS prédit, au sexe et à la région géographique. Un total de 18 patients recevant Trikafta présentaient un VEMS prédit initial < 40. L’innocuité et l’efficacité observées dans ce sous-groupe étaient comparables à celles observées dans l’ensemble de la population.

Essai 2

L’essai 2 était une étude de quatre semaines, à répartition aléatoire, à double insu et contrôlé par témoin actif qui a été mené auprès de patients homozygotes pour la mutation F508del.

Un total de 107 patients âgés de 12 ans et plus (âge moyen de 28,4 ans) ont reçu l’association tézacaftor/ivacaftor et l’ivacaftor (tézacaftor/ivacaftor) pendant une période préliminaire ouverte de quatre semaines, puis ont été répartis aléatoirement pour recevoir Trikafta ou l’association tézacaftor/ivacaftor pendant une période de traitement à double insu de quatre semaines. Les patients présentaient un VEMS prédit à la sélection de 40 % à 90 %. Le VEMS prédit moyen initial, après la période préliminaire avec l’association tézacaftor/ivacaftor, était de 60,9 % (plage : 35,0 %, 89,0 %).

Le paramètre d’évaluation primaire était la variation moyenne absolue du VEMS prédit, par rapport aux valeurs initiales, à la quatrième semaine de la période de traitement à double insu. Le traitement par Trikafta, comparativement au schéma composé de l’association tézacaftor/ivacaftor, a entraîné une amélioration statistiquement significative du VEMS prédit de 10,0 points de pourcentage (IC à 95 % : de 7,4 à 12,6; p < 0,0001). Une amélioration du VEMS prédit a été observée chez les participants sans égard à l’âge, au sexe, au VEMS prédit initial et à la région géographique.

Essai 3

L’essai 3, de huit semaines, à répartition aléatoire, à double insu et contrôlé par témoin actif, a été mené auprès de patients hétérozygotes pour la mutation F508del (F) et présentant une mutation sur le deuxième allèle associée à un dysfonctionnement de l’activation du canal (G) ou à une fonction résiduelle de la protéine CFTR (RF). Les allèles associés à une anomalie de l’activation du canal les plus fréquents évalués dans le cadre de l’étude étaient G551D, R117H, et les allèles associés à une activité résiduelle de la protéine CFTR les plus fréquents étaient 3849+10kbC>T, 2789+5G>A, A455E, 3272-26A>G, D1152H, P67L et L206W.

Les patients de 12 ans et plus qui présentaient un VEMS prédit de 40 % à 90 % à la sélection ont reçu l’ivacaftor (F/G) ou l’association tézacaftor/ivacaftor (F/RF) pendant une période préliminaire ouverte de quatre semaines. Les patients présentant le génotype F/R117H ont reçu l’ivacaftor pendant la période préliminaire. Un total de 258 patients a ensuite été répartis aléatoirement pour recevoir une dose de Trikafta ou ont poursuivi leur traitement par le modulateur du CFTR qu’ils prenaient pendant la période préliminaire. L’âge moyen au départ, après la période préliminaire, était de 37,7 ans, et le VEMS prédit moyen était de 67,6 % (plage : 29,7 % à 113,5 %).

Après une période préliminaire de quatre semaines de traitement par l’association tézacaftor/ivacaftor ou l’ivacaftor, le paramètre d’évaluation primaire de l’essai 3, soit la variation moyenne absolue intragroupe du VEMS prédit par rapport aux valeurs initiales jusqu’à la huitième semaine, s’est traduit par une amélioration statistiquement significative du VEMS prédit de 3,7 points de pourcentage (IC à 95 % : de 2,8 à 4,6; p < 0,0001) dans le groupe traité par Trikafta. Une amélioration globale du VEMS prédit a été observée sans égard à l’âge, au sexe, au VEMS prédit initial, à la région géographique et au groupe de génotypique (F/G ou F/RF).

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Trikafta a été initialement déposée par le promoteur pour l’indication suivante, que Santé Canada a ensuite approuvée :

Les comprimés de Trikafta (éléxacaftor/tézacaftor/ivacaftor et ivacaftor) sont indiqués pour le traitement de la fibrose kystique (FK) chez les patients de 12 ans et plus qui présentent au moins une mutation F508del du gène régulateur de la perméabilité transmembranaire de la fibrose kystique (gène CFTR).

Analyse globale de l’efficacité

Les incertitudes concernant Trikafta portent sur la pertinence clinique dans la fonction pulmonaire en ce qui concerne la contribution de l’éléxacaftor dans la combinaison à dose fixe, chez les patients atteints de mutations de la « fonction résiduelle » et « d’activation du canal » étudiées au cours de l’essai 3. Théoriquement, la différence observée avec Trikafta devrait s’ajouter aux différences de traitement notées avec Kalydeco (activation du canal) et Symdeko (fonction résiduelle) respectivement. De plus, l’efficacité à long terme de Trikafta n’a pas été correctement confirmée, en raison de la courte durée de deux des études pivots (huit semaines pour l’essai 3 et quatre semaines pour l’essai 2). Les études à long terme en cours avec les patients ayant participé aux deux études devraient aider à confirmer l’efficacité à long terme dans un proche avenir.

Compte tenu de la gravité de la fibrose kystique, de l’absence actuelle de traitement au Canada pour une partie des mutations proposées (patients atteints de fibrose kystique avec des mutations de fonction minimales), de l’efficacité globale démontrée dans la fonction pulmonaire par rapport aux modulateurs du CFTR approuvés antérieurement et de l’innocuité signalée de ce produit (décrit ci-dessous), Trikafta a été autorisé pour utilisation dans la population indiquée.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Trikafta approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L’innocuité clinique de Trikafta a été évaluée d’après les données de 768 patients participants aux essais cliniques pivots de phase III qui sont décrits dans la section Efficacité clinique. Dans ces essais, un total de 389 patients âgés de 12 ans et plus ont reçu au moins une dose de Trikafta.

À l’essai 1, les réactions indésirables du médicament qui se sont produites chez > 5 % des patients traités au moyen de Trikafta à une fréquence supérieure de > 1 % que le placebo étaient : l’infection des voies respiratoires supérieures (16 % par rapport à 12 %), la grippe (7 % par rapport à 1 %), les maux de tête (17 % par rapport à 15 %), la congestion nasale (9 % par rapport à 7 %), la rhinorrhée (8 % par rapport à 3 %), la sinusite (5 % par rapport à 4 %), la rhinite (7 % par rapport à 5 %), la diarrhée (13 % par rapport à 7 %), les douleurs abdominales (14 % par rapport à 9 %), les éruptions (10 % par rapport à 5 %), l’augmentation de l’alanine aminotransférase (10 % par rapport à 3 %), l’augmentation de l’aspartate aminotransférase (9 % par rapport à 2 %), l’augmentation de la créatinine phosphokinase sanguine (9 % par rapport à 4 %) et l’augmentation du taux de bilirubine sanguine (5 % par rapport à 1 %). La proportion de patients qui ont abandonné prématurément le médicament à l’étude en raison d’événements indésirables était de 1 % pour les patients traités au moyen de Trikafta et de 0 % pour les patients traités à l’aide d’un placebo.

Dans l’essai 1, les réactions indésirables graves qui se sont produites le plus fréquemment chez les patients traités au moyen de Trikafta comparativement au placebo étaient les éruptions cutanées (1,5 % par rapport à 0,5 %) et la grippe (1,5 % par rapport à 0 %). Les réactions indésirables (≥ 10 %) les plus courantes qui se sont produites chez plus de 10 % des patients traités au moyen de Trikafta étaient les maux de tête, la diarrhée et les infections des voies respiratoires supérieures.

Dans l’essai 1, l’incidence des éruptions cutanées (p. ex., éruption, éruption prurigineuse) était de 10,4 % chez les patients traités par Trikafta et de 5,0 % chez les patients recevant le placebo. Les éruptions cutanées étaient généralement d’intensité légère à modérée. L’incidence des éruptions cutanées en fonction du sexe du patient était de 4,8 % chez les patients de sexe masculin et de 16,3 % chez les patients de sexe féminin traités par Trikafta, et de 3,8 % chez les patients de sexe masculin et de 6,3 % chez les patients de sexe féminin ayant reçu le placebo. Chez les patients traités par Trikafta, l’incidence des éruptions cutanées était de 20,5 % chez les femmes prenant un contraceptif hormonal et de 13,6 % chez les femmes ne prenant pas de contraceptif hormonal. On ne peut pas exclure la possibilité que les contraceptifs hormonaux jouent un rôle dans l’apparition des éruptions cutanées. Les patientes devraient consulter la monographie de produit de Trikafta pour obtenir des directives sur ce qu’il faut faire si une éruption apparaît pendant la prise de contraceptifs hormonaux et de Trikafta.

À l’exception des différences de sexe en ce qui concerne l’incidence des éruptions cutanées, le profil d’innocuité de Trikafta était habituellement semblable dans tous les sous-groupes de patients, y compris l’analyse par âge, par sexe, par VEMS prédit au niveau de référence et par régions géographiques. Le profil d’innocuité de Trikafta observé au cours des essais 2 et 3 était conforme au profil d’innocuité observé à l’essai 1.

À la dose thérapeutique recommandée, il y a un risque de réactions indésirables hépatiques graves. Afin de gérer les réactions indésirables, on a recommandé des ajustements de dose en fonction de la gravité de l’insuffisance hépatique. La dose doit également être interrompue par des résultats d’analyse de la fonction hépatique élevés et réduite lorsqu’elle est administrée conjointement avec un inhibiteur du CYP3A. Il est recommandé de faire preuve de prudence chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave. Il n’est pas recommandé d’administrer Trikafta conjointement avec un puissant inducteur du CYP3A. Les patients devraient être surveillés par un praticien pour la fonction hépatique et pour les cas d’opacité du cristallin non congénitale (cataractes) pendant qu’ils prennent Trikafta.

Analyse globale de l’innocuité

Trikafta a affiché un profil d’innocuité habillement similaire pour les réactions indésirables lorsque comparé aux modulateurs du CFTR déjà approuvés (c.-à-d., Kalydeco et Symdeko). Toutefois, les données post-commercialisation indiquent un potentiel d’insuffisance hépatique induite par le médicament chez les patients atteints de cirrhose préexistante et d’hypertension portale. Les mises en garde et les précautions appropriées sont en place dans plusieurs sections de la monographie de produit de Trikafta approuvée pour répondre au risque de lésions hépatiques potentielles.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Trikafta approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

 

7.2 Motifs non cliniques de la décision

 

L’examen non clinique était axé sur les études menées avec le composant éléxacaftor de Trikafta seul ou en association avec le tézacaftor et l’ivacaftor. Le tézacaftor et l’ivacaftor sont actuellement autorisés par Santé Canada. Les études comprenaient des études pharmacologiques primaires, secondaires et d’innocuité, des études pharmacocinétiques et des études toxicologiques. Les résultats des études non cliniques ainsi que les risques pour les humains ont été inclus dans la monographie de produit de Trikafta. Compte tenu de l’utilisation prévue de Trikafta, il n’y a pas d’enjeu pharmacologique ou toxicologique au sein de cette présentation qui empêche l’autorisation du produit.

Des études in vitro ont démontré que l’éléxacaftor est un correcteur de la protéine CFTR mutante et se lie à un site distinct sur la protéine CFTR par rapport au tézacaftor. L’association de l’éléxacaftor et du tézacaftor a augmenté davantage le traitement et la circulation de F508del-CFTR que chaque molécule seule. Il est probable que l’ivacaftor soit nécessaire pour potentialiser le passage défectueux du CFTR à la surface de la cellule. À la dose quotidienne clinique proposée de 200 mg, l’éléxacaftor et le métabolite 23 de l’éléxacaftor ont le potentiel d’inhiber l’OATP1B1 et l’OATP1B3, en plus de l’inhibition connue par le tézacaftor et l’ivacaftor.

L’éléxacaftor a été associé à des indices faibles de fertilité chez les mâles et les femelles, de copulation chez les mâles et de conception chez les femelles, à des doses de 75 mg/kg/jour pour les mâles (six fois la dose maximale recommandée chez l’humain [DMRH] d’après la somme des SSC de l’éléxacaftor et de son métabolite) et de 35 mg/kg/jour pour les femelles (sept fois la DMRH d’après la somme des SSC de l’éléxacaftor et de son métabolite).

En ce qui a trait à la fertilité, la dose sans effet nocif observé (DSENO) était de 55 mg/kg/jour (deux fois la DMRH d’après la somme des SSC de l’éléxacaftor et de son métabolite) chez les rats mâles et de 25 mg/kg/jour (quatre fois la DMRH d’après la somme des SSC de l’éléxacaftor et de son métabolite) chez les femelles.

Dans les études toxicologiques effectuées chez les rats et les chiens, on a observé des effets indésirables liés à l’éléxacaftor sur l’organe reproducteur mâle. Chez le rat, à des doses supérieures à la dose maximale tolérée, une corrélation a été établie entre la dégénérescence et l’atrophie des tubules séminifères d’une part et, d’autre part, une oligospermie/aspermie et la présence de débris cellulaires dans les épididymes. Chez le chien, une dégénérescence/atrophie bilatérale minime ou légère des tubules séminifères des testicules était présente chez les mâles ayant reçu 14 mg/kg/jour d’éléxacaftor (14 fois la DMRH d’après la somme des SSC de l’éléxacaftor et de son métabolite) et n’a pas disparu pendant la période de récupération, sans toutefois laisser d’autres séquelles. La pertinence de ces constats pour l’humain demeure inconnue.

L’éléxacaftor ne s’est pas révélé tératogène à raison de 40 mg/kg/jour chez le rat et de 125 mg/kg/jour chez le lapin (environ neuf et quatre fois, respectivement, la DMRH d’après la somme des SSC de l’éléxacaftor et de son métabolite [pour le rat], et la SSC de l’éléxacaftor [pour le lapin]), les résultats sur le développement étant limités à un poids corporel fœtal moyen inférieur à ≥25 mg/kg/jour.

Tout comme pour Symdeko (ivacaftor et tézacaftor), l’éléxacaftor a traversé le placenta et a été excrété dans le lait des rates.

L’éléxacaftor s’est révélé non carcinogène dans une étude de six mois sur des souris Tg.rasH2.

Dans l’ensemble, on a obtenu des marges d’innocuité adéquates pour l’éléxacaftor chez toutes les espèces en fonction des expositions à la DSENO qui dépassaient les expositions humaines à la dose clinique recommandée. Le ratio avantages-risques global est positif.

Les études combinées de toxicité à doses répétées chez le rat et le chien impliquant la coadministration de l’éléxacaftor, du tézacaftor et de l’ivacaftor pour évaluer le potentiel de toxicité additive et synergique n’ont pas produit de toxicité ou d’interactions inattendues.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Trikafta approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

 

L’information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Trikafta montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées au développement et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit pharmaceutique ont été examinées et jugées acceptables. D’après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 36 mois est jugée acceptable lorsque le produit pharmaceutique est entreposé à une température de 30 ºC ou inférieure à celle-ci.

On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été raisonnablement qualifiées, c’est-à-dire qu’elles se situent dans les limites établies par l’International Council for Harmonisation [l’ICH] et/ou qu’elles sont qualifiées à partir d’études toxicologiques.

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Tous les ingrédients non médicinaux (décrits précédemment) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés en vertu du Règlement sur les aliments et drogues pour usage dans les médicaments.

Aucun excipient d’origine humaine ou animale n’est utilisé pour la fabrication du produit pharmaceutique.