Sommaire des motifs de décision portant sur Retevmo

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Contact:

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Retevmo est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Retevmo

Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Retevmo

SMD émis le : 2021-11-09

L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Retevmo.

Selpercatinib

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • DIN 02516918 - capsule de 40 mg selpercatinib, administration orale
  • DIN 02516926 - capsule de 80 mg selpercatinib, administration orale

Loxo Oncology, Inc.

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 243748

Le 15 juin 2021, Santé Canada a émis à l’intention de Loxo Oncology, Inc. un avis de conformité dans le cadre de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C) pour le produit médicamenteux Retevmo. Le produit a été autorisé en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C en raison de données cliniques prometteuses, malgré la nécessité d’effectuer un suivi pour en confirmer les avantages cliniques. Les patients devraient être avisés du fait que l’autorisation de mise en marché a été émise sous certaines conditions.

L’autorisation de mise en marché s’appuie sur l’information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D’après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-effets nocifs-incertitudes de Retevmo est considéré comme étant favorable pour le traitement des cancers suivants qui contiennent des altérations génétiques dans le gène réarrangé pendant la transfection (RET) :

  • le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) métastatique comportant une fusion du gène RET chez les patients adultes;
  • le cancer médullaire de la thyroïde (CMT) comportant des mutations du gène RET chez les patients adultes et pédiatriques âgés de 12 ans et plus atteints d’une maladie avancée ou métastatique non résécable;
  • le carcinome différencié de la thyroïde comportant une fusion du gène RET chez les patients adultes atteints d’une maladie avancée ou métastatique (ne se prêtant pas à une intervention chirurgicale ou à un traitement par de l’iode radioactif) après un traitement antérieur avec du sorafenib ou du lenvatinib, ou les deux.

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

Retevmo, un inhibiteur de protéines kinases, a été autorisé pour le traitement des cancers suivants qui contiennent des altérations génétiques dans le gène réarrangé pendant la transfection (RET) :

  • le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) métastatique comportant une fusion du gène RET chez les patients adultes;
  • le cancer médullaire de la thyroïde (CMT) comportant des mutations du gène RET chez les patients adultes et pédiatriques âgés de 12 ans et plus atteints d’une maladie avancée ou métastatique non résécable;
  • le carcinome différencié de la thyroïde comportant une fusion du gène RET chez les patients adultes atteints d’une maladie avancée ou métastatique (ne se prêtant pas à une intervention chirurgicale ou à un traitement par de l’iode radioactif) après un traitement antérieur avec du sorafenib ou du lenvatinib, ou les deux.

Le traitement par Retevmo ne devrait être amorcé qu’à la suite de la confirmation de la présence d’une mutation ou d’une fusion du gène RET au moyen d’une analyse validée.

L’efficacité clinique prometteuse de Retevmo pour les indications ci-dessus est fondée sur les taux de réponse objective (TRO) et la durée des réponses provenant de l’essai LIBRETTO-001, un essai de phase I/II multicentrique, multi-cohortes et ouvert effectué chez des patients présentant des modifications génétiques particulières dans le gène RET.

D’après les données présentées à Santé Canada et examinées par le Ministère, l’efficacité clinique prometteuse de Retevmo a été établie chez les patients adolescents âgés de 12 à 17 ans atteints d’un cancer médullaire de la thyroïde comportant une mutation du gène RET et qui est à un stade avancé ou a formé des métastases et qui ne peut être retiré par voie chirurgicale. L’innocuité et l’efficacité de Retevmo n’ont pas été établies chez les patients pédiatriques de moins de 12 ans.

Parmi les 702 patients qui ont reçu Retevmo au cours de l’étude LIBRETTO-001, 34 % (239 patients) étaient âgés de 65 ans ou plus et 10 % (67 patients) étaient âgés de 75 ans ou plus. On n’a observé aucune différence globale dans l’innocuité ou l’efficacité de Retevmo entre les patients de 65 ans ou plus et les patients de moins de 65 ans.

L'utilisation de Retevmo est contre-indiquée chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à tout autre ingrédient dans la formulation, y compris tout ingrédient non médicinal ou tout composant du contenant.

Retevmo a été autorisé selon les conditions d’utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l’administration du médicament.

Retevmo (40 mg ou 80 mg de selpercatinib) est présenté sous forme de capsule. En plus de l’ingrédient médicinal, la capsule contient de l’oxyde de fer noir, du dioxyde de silicium colloïdal, du FD&C bleu no 1 (capsule de 80 mg seulement), de la gélatine, de la cellulose microcristalline, de l’encre d’impression de qualité pharmaceutique et du dioxyde de titane.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Retevmo approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

2 Pourquoi Retevmo a-t-il été autorisé?

Santé Canada estime que Retevmo a un profil avantages-effets nocifs-incertitudes favorable pour le traitement des cancers suivants qui contiennent des altérations génétiques dans le gène réarrangé pendant la transfection (RET) :

  • le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) métastatique comportant une fusion du gène RET chez les patients adultes;
  • le cancer médullaire de la thyroïde (CMT) comportant des mutations du gène RET chez les patients adultes et pédiatriques âgés de 12 ans et plus atteints d’une maladie avancée ou métastatique non résécable;
  • le carcinome différencié de la thyroïde comportant une fusion du gène RET chez les patients adultes atteints d’une maladie avancée ou métastatique (ne se prêtant pas à une intervention chirurgicale ou à un traitement par de l’iode radioactif) après un traitement antérieur avec du sorafenib ou du lenvatinib, ou les deux.

Retevmo a été autorisé en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C en raison du caractère prometteur des données cliniques et de la nécessité de poursuivre le suivi afin d’attester les avantages cliniques du produit.

La kinase réarrangée pendant la transfection (RET) est un récepteur à activité tyrosine kinase qui joue un rôle essentiel dans le développement du système nerveux entérique et du rein. Après la naissance, il contribue au maintien des tissus neuronaux, neuroendocriniens, hématopoïétiques et des cellules germinales mâles. Des modifications génétiques du gène RET (ou proto-oncogène ret) ont été identifiées comme pouvant participer à la pathogenèse de plusieurs cancers humains. L’activation oncogénique du gène RET peut se produire par des réarrangements chromosomiques (p. ex., des fusions) qui donnent lieu à l’activité constitutive de la tyrosine kinase du récepteur RET ou par des mutations ponctuelles et des insertions ou des suppressions qui activent directement ou indirectement la kinase RET.

On a détecté des fusions dans le gène RET dans 1 % à 2 % des cas de cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC), particulièrement chez les patients plus jeunes (60 ans ou moins) qui ont eu une exposition minimale ou aucune exposition au tabac. Le cancer du poumon non à petites cellules représente environ 85 % de tous les cancers du poumon. Histologiquement, le CPNPC est habituellement divisé en adénocarcinome, en carcinome spinocellulaire et en carcinome à grandes cellules. La plupart des cas de CPNPC positif pour la fusion du gène RET sont des adénocarcinomes, même si on a signalé des cas d’autres types histologiques, y compris le carcinome adénosquameux et le carcinome spinocellulaire, dans la littérature. Les patients atteints d’un cancer du poumon positif à la fusion du gène RET ont habituellement des métastases cérébrales à des taux semblables à ceux de l’ensemble de la population atteinte d’un CPNPC (environ de 20 % à 50 % des patients).

La majorité des patients atteints d’un cancer médullaire de la thyroïde (CMT) présente une mutation du gène RET. Le cancer médullaire de la thyroïde provient des cellules C (aussi appelées cellules parafolliculaires) de la thyroïde et représente de 1 % à 2 % de tous les cancers de la thyroïde. Il se produit soit de façon sporadique (75 % des cas), soit il est associé à des syndromes familiaux (syndromes de néoplasie endocrinienne multiple [NEM] de type 2, NEM2A et NEM2B, et CMT familial) dans 25 % des cas. Environ 50 % des cas sporadiques de CMT sont porteurs d’une mutation somatique du gène RET et au moins 90 % des cas familiaux ont une mutation de lignée germinale détectable. Les maladies sporadiques surviennent habituellement au cours de la quatrième à la sixième décennie de la vie, tandis que les maladies héréditaires peuvent survenir chez de très jeunes enfants. Le taux de survie à dix ans pour les patients atteints de CMT sporadique au stade IV est de 21 %. Cependant, le cours clinique du CMT sporadique est très hétérogène, allant des tumeurs indolentes qui restent inchangées pendant de nombreuses années aux cancers agressifs associés à une mortalité élevée. Même si la chirurgie peut être curative pour environ 85 % des patients qui présentent une maladie localisée, la récurrence apparaît chez 50 % de tous les patients après la chirurgie. Le CMT métastatique est considéré comme incurable et les patients atteints de ce cancer avec des métastases distantes ont un taux de survie à 5 ans de 37 %.

Les cancers de la thyroïde (cancer de la thyroïde papillaire et cancer de la thyroïde folliculaire) provenant des cellules folliculaires sont les cancers de la thyroïde les plus courants, représentant respectivement de 80 % à 85 % et de 10 % à 15 % de tous les cas de cancer de la thyroïde. Les sous-types faiblement différenciés (cancer de la thyroïde faiblement différencié et cancer de la thyroïde anaplasique), qui sont caractérisés par des caractéristiques histologiques moins différenciées et un comportement clinique plus agressif que les sous-types différenciés, représentent de 5 % à 10 % des cancers de la thyroïde. On a détecté des fusions dans le gène RET dans environ 6 % à 9 % des cancers papillaires de la thyroïde et dans environ 6 % des cancers de la thyroïde peu différenciés. Ni le cancer folliculaire de la thyroïde ni le cancer de la thyroïde anaplasique ne sont fréquemment associés aux fusions du gène RET. Un cancer de la thyroïde différencié peut se produire chez les enfants et les adolescents, et représente 1,4 % de toutes les tumeurs malignes pédiatriques. La plupart des cas de cancer de la thyroïde différencié chez les enfants et les adolescents sont des carcinomes papillaires de la thyroïde. Les réarrangements dans le gène RET dans les carcinomes papillaires de la thyroïde sont plus couramment détectés chez les enfants que chez les adultes. Les tumeurs thyroïdiennes bien différenciées localisées sont habituellement guérissables par la thyroïdectomie ou la lobectomie totale, suivie d’un traitement postopératoire au moyen d’un traitement à l’iode radioactif pour les patients à risque élevé de maladie persistante ou de récurrence de la maladie après la thyroïdectomie totale. Jusqu’à 30 % des patients atteints d’un carcinome de la thyroïde différencié peuvent avoir une récurrence de la maladie. Soixante-six pour cent (66 %) de ces récidives surviennent au cours de la première décennie suivant le traitement initial. Chez les patients atteints de métastases distantes, la survie à 5 ans est de 50 %, indépendamment de l’histologie tumorale.

Le selpercatinib, l’ingrédient médicinal dans Retevmo, est une petite molécule, disponible par voie orale, qui inhibe la tyrosine kinase du récepteur RET (type sauvage et isoformes mutantes et de fusion) avec une bonne efficacité et sélectivité. Il peut aussi inhiber d’autres kinases, comme les récepteurs à activité kinase du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGFR) 3 (VEGFR3 [FLT4]) et VEGFR1 (FLT1). Le traitement au moyen du selpercatinib a donné lieu à une cytotoxicité importante dans les lignées de cellules cancéreuses humaines qui contiennent des modifications endogènes du gène RET et une cytotoxicité minimale dans les lignées de cellules cancéreuses humaines sans modification endogène du gène RET.

L’autorisation de mise sur le marché de Retevmo était fondée sur des données d’efficacité et d’innocuité provenant d’un essai clinique de phase I/II multicentrique, ouvert et à cohortes multiples (LIBRETTO-001) effectué chez des patients atteints d’un CPNPC comportant une fusion du gène RET, d’un CTM comportant des mutations du gène RET et d’un cancer de la thyroïde comportant une fusion du gène RET. La phase I de l’essai LIBRETTO-001 a permis de déterminer la dose recommandée pour la phase II. Les patients de la phase II de l’étude ont reçu 160 mg par voie orale deux fois par jour jusqu’à ce que la toxicité ou la progression de la maladie soit inacceptable. Les principales mesures des résultats en matière d’efficacité étaient le taux de réponse global et la durée de la réponse, tel qu’il a été déterminé par un comité d’examen indépendant conformément aux critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST), version 1.1.

Les résultats de l’efficacité indiquent que la monothérapie au moyen de Retevmo induit des réponses cliniquement significatives et durables chez les patients atteints d’un CPNPC métastatique comportant une fusion du gène RET qui ont déjà été traités avec au moins une ligne de chimiothérapie à base de platine. On a observé un taux de réponse global de 63,8 % (intervalle de confiance à 95 % [IC] : 53,9 %, 73,0 %) dans l’ensemble d’analyse primaire de 105 patients atteints d’un CPNPC comportant une fusion du gène RET auparavant traités par une chimiothérapie à base de platine. Ces patients ont reçu une médiane de 3 traitements systémiques antérieurs (fourchette : de 1 à 15). La durée médiane de la réponse était de 17,5 mois (IC à 95 % : 12,0 mois, non estimable). De plus, les résultats pour le taux de réponse global et la durée de la réponse suggèrent un avantage potentiel chez les patients atteints d’un CPNPC métastatique comportant une fusion du gène RET qui ont reçu des traitements systémiques antérieurs autres que la chimiothérapie à base de platine (traitement anti-mort programmée 1 [anti-PD-1], traitement par ligand d’anti-mort programmée 1 [anti-PD-L1] et inhibiteurs de multikinase) et chez les patients atteints d’un CPNPC métastatique comportant une fusion du gène RET qui n’ont jamais reçu de traitement.

On a observé un taux de réponse global cliniquement significatif de 69,1 % (IC à 95 % : 55,2 %, 80,9 %) dans l’ensemble d’analyse primaire de 55 patients atteints d’un CMT non résécable de stade avancé ou métastatique comportant des mutations du gène RET auparavant traités à l’aide du cabozantinib et du vandetanib. La durée médiane de la réponse n’a pas été atteinte au moment de la date limite de collecte de données. De même, parmi les 88 patients atteints d’un cancer médullaire de la thyroïde comportant des mutations du gène RET qui n’ont pas été traités auparavant à l’aide du cabozantinib ou du vandetanib, le taux de réponse global était de 72,7 % (IC à 95 % : 62,2 %, 81,7 %). La durée médiane de la réponse était de 21,95 mois (IC à 95 % : non estimable, non estimable). Ce résultat médian est très immature, étant donné l’incapacité d’évaluer l’intervalle de confiance. Néanmoins, ces résultats témoignent de l’efficacité potentielle de Retevmo pour le traitement des patients atteints de CMT comportant des mutations du gène RET, indépendamment des traitements antérieurs. L’avantage clinique du traitement au moyen de Retevmo n’a pas été démontré pour les patients atteints d’une maladie opérable.

Lors de l’essai LIBRETO-001, trois patients âgés de moins de 18 ans (15, 16 et 17 ans) ont été inclus dans le groupe atteint du CMT comportant des mutations du gène RET : un patient de la cohorte qui a déjà reçu un traitement à l’aide du cabozantinib ou du vandetanib et deux patients de la cohorte qui n’ont pas déjà été traités à l’aide du cabozantinib ou du vandetanib. Deux d’entre eux ont obtenu une réponse partielle (un dans chaque groupe) avec une durée de réponse observée de 12,8 mois et 14,6 mois, et un patient a eu une maladie stable pendant plus de 16 semaines. À la date limite de collecte des données, les trois patients adolescents étaient toujours en traitement. Même s’ils sont limités, ces résultats représentent des données prometteuses de l’efficacité clinique de Retevmo en tant que traitement du CMT comportant des mutations du gène RET chez les patients adolescents.

Pour l’ensemble d’efficacité primaire composé de 19 patients atteints d’un cancer de la thyroïde comportant une fusion du gène RET qui avaient déjà été traités au moyen d’un traitement systémique autre que l’iode radioactif, le taux de réponse global observé était de 78,9 % (15 patients sur 19; IC à 95 % : 54,4 %, 93,9 %) et la durée moyenne de la réponse était de 18,4 mois (IC à 95 % : 7,6 mois, non estimable). Malgré le nombre relativement faible de patients, les résultats du taux de réponse global sont considérés comme étant d’une ampleur et d’une durabilité suffisantes pour fournir des données prometteuses d’un avantage clinique chez les patients atteints d’un cancer papillaire de la thyroïde (un sous-type de cancer de la thyroïde différencié). Toutefois, cet avantage potentiel doit être confirmé par des résultats provenant d’un plus grand nombre de patients.

Il n’y a pas de données sur l’efficacité de Retevmo pour le traitement des patients adolescents atteints d’un cancer de la thyroïde comportant une fusion du gène RET, car aucun patient pédiatrique n’a été inscrit au groupe de cancer de la thyroïde comportant une fusion du gène RET de l’essai LIBRETTO-001. Les résultats de l’essai LIBRETTO-001 fournissent des preuves de l’efficacité potentielle de Retevmo pour le traitement de patients adultes atteints d’un cancer papillaire de la thyroïde métastatique comportant une fusion du gène RET qui ont reçu un traitement antérieur. Dans la population de patients atteints d’un cancer de la thyroïde comportant une fusion du gène RET, l’avantage de Retevmo n’a pas été établi pour : (i) les patients qui n’ont jamais reçu de traitement systémique, (ii) les patients atteints d’une maladie avancée qui peut être traitée par chirurgie ou les patients atteints d’une maladie avancée stable ou indolente, (iii) les patients atteints de sous-types d’histologie autres que le cancer papillaire de la thyroïde et (iv) les patients de moins de 18 ans.

Afin de confirmer l’efficacité de Retevmo, les rapports finaux des essais de confirmation en cours seront présentés aux fins d’évaluation à Santé Canada dans le cadre des engagements post-approbation.

Le profil d’innocuité de Retevmo était généralement cohérent chez les patients atteints d’un CPNPC comportant une fusion du gène RET (nombre de patients [n] = 329) et les patients atteints d’un CMT comportant des mutations du gène RET (n = 299). La plupart des patients (99,0 %) ont connu au moins un événement indésirable qui est apparu pendant le traitement au moyen de Retevmo. Les événements indésirables les plus couramment signalés (chez au moins 25 % des patients), y compris les anomalies en laboratoire, sont énumérés par ordre de fréquence décroissante : augmentation de l’aspartate aminotransférase (AST), augmentation de l’alanine aminotransférase (ALT), diminution des lymphocytes, augmentation du glucose, diminution des leucocytes, diminution de l’albumine, diminution du calcium, bouche sèche, augmentation de la créatinine, diarrhée, augmentation de la phosphatase alcaline, hypertension, diminution des plaquettes, augmentation du cholestérol total, fatigue, diminution du sodium, éruption cutanée et constipation. Trente-trois pour cent (33 %) des patients traités au moyen de Retevmo ont connu des événements indésirables graves. Les décès dus à un événement indésirable se sont produits chez 3 % des patients. Les événements indésirables mortels qui se sont produits chez plus d’un patient comprenaient la septicémie (n = 3), l’arrêt cardiaque (n = 3), l’insuffisance respiratoire (n = 3) et l’hémorragie (n = 3).

D’après les données disponibles, Retevmo est associé à des risques graves de toxicité embryofœtale, d’hémorragie, d’hépatotoxicité, d’hypersensibilité, d’hypertension et de prolongation de l’intervalle QT corrigé (QTc), qui ont tous été mis en évidence dans l’encadré « Mises en garde et précautions importantes » de la monographie de produit de Retevmo. Les risques cernés peuvent être atténués par des stratégies de surveillance et de modification de la dose, comme il est indiqué dans la monographie de produit de Retevmo.

Des données limitées sont disponibles sur le profil d’innocuité de Retevmo chez les patients adolescents. Il n’y avait que trois patients âgés de 15 à 17 ans participant à l’essai LIBRETTO-001, qui avaient tous un CMT comportant des mutations du gène RET. On n’a cerné aucun risque supplémentaire d’innocuité chez ces trois patients adolescents comparativement à la population de patients adultes. Selon le profil d’innocuité établi chez les patients adultes, Retevmo devrait être associé à une toxicité importante chez les adolescents, comme une hémorragie grave, une hépatotoxicité, une hypersensibilité, une hypertension et une prolongation de l’intervalle QTc. En outre, selon les études sur les animaux, les retards de croissance et le développement sexuel altéré peuvent se produire chez les patients adolescents traités au moyen de Retevmo. Cependant, les études cliniques présentées n’ont pas été conçues de façon appropriée pour évaluer ces risques potentiels à long terme chez les patients adolescents.

La dose initiale proposée de Retevmo était de 160 mg deux fois par jour, peu importe le poids du patient. Toutefois, cette dose est considérée comme élevée pour les patients ayant des poids inférieurs, car elle peut être associée à une toxicité accrue en raison d’une exposition accrue au selpercatinib. Afin d’atténuer le risque de prolongation de l’intervalle QTc, tout en maintenant l’efficacité antitumorale adéquate du médicament, une dose de 120 mg deux fois par jour a été recommandée pour les patients pesant moins de 50 kg.

Des données supplémentaires sur l’innocuité seront évaluées lorsque les rapports finaux des études de confirmation demandés seront présentés, dans le cadre des conditions conformément à la Ligne directrice sur les AC-C.

Loxo Oncology, Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Retevmo. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d’innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.

Les étiquettes interne et externe, la notice d’accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Retevmo qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l’étiquetage, à l’utilisation d’un langage clair et aux éléments de conception.

Un examen de l’évaluation de la marque nominative présentée, y compris des évaluations des attributs nominatifs à présentation et à consonance semblables, a été effectué et le nom proposé de Retevmo a été accepté.

Dans l’ensemble, les avantages du traitement au moyen de Retevmo observés au cours de l’essai LIBRETTO-001 sont prometteurs et sont considérés comme l’emportant sur les risques potentiels pour les populations de patients visées. Les problèmes d’innocuité relevés peuvent être gérés à l’aide de l’étiquetage et d’une surveillance adéquate. La monographie de produit de Retevmo comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d’innocuité identifiées. Tel qu’il est indiqué dans le cadre de la Ligne directrice sur les AC-C, l’innocuité de l’utilisation de Retevmo sera surveillée de façon continue. Une évaluation supplémentaire aura lieu une fois que les rapports d’études demandés auront été présentés.

Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l’avis de conformité prévu à l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Retevmo?

Lors de la réunion préalable à la présentation du 11 juin 2020, le promoteur a demandé une prise en considération préalable conformément à la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C) pour la présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Retevmo. Après avoir évalué les renseignements présentés, Santé Canada a déterminé que les critères d’admissibilité étaient respectés pour le dépôt et l’évaluation de la PDN conformément à la politique sur les AC-C. Il y avait des données prometteuses d’efficacité clinique que le médicament offrirait un traitement efficace contre le cancer du poumon non à petites cellules métastatique comportant une fusion du gène RET, le cancer médullaire de la thyroïde de stade avancé ou métastatique comportant des mutations du gène RET et le cancer de la thyroïde de stade avancé ou métastatique comportant une fusion du gène RET. Ce sont des maladies graves et mortelles qui présentent des besoins médicaux non comblés (c’est-à-dire aucun traitement ou elles ne sont pas gérées adéquatement par un médicament commercialisé au Canada).

L’examen de la PDN a mené à la décision de délivrer l’autorisation de commercialisation pour Retevmo conformément à la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C), en reconnaissance des données prometteuses, mais non confirmées de l’efficacité clinique présentée dans la présentation. Conformément aux dispositions définies dans la Ligne directrice sur les AC-C, le promoteur a accepté de fournir des renseignements supplémentaires afin de confirmer les avantages cliniques du produit.

La PDN pour Retevmo a été examinée dans le cadre du Projet Orbis, un partenariat international conçu pour permettre aux patients atteints de cancer d’accéder plus rapidement à des traitements anticancéreux prometteurs. La présentation de Retevmo a été classée comme une présentation de type C dans le cadre du Projet Orbis; la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ayant déjà rendu une décision positive et ayant ensuite partagé ses documents d’examen avec Santé Canada. La décision réglementaire canadienne concernant l’examen de Retevmo a été prise de manière indépendante et s’est fondée sur une évaluation critique de l’ensemble des données soumises à Santé Canada. Les examens effectués à l’étranger par l’Agence européenne des médicaments (EMA) et par la FDA des États-Unis ont servi de références supplémentaires.

Étapes importantes de la présentation: Retevmo

Étape importante de la présentationDate
Réunion préalable à la présentation2020-06-11
Demande de prise en considération préalable en vertu de la Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C) acceptée2020-08-06
Dépôt de la présentation de drogue nouvelle2020-09-10
Examen préliminaire
Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire2020-10-07
Réponse déposée2020-10-16
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire2020-10-19
Examen
Évaluation biostatistique terminée2021-03-12
Évaluation biopharmaceutique terminée2021-03-31
Évaluation non clinique terminée2021-04-22
Évaluation de la qualité terminée2021-05-04
Évaluation clinique/médicale terminée2021-05-04
Évaluation du plan de gestion des risques terminée2021-05-04
Examen de l'étiquetage terminé2021-05-04
Délivrance de l'Avis d'admissibilité à un Avis de conformité avec conditions (AA-AC-C)2021-05-05
Examen de la réponse de l'AA-AC-C :
Réponse déposée (Lettre d'engagement)2021-05-13
Examen de l'étiquetage terminé2021-05-27
Évaluation clinique/médicale terminée2021-06-10
Délivrance de l'Avis de conformité (AC) par le directeur général, Direction des produits thérapeutiques dans le cadre de la Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C)2021-06-15

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l’industrie : gestion des présentations et des demandes de drogues.

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

En plus des exigences requises dans la Loi sur les aliments et drogues et son Règlement, et en vertu des dispositions décrites dans les provisions décrites dans la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le promoteur a accepté de fournir les rapports des essais de confirmation en cours de Retevmo (selpercatinib, aussi connu sous le nom LOXO-292), de la manière suivante :

  • Les rapports finaux de l’étude LIBRETTO-001 (LOXO-RET-17001) : « Une étude de phase 1/2 de LOXO-292 administré par voie orale à des patients atteints de tumeurs solides avancées, notamment de tumeurs solides positives à la fusion du gène RET, de cancer médullaire de la thyroïde et d’autres tumeurs avec activation du gène RET », pour les patients atteints :
    • D’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) métastatique comportant une fusion du gène RET. Le rapport comprendra :
      • Le taux de réponse global et la durée de la réponse évalués au moyen d’une évaluation centrale indépendante à l’insu (ECII) après que tous les patients ayant une réponse dans la population d’au moins 180 patients ont été suivis pendant au moins 12 mois à compter de la date de la réponse initiale (ou jusqu’à la progression de la maladie, selon la première de ces éventualités) chez les patients atteints d’un CPNPC traités précédemment par une thérapie à base de platine.
      • Le taux de réponse global et la durée de la réponse évalués au moyen d’une ECII après que tous les patients ayant une réponse dans la population d’au moins 65 patients ont été suivis pendant au moins 12 mois à compter de la date de la réponse initiale (ou jusqu’à la progression de la maladie, selon la première de ces éventualités) chez les patients atteints d’un CPNPC n’ayant jamais reçu de traitement.
    • D’un cancer médullaire de la thyroïde (CMT) non résécable de stade avancé ou métastatique comportant des mutations du gène RET. Le rapport comprendra :
      • Le taux de réponse global et la durée de la réponse évalués au moyen d’une ECII dans une population d’au moins 125 patients atteints d’un CMT comportant des mutations du gène RET qui ont reçu au moins une ligne de traitement antérieur à l’aide du cabozantinib ou du vandetanib, après que tous les patients ont été suivis pendant au moins 24 mois à partir de la première dose de selpercatinib ou jusqu’à la progression de la maladie, selon la première éventualité.
      • Le taux de réponse global et la durée de la réponse évalués au moyen d’une ECII dans une population d’au moins 125 patients atteints d’un CMT comportant des mutations du gène RET qui n’ont jamais reçu de traitement à l’aide du cabozantinib ou du vandetanib, après que tous les patients ont été suivis pendant au moins 24 mois à partir de la première dose de selpercatinib ou jusqu’à la progression de la maladie, selon la première éventualité.
      • Le taux de réponse global et la durée de la réponse évalués au moyen d’une ECII chez trois patients adolescents qui ont été suivis pendant au moins 24 mois à partir de la première dose de selpercatinib.
    • D’un cancer de la thyroïde de stade avancé ou métastatique comportant une fusion du gène RET. Le rapport comprendra :
      • Le taux de réponse global et la durée de la réponse évalués au moyen d’une ECII dans une population d’au moins 50 patients après que tous les patients qui ont répondu ont fait l’objet d’un suivi pendant 12 mois après le début de la réponse ou jusqu’à la progression de la maladie, selon la première éventualité, chez les patients atteints d’un cancer de la thyroïde comportant une fusion du gène RET qui ont reçu de l’iode radioactif (s’il y a lieu pour l’histologie de leur tumeur).
  • Le rapport final de l’étude LIBRETTO-431 (J2G-MC-JZJC) : « Une étude de phase 3 multicentrique, randomisée, de cohorte ouverte, comparant le selpercatinib à la thérapie à base de sels de platine et au pemetrexed avec ou sans le pembrolizumab comme traitement initial d’un cancer du poumon non à petites cellules avancé ou métastatique comportant une fusion du gène RET », afin de fournir des preuves substantielles pour confirmer que Retevmo est associé à un avantage clinique amélioré par rapport aux thérapies actuellement commercialisées au Canada pour les patients atteints de CPNPC comportant une fusion du gène RET.

    En se fondant sur la similitude de la biologie sous-jacente qui entraîne à la fois les cancers de la thyroïde comportant une fusion du gène RET et les CPNPC comportant une fusion du gène RET, les résultats de l’essai LIBRETTO-431 chez les patients atteints d’un CPNPC comportant une fusion du gène RET pourraient fournir des données à l’appui des avantages cliniques du selpercatinib chez les patients atteints d’un cancer de la thyroïde comportant une fusion du gène RET.

  • Le rapport final de l’étude LIBRETTO-531 (J2G-MC-JZJB) : « Une étude de phase 3 multicentrique, randomisée et ouverte, comparant le selpercatinib au cabozantinib ou au vandetanib, selon le choix du médecin, chez les patients atteints d’un cancer médullaire de la thyroïde progressif, avancé, comportant des mutations du gène RET, n’ayant jamais pris d’inhibiteurs de kinase »
    • Fournir des preuves substantielles pour confirmer que Retevmo est associé à un avantage clinique amélioré par rapport aux traitements actuellement commercialisés au Canada pour les patients atteints de CMT avancé ou métastatique comportant une fusion du gène RET. Les résultats des paramètres d’efficacité « survie sans progression » et « survie globale » seront utilisés pour confirmer l’avantage clinique amélioré.
    • Fournir des résultats confirmatifs à l’appui des avantages cliniques de Retevmo pour le traitement des patients adolescents atteints d’un CMT avancé ou métastatique comportant des mutations du gène RET.
  • Le rapport final de l’étude LIBRETTO-121 (LOXO-RET-18036) : « Une étude de phase 1/2 de l’inhibiteur oral du RET LOXO-292 chez les patients pédiatriques atteints de tumeurs du système nerveux central solides ou primaires modifiées par le gène RET », afin d’appuyer les avantages cliniques de Retevmo pour le traitement des patients adolescents atteints d’un CMT de stade avancé ou métastatique comportant des mutations du gène RET.
  • Une analyse intégrée des avantages cliniques de Retevmo chez les patients pédiatriques âgés de 12 ans et plus provenant des études LIBRETTO-001, LIBRETTO-531 et LIBRETTO-121 qui caractérise davantage l’efficacité de Retevmo et son risque potentiel grave d’événements indésirables à long terme du selpercatinib sur la croissance et le développement.

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits médicamenteux, veuillez suivre les liens suivants :

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

Pharmacologie clinique

Les données pharmacologiques cliniques appuient l’utilisation du selpercatinib, l’ingrédient médicinal dans Retevmo, pour les indications précisées. Le selpercatinib est une petite molécule, disponible par voie orale, qui inhibe la tyrosine kinase du récepteur RET (type sauvage et isoformes mutantes et de fusion) avec une bonne efficacité et sélectivité. Il peut aussi inhiber d’autres kinases, comme les récepteurs à activité kinase du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGFR) 3 (VEGFR3 [FLT4]) et VEGFR1 (FLT1).

La pharmacocinétique du selpercatinib était comparable entre les volontaires en bonne santé et les patients atteints d’un cancer. Les données disponibles sur la pharmacocinétique du selpercatinib chez les patients pédiatriques âgés de 12 à 17 ans sont limitées.

L’état stationnaire a été atteint après environ sept jours et le rapport d’accumulation médian après l’administration orale de 160 mg de selpercatinib deux fois par jour était de 3,4 fois pour la surface sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps (SSC) et de 2,66 fois pour la concentration maximale observée (Cmax). À l’état stationnaire, la Cmax moyenne du selpercatinib était de 2 980 ng/ml, la SSC dans un intervalle de dosage de 24 heures (SSC0-24 h) était de 51 600 ng*h/ml, la demi-vie était de 24,5 heures et la clairance corporelle totale apparente était de 6 l/h après l’administration orale de 160 mg deux fois par jour de selpercatinib chez les patients atteints de cancer.

Le selpercatinib est métabolisé principalement par les enzymes du cytochrome P450 (CYP) 3A4 (CYP3A4). Le selpercatinib inchangé représentait 86 % des composants du médicament radioactif dans le plasma. Environ 69 % de la dose administrée de selpercatinib a été récupérée dans les selles et 24 % dans l’urine. L’analyse de l’exposition et de la réponse a démontré que 160 mg de selpercatinib deux fois par jour était la dose clinique optimale.

Dans les essais cliniques, le selpercatinib a causé une prolongation dépendante de la concentration de l’intervalle QT corrigé (QTc) en fonction de la fréquence cardiaque. L’allongement de l’intervalle QTc prédispose le patient à un risque accru de torsade de pointes. La torsade de pointes peut être asymptomatique ou le patient peut ressentir des symptômes comme des étourdissements, des palpitations, une syncope ou des convulsions. Si elle persiste, la torsade de pointes peut dégénérer en fibrillation ventriculaire et causer une mort subite d’origine cardiaque.

Dans l’essai LIBRETTO-001 (décrit dans la section Efficacité clinique), chez les patients chez lesquels on a administré une dose de 160 mg de Retevmo deux fois par jour, le changement moyen par rapport au niveau de référence de l’intervalle QT corrigé par la formule Fridericia (QTcF) est passé de 18 ms à 22 ms dans les deux heures après l’administration de la dose à partir du huitième jour de traitement. On a signalé des valeurs d’allongement de l’intervalle QTcF apparues en cours de traitement supérieures à 480 ms et supérieures à 500 ms chez 16,9 % et 6,1 % des patients, respectivement. On a signalé des augmentations de plus de 60 ms par rapport aux valeurs de référence de l’intervalle QTcF chez 15,4 % des patients.

Dans une étude d’évaluation de l’électrocardiogramme (ECG) croisé à quatre voies, randomisée, à double insu et contrôlée par un placebo et un contrôle positif, effectuée chez 32 participants sains (LOXO-RET-18032), le selpercatinib à des doses suprathérapeutiques uniques de 320 mg et 640 mg a été associé à une prolongation dépendante de la concentration de l’intervalle QTcF. La différence maximale par rapport au placebo dans le changement moyen par rapport à l’intervalle QTcF de référence était de 8,1 ms (intervalle de confiance à 90 % [IC] : 4,28, 11,87) à 12 heures après la dose dans le groupe recevant 320 mg et 9,7 ms (IC à 90 % : 6,98, 12,47) à 2,5 heures après la dose dans le groupe de traitement de 640 mg. Les valeurs moyennes de Cmax étaient de 2 024 ng/ml et de 2 356 ng/ml après les doses uniques de 320 mg et de 640 mg, respectivement, qui sont inférieures à la valeur moyenne de Cmax pour la dose thérapeutique recommandée de 160 mg deux fois par jour à l’état stationnaire.

Selon un modèle pharmacocinétique-pharmacodynamique, l’ampleur prévue de la prolongation de l’intervalle QTcF à la valeur Cmax moyenne à l’état stationnaire de 2 980 ng/ml signalée pour la dose thérapeutique de 160 mg chez les patients atteints de cancer était de 10,7 ms (IC à 90 % : 9,3, 12,2).

Les valeurs de Cmax du selpercatinib augmentent en présence d’inhibiteurs modérés à forts du CYP3A4, ce qui devrait entraîner un effet de prolongement de l’intervalle QTc exagéré.

D’après une analyse pharmacocinétique de la population, chez les participants dont le poids corporel est inférieur à 50 kg, les SSC et les concentrations maximales de selpercatinib sont d’environ de 50 % et de 70 % plus élevées que chez les participants dont le poids corporel est de 70 kg à 80 kg. Par conséquent, un ajustement de la dose du selpercatinib à 120 mg deux fois par jour est requis pour les patients qui pèsent moins de 50 kg afin de réduire au minimum le risque d’événements indésirables, y compris la prolongation de l’intervalle QTc.

Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave, la dose de selpercatinib doit être réduite à 80 mg deux fois par jour (peu importe le poids d’un patient). Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée. De même, aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère, modérée ou grave. On n’a pas évalué l’effet de la maladie rénale en phase terminale sur la pharmacocinétique et l’innocuité du selpercatinib. Par conséquent, l’utilisation du selpercatinib n’est pas recommandée chez les patients atteints d’une maladie rénale en phase terminale.

Une liste d’interactions médicamenteuses établies ou potentielles et des recommandations pertinentes visant à éviter la coadministration de Retevmo avec des médicaments qui pourraient augmenter les concentrations plasmatiques de selpercatinib (inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A4) et avec des médicaments qui pourraient diminuer les concentrations plasmatiques de selpercatinib (inducteurs puissants et modérés du CYP3A4 et inhibiteurs de la pompe à protons) ont été incluses dans la monographie de produit de Retevmo.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Retevmo approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

On a évalué l’efficacité de Retevmo chez les patients atteints d’un cancer avancé du poumon non à petites cellules comportant une fusion du gène RET, d’un cancer médullaire de la thyroïde comportant des mutations du gène RET et d’un cancer de la thyroïde comportant une fusion du gène RET au cours d’un essai clinique de phase I/II multicentrique, ouvert et à multi-cohortes (LIBRETTO-001). La phase I de l’essai LIBRETTO-001 a permis de déterminer la dose recommandée pour la phase II. Les patients de la phase II de l’étude ont reçu 160 mg par voie orale deux fois par jour jusqu’à ce que la toxicité ou la progression de la maladie soit inacceptable.

Les principales mesures des résultats en matière d’efficacité étaient le taux de réponse global et la durée de la réponse, tel qu’il a été déterminé par un comité d’examen indépendant conformément aux critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST), version 1.1.

Patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) comportant une fusion du gène RET

On a observé un taux de réponse global cliniquement significatif de 63,8 % (intervalle de confiance à 95 % [IC] : 53,9 %, 73,0 %) dans l’ensemble d’analyse primaire de 105 patients atteints d’un CPNPC comportant une fusion du gène RET auparavant traités par une chimiothérapie à base de platine. Ces patients ont reçu une médiane de 3 traitements systémiques antérieurs (fourchette : de 1 à 15). La durée médiane de la réponse était de 17,5 mois (IC à 95 % : 12,0 mois, non estimable).

Les résultats du taux de réponse global obtenus à partir d’un ensemble d’analyses intégrées provenant de 184 patients précédemment traités par chimiothérapie à base de sel de platine étaient conformes aux résultats de l’ensemble d’analyse primaire. Cet ensemble plus vaste comprenait les 105 patients de l’ensemble d’analyse primaire.

Une analyse exploratoire du sous-groupe de 58 patients qui avaient reçu un traitement anti-mort programmée 1 (anti-PD-1) ou anti-ligand de mort programmée 1 (anti-PD-L1), séquentiellement ou simultanément avec une chimiothérapie à base de sel de platine, a montré un taux de réponse global de 66 % (IC à 95 % : 52 %, 78 %). On n’a pas atteint la durée médiane de la réponse (IC à 95 % : 12,0 mois, non estimable).

Dans le cadre de l’analyse primaire, parmi les 105 patients ayant déjà reçu d’autres traitements, 11 avaient des métastases au système nerveux central (SNC) avec un niveau de référence mesurable et n’avaient pas reçu de radiothérapie au cerveau dans les deux mois précédant l’entrée dans l’étude. On a observé des réponses aux lésions intracrâniennes chez 10 de ces 11 patients (90,9 % [IC à 95 % : 58,7 %, 99,8 %]). La durée médiane de la réponse du SNC pour les patients atteints d’une maladie du SNC avec un niveau de référence mesurable était de 10,1 mois (IC à 95 % : 6,7 mois, non estimable).

Dans l’ensemble d’analyse de 39 patients n’ayant jamais reçu de traitement (c’est-à-dire des patients qui n’ont reçu aucun traitement anticancéreux antérieur), le taux de réponse global était de 85 % (33 patients sur 39) (IC à 95 % : 69,5 %, 94,1 %). Après un suivi médian de 7,4 mois, on n’a pas encore atteint la durée médiane de la réponse (IC à 95 % : 12,0 mois, non estimable).

Dans le cadre de l’essai LIBRETTO-001, parmi les patients atteints d’un CPNPC comportant une fusion du gène RET, 98 % des patients traités antérieurement et tous les patients n’ayant jamais reçu de traitement avaient une maladie métastatique. Par conséquent, les patients ayant un CPNPC comportant une fusion du gène RET et dont la maladie est à un stade localement avancé ne sont pas inclus dans les indications de Retevmo.

En raison de données cliniques limitées, on n’a pas entièrement évalué l’efficacité de Retevmo chez les patients atteints d’un CPNPC épidermoïde comportant une fusion du gène RET. Un seul patient ayant un CPNPC épidermoïde comportant une fusion du gène RET a participé à l’essai LIBRETTO-001 au cours duquel il a été traité au moyen de Retevmo. Selon l’évaluation du comité d’examen indépendant, le patient avait une réponse partielle tandis que selon l’évaluation du chercheur clinique, sa maladie était stable.

Le taux de réponse global et la durée de la réponse analysée par les partenaires de fusion étaient cohérents chez les patients atteints d’un cancer comportant une fusion du gène KIF5B-RET, une fusion du gène CCDC6-RET ou un partenaire de fusion du gène RET inconnu (c’est-à-dire le test moléculaire a signalé une fusion du gène RET, mais n’a pas précisé le partenaire de fusion). Ces paramètres d’efficacité étaient difficiles à caractériser pour le petit nombre de patients atteints de tumeurs abritant d’autres partenaires de fusion.

Aucun patient de moins de 18 ans n’a été inclus dans la population d’efficacité pour le CPNPC comportant une fusion du gène RET. Par conséquent, l’indication de Retevmo pour les patients atteints d’un CPNPC métastatique comportant une fusion du gène RET est limitée aux patients adultes.

Dans l’ensemble, les résultats de l’efficacité indiquent que la monothérapie au moyen de Retevmo induit des réponses cliniquement significatives et durables chez les patients atteints d’un CPNPC métastatique comportant une fusion du gène RET qui ont déjà été traités avec au moins une ligne de chimiothérapie à base de platine. De plus, les résultats pour le taux de réponse global et la durée de réponse suggèrent un avantage potentiel chez les patients qui ont déjà reçu des traitements systémiques autres que la chimiothérapie à base de sel de platine (traitement anti-PD/PD-L1 ou inhibiteurs de multikinase) et chez les patients n’ayant jamais reçu de traitement. Un suivi supplémentaire est nécessaire pour confirmer le bénéfice clinique.

Patients atteints d’un cancer médullaire de la thyroïde (CMT) comportant des mutations du gène RET

Les résultats de l’étude LIBRETTO-001 indiquent que la monothérapie au moyen de Retevmo induit des réponses cliniquement significatives chez les patients atteints d’un CMT comportant des mutations du gène RET qui avaient déjà reçu du cabozantinib ou du vandetanib et chez les patients atteints d’un CMT comportant des mutations du gène RET qui n’ont jamais reçu de traitement à l’aide du cabozantinib et du vandetanib.

On a observé un taux de réponse global de 69,1 % (IC à 95 % : 55,2 %, 80,9 %) dans l’ensemble d’analyse primaire de 55 patients atteints d’un CMT non résécable de stade avancé ou métastatique comportant des mutations du gène RET auparavant traités à l’aide du cabozantinib et du vandetanib. Notamment, 53 % de ces patients fortement prétraités avaient reçu au moins deux inhibiteurs de la multikinase avant leur participation à l’étude. La durée médiane de la réponse n’a pas été atteinte au moment de la date limite de collecte de données.

Le taux de réponse global (67,7 % [IC à 95 % : 58,8 %, 75,9 %]) provenant d’un ensemble d’analyses intégrées de 124 patients auparavant traités à l’aide du cabozantinib ou du vandetanib était conforme aux résultats de l’ensemble d’analyse primaire. Cet ensemble plus vaste comprenait les 55 patients de l’ensemble d’analyse primaire.

Les taux de réponse globaux étaient également cohérents parmi les sous-groupes analysés (par âge, sexe, race, indice de performance du Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG], type de mutation du gène RET, type d’essai moléculaire du gène RET, nombre de traitements antérieurs et type de traitement systémique antérieur).

Parmi les 88 patients atteints d’un CMT comportant des mutations du gène RET qui n’ont pas été traités auparavant à l’aide du cabozantinib ou du vandetanib, le taux de réponse global était de 72,7 % (IC à 95 % : 62,2 %, 81,7 %). La durée médiane de la réponse était de 21,95 mois (IC à 95 % : non estimable, non estimable). Ce résultat médian est très immature, étant donné l’incapacité d’évaluer l’intervalle de confiance.

Dans l’ensemble, ces résultats fournissent des données de l’efficacité potentielle de Retevmo pour le traitement des patients atteints de CMT comportant des mutations du gène RET, indépendamment des traitements antérieurs. Un suivi supplémentaire est nécessaire pour confirmer le bénéfice clinique. L’indication du CTM comportant des mutations du gène RET a été révisée afin d’exclure les patients atteints d’une maladie opérable, pour lesquels l’avantage clinique du traitement au moyen de Retevmo n’a pas été démontré.

Patients pédiatriques atteints d’un CMT comportant des mutations du gène RET

On a inclus trois patients âgés de moins de 18 ans (15, 16 et 17 ans) dans le groupe atteint du CMT comportant des mutations du gène RET de l’essai LIBRETTO-001 : un patient de la cohorte qui a déjà reçu un traitement à l’aide du cabozantinib ou du vandetanib et deux patients de la cohorte qui n’ont pas déjà été traités à l’aide du cabozantinib ou du vandetanib. Deux d’entre eux ont obtenu une réponse partielle (un dans chaque groupe) avec une durée de réponse observée de 12,8 mois et 14,6 mois, et un patient a eu une maladie stable pendant plus de 16 semaines. À la date limite de collecte des données, les trois patients adolescents étaient toujours en traitement. Mêmes s’ils sont limités, ces résultats représentent des données prometteuses de l’efficacité clinique de Retevmo en tant que traitement du CMT comportant des mutations du gène RET chez les patients adolescents.

Un essai en cours sur Retevmo, l’essai LIBRETTO-531, qui recrute des patients avec un CMT comportant des mutations du gène RET, devrait fournir plus de données sur les avantages cliniques de Retevmo pour le traitement des patients adolescents atteint d’un CMT de stade avancé ou métastatique comportant des mutations du gène RET. En supposant un taux d’inscription de 2 % pour les patients pédiatriques atteints d’un CMT comportant des mutations du gène RET (tel qu’observé au cours de l’essai LIBRETTO-001) et une participation globale prévue de 400 patients atteints d’un CMT comportant des mutations du gène RET, environ 8 patients pédiatriques pourraient participer à l’essai LIBRETTO-531. En conjonction avec les données du suivi continu des patients pédiatriques participant à l’essai LIBRETTO-001, les résultats obtenus auprès des patients pédiatriques de l’essai LIBRETTO-531 pourraient être suffisants pour confirmer les avantages de Retevmo dans cette population de patients.

Un autre essai de phase I/II de Retevmo, l’essai LIBRETTO-121, est en cours chez les patients pédiatriques atteints de tumeurs avancées du SNC solides ou primaires et peut également fournir des données pour confirmer l’avantage clinique de Retevmo chez les patients adolescents atteints d’un CMT comportant des mutations du gène RET.

Patients atteints d’un cancer de la thyroïde comportant une fusion du gène RET

Les résultats de l’essai LIBRETTO-001 indiquent que le traitement avec Retevmo en monothérapie provoque des réponses cliniquement significatives chez les patients atteints de cancer de la thyroïde comportant une fusion du gène RET qui ont connu une progression de la maladie après un traitement systémique antérieur.

Pour l’ensemble d’efficacité primaire de 19 patients atteints d’un cancer de la thyroïde comportant une fusion du gène RET qui avaient déjà été traités au moyen d’un traitement systémique autre que l’iode radioactif, le taux de réponse global observé était de 78,9 % (IC à 95 % : 54,4 %, 93,9 %) et la durée moyenne de la réponse était de 18,4 mois (IC à 95 % : 7,6 mois, non estimable).

Parmi ces 19 patients, les types histologiques de tumeurs comprenaient le cancer papillaire de la thyroïde (nombre de patients [n] = 13), le cancer de la thyroïde peu différencié (n = 3), le cancer de la thyroïde anaplasique (n = 2) et le cancer de la thyroïde à cellules de Hürthle (n = 1). Les patients étaient réfractaires à l’iode radioactif (si l’iode radioactif était une option de traitement appropriée) et avaient reçu une moyenne de trois (intervalle : 1 à 7) traitements antérieurs. Deux des 19 patients (10,5 %) avaient obtenu une réponse partielle comme meilleure réponse à leur dernier traitement systémique.

Malgré le nombre relativement faible de patients, les résultats du taux de réponse global sont considérés comme étant d’une ampleur et d’une durabilité suffisantes pour fournir des données prometteuses d’un avantage clinique chez les patients atteints d’un cancer papillaire de la thyroïde (un sous-type de cancer de la thyroïde différencié). Toutefois, cet avantage potentiel doit être confirmé par des résultats provenant d’un plus grand nombre de patients.

Même si on a observé des réponses chez quatre patients atteints de sous-types histologiques de tumeurs autres que le cancer papillaire de la thyroïde, le nombre limité de ces patients a empêché l’évaluation de la durée moyenne de la réponse. L’indication initialement proposée a été révisée pour être limitée aux patients atteints d’un cancer de la thyroïde différencié, qui englobe les cancers papillaires et folliculaires de la thyroïde. Étant donné que le cancer folliculaire de la thyroïde ne comporte pas souvent de fusions du gène RET, en limitant l’indication aux patients atteints d’un cancer de la thyroïde différencié, la grande majorité des patients ciblés devraient être ceux atteints d’un cancer papillaire de la thyroïde comportant une fusion du gène RET. Cette approche est conforme aux indications approuvées pour le sorafenib et le lenvatinib, inhibiteurs multikinases autorisés pour le traitement des patients atteints d’un cancer de la thyroïde différencié réfractaire à l’iode radioactif. Les patients atteints d’un cancer de la thyroïde différencié comportant une fusion du gène RET dont la maladie est en rechute ou devient réfractaire à la suite d’un traitement au moyen du sorafenib ou du lenvatinib seraient admissibles au traitement au moyen de Retevmo.

L’indication proposée initialement pour le cancer de la thyroïde comportant une fusion du gène RET comprenait les patients atteints d’une maladie avancée. Cependant, tous les patients atteints du cancer de la thyroïde comportant une fusion du gène RET participant à l’essai LIBRETTO-001 avaient au départ une maladie métastatique. Les patients atteints d’un cancer de la thyroïde comportant une fusion du gène RET peuvent être atteints d’une maladie traitable par chirurgie ou relativement indolente. Pour cette catégorie de patients, les résultats de l’étude n’ont pas indiqué que les avantages potentiels du traitement au moyen de Retevmo l’emporteraient sur les risques associés. Par conséquent, l’indication a été limitée aux patients atteints de maladie avancée ou métastatique (non susceptible d’avoir une chirurgie ou un traitement à l’iode radioactif) à la suite d’un traitement antérieur au moyen du sorafenib ou du lenvatinib.

Le promoteur a également fourni les résultats d’efficacité provenant d’une analyse de huit patients n’ayant jamais reçu de traitement systémique. Étant donné que cet ensemble d’analyse n’était pas précisé dans le plan d’analyse statistique et que les patients inclus n’étaient pas pris en compte dans les données démographiques, les résultats du taux de réponse global découlant de cet ensemble d’analyses n’ont pas été considérés comme suffisamment fiables pour appuyer l’efficacité potentielle de Retevmo chez les patients n’ayant jamais reçu de traitement atteints d’un cancer de la thyroïde comportant une fusion du gène RET. De plus, même si le sorafenib et le lenvatinib ne sont pas commercialisés particulièrement pour les patients atteints d’un cancer de la thyroïde comportant une fusion du gène RET, rien n’indique que la sous-population de patients atteints de cancer de la thyroïde comportant une fusion du gène RET réagirait différemment à ces médicaments. La présentation ne contient aucune donnée prometteuse d’un profil avantages-risques amélioré avec Retevmo par rapport à ces thérapies existantes pour le traitement de patients atteints d’un cancer de la thyroïde n’ayant jamais reçu de thérapie systémique. De plus, l’approche de confirmation proposée ne sera pas en mesure de confirmer que Retevmo est associé à un avantage accru par rapport aux médicaments commercialisés au Canada pour les patients atteints d’un cancer de la thyroïde comportant une fusion du gène RET qui n’ont pas reçu de traitements systémiques antérieurs.

L’indication initialement proposée pour le cancer de la thyroïde comportant une fusion du gène RET comprenait des patients pédiatriques âgés de 12 ans et plus. Cependant, aucun patient pédiatrique n’a été inscrit au groupe atteint d’un cancer de la thyroïde comportant une fusion du gène RET de l’essai LIBRETTO-001. Par conséquent, il n’existe aucune donnée sur l’efficacité de Retevmo pour le traitement des patients adolescents atteints d’un cancer de la thyroïde comportant une fusion du gène RET. L’extrapolation proposée des données sur l’efficacité des patients adultes aux patients adolescents n’a pas été jugée appropriée en l’absence de similarité démontrée dans le comportement clinique du cancer de la thyroïde comportant une fusion du gène RET chez les patients adultes et les patients adolescents. De plus, le promoteur n’a pas fourni de stratégie acceptable pour confirmer l’avantage de Retevmo chez les patients adolescents atteints d’un cancer de la thyroïde à un stade avancé ou métastatique. On ne sait donc pas si l’avantage potentiel l’emporte sur les risques associés à Retevmo chez les patients adolescents. En raison de cette incertitude, l’indication pour le traitement du cancer de la thyroïde à un stade avancé ou métastatique comportant une fusion du gène RET a été limitée aux patients adultes.

Dans l’ensemble, les résultats de l’essai LIBRETTO-001 fournissent des preuves de l’efficacité potentielle de Retevmo pour le traitement de patients adultes atteints d’un cancer papillaire de la thyroïde métastatique comportant une fusion du gène RET qui ont reçu un traitement antérieur. Un suivi supplémentaire est nécessaire pour confirmer le bénéfice clinique.

Dans la population de patients atteints d’un cancer de la thyroïde comportant une fusion du gène RET, l’avantage de Retevmo n’a pas été établi pour : (i) les patients qui n’ont jamais reçu de traitement systémique, (ii) les patients atteints d’une maladie avancée qui peut être traitée par chirurgie ou les patients atteints d’une maladie avancée stable ou indolente, (iii) les patients atteints de sous-types d’histologie autres que le cancer papillaire de la thyroïde et (iv) les patients de moins de 18 ans.

Indications

La présentation de drogue nouvelle pour Retevmo a été déposée par le promoteur avec les indications proposées suivantes :

Retevmo (selpercatinib) est utilisé en monothérapie pour le traitement :

  • des adultes atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) métastatique comportant une fusion du gène RET;
  • des adultes et des enfants de 12 ans et plus atteints d’un cancer médullaire de la thyroïde (CMT) de stade avancé ou métastatique comportant des mutations du gène RET nécessitant un traitement systémique;
  • des adultes et des enfants de 12 ans et plus atteints d’un cancer de la thyroïde de stade avancé ou métastatique comportant une fusion du gène RET nécessitant un traitement systémique et qui sont réfractaires à l’iode radioactif (si l’iode radioactif est approprié).

Après avoir examiné les données présentées, Santé Canada a révisé les indications proposées afin de tenir compte d’une représentation plus exacte des populations de patients étudiées atteints d’un cancer médullaire de la thyroïde comportant des mutations du gène RET et d’un cancer de la thyroïde comportant une fusion du gène RET de l’essai LIBRETTO-001. Les motifs des révisions sont précisés dans la section Efficacité clinique. Par conséquent, Santé Canada a approuvé les indications suivantes :

Retevmo (selpercatinib) est utilisé en monothérapie pour le traitement :

  • des adultes atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) métastatique comportant une fusion du gène RET;
  • des adultes et des enfants de 12 ans et plus atteints d’un cancer médullaire de la thyroïde (CMT) non résécable de stade avancé ou métastatique comportant des mutations du gène RET;
  • des adultes atteints d’un cancer de la thyroïde différencié de stade avancé ou métastatique comportant une fusion du gène RET (ne se prêtant pas à une intervention chirurgicale ou à un traitement par de l’iode radioactif) ayant reçu un traitement antérieur par le sorafénib ou le lenvatinib, ou les deux.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Retevmo approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L’innocuité de Retevmo a été évaluée dans le premier essai chez l’humain de phase I/II de Retevmo, LIBRETTO-001, qui avait une conception à un seul groupe et qui était ouvert (voir la section Efficacité clinique). À la date limite de la collecte des données, 702 patients avaient reçu au moins une dose de Retevmo.

L’absence d’un groupe contrôle dans cette étude ne permettait pas de faire une distinction claire entre les signes et les symptômes des maladies sous-jacentes et les événements indésirables liés à Retevmo. De plus, il y avait une hétérogénéité importante entre les populations étudiées en termes d’âge, de type de tumeur maligne et de dose administrée (de 20 mg une fois par jour à 240 mg deux fois par jour). Parmi les 702 patients, 667 d’entre eux (95 %) ont reçu la dose recommandée de 160 mg deux fois par jour, ce qui représentait une dose de départ pour 609 patients (86,8 %) et un ajustement de dose précisé par le protocole pour 58 patients (8,3 %). Les patients ont été traités au moyen de Retevmo pendant une période médiane de 8,7 mois (intervalle : de 0,1 à 31,0 mois). L’intensité médiane de la dose (c’est-à-dire la quantité totale médiane du médicament administré pendant la durée totale du traitement) pour l’ensemble de la population étudiée était de 96,7 %.

Le profil d’innocuité de Retevmo était généralement cohérent chez les patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules comportant une fusion du gène RET (nombre de patients [n] = 329) et les patients atteints d’un cancer médullaire de la thyroïde comportant des mutations du gène RET (n = 299).

La plupart des patients (99,0 %) ont connu au moins un événement indésirable qui est apparu pendant le traitement au moyen de Retevmo.

Les événements indésirables les plus couramment signalés (chez au moins 25 % des patients), y compris les anomalies en laboratoire, sont énumérés par ordre de fréquence décroissante : augmentation de l’aspartate aminotransférase (AST), augmentation de l’alanine aminotransférase (ALT), diminution des lymphocytes, augmentation du glucose, diminution des leucocytes, diminution de l’albumine, diminution du calcium, bouche sèche, augmentation de la créatinine, diarrhée, augmentation de la phosphatase alcaline, hypertension, diminution des plaquettes, augmentation du cholestérol total, fatigue, diminution du sodium, éruption cutanée et constipation.

Trente-trois pour cent (33 %) des patients traités au moyen de Retevmo ont connu des événements indésirables graves. Les décès dus à un événement indésirable se sont produits chez 3 % des patients. Les événements indésirables mortels qui se sont produits chez plus d’un patient comprenaient la septicémie (n = 3), l’arrêt cardiaque (n = 3), l’insuffisance respiratoire (n = 3) et l’hémorragie (n = 3).

L’interruption permanente de Retevmo en raison d’un événement indésirable s’est produite chez 5 % des patients. Parmi les événements indésirables qui ont entraîné une interruption permanente du traitement, il y a l’augmentation de l’ALT (0,4 %), la septicémie (0,4 %), l’augmentation de l’AST (0,3 %), l’hypersensibilité du médicament (0,3 %), la fatigue (0,3 %) et la thrombocytopénie (0,3 %).

Des interruptions de dosage dues à un événement indésirable se sont produites chez 42 % des patients traités au moyen de Retevmo. Parmi les événements indésirables nécessitant une interruption de la dose chez plus de 2 % des patients, il y avait l’augmentation de l’ALT, l’augmentation de l’AST, l’hypertension, la diarrhée, la pyrexie et la prolongation de l’intervalle QT.

Des réductions de dose en raison d’un événement indésirable se sont produites chez 31 % des patients qui ont reçu Retevmo. Parmi les événements indésirables nécessitant une réduction de dose chez plus de 2 % des patients, il y avait l’augmentation de l’ALT, l’augmentation de l’AST, l’allongement de l’intervalle de QT et la fatigue.

D’après les données disponibles, Retevmo est associé à des risques graves de toxicité embryofœtale, d’hémorragie, d’hépatotoxicité, d’hypersensibilité, d’hypertension et de prolongation de l’intervalle QTc, qui ont tous été mis en évidence dans l’encadré « Mises en garde et précautions importantes » de la monographie de produit de Retevmo. Les risques cernés peuvent être atténués par des stratégies de surveillance et de modification de la dose, comme il est indiqué dans la monographie de produit de Retevmo.

Il n’existe aucune donnée disponible concernant l’administration de Retevmo chez les femmes enceintes. On ignore si Retevmo est excrété dans le lait humain. De même, aucune donnée humaine n’est disponible sur l’effet que Retevmo a sur la fertilité.

On n’a observé aucune différence cliniquement pertinente dans le profil d’événements indésirables apparus en cours de traitement entre les patients de moins de 65 ans et les patients de 65 ans ou plus, ou entre les hommes et les femmes.

Patients pédiatriques

Il y a peu de données sur le profil d’innocuité de Retevmo chez les patients pédiatriques. L’innocuité de Retevmo a été évaluée chez seulement trois patients âgés de 15 à 17 ans participant à l’essai LIBRETTO-001. Ils avaient tous un CMT comportant des mutations du gène RET. On n’a cerné aucun risque supplémentaire d’innocuité chez ces trois patients adolescents comparativement à la population de patients adultes. Tous les événements indésirables apparus en cours de traitement, sauf un, étaient de grade 1 (léger) ou de grade 2 (modéré). Selon le profil d’innocuité établi chez les patients adultes, Retevmo devrait être associé à une toxicité importante chez les adolescents, comme une hémorragie grave, une hépatotoxicité, une hypersensibilité, une hypertension et une prolongation de l’intervalle QTc.

On a fourni des renseignements sommaires supplémentaires sur l’innocuité pour six patients pédiatriques (âgés de 1 à 10 ans) qui ont reçu Retevmo par l’entremise de protocoles pour patient unique. Ces patients avaient différents types de tumeurs solides présentant des altérations du gène RET. Deux de ces patients pédiatriques ont connu des événements de prolongation de l’intervalle QTc liés à Retevmo, qui semblaient avoir été associés temporellement à des valeurs de concentration maximale élevée (Cmax). Le premier patient était âgé de 8 ans (poids inconnu) et a reçu une dose de 80 mg de Retevmo deux fois par jour. La Cmax de Retevmo était de 4 970 ng/ml le jour où on a observé le prolongement de l’intervalle QTc. Le deuxième patient était âgé de 1 an et a reçu une dose de 90 mg/m2 de Retevmo deux fois par jour. La Cmax de Retevmo était de 5 289 ng/ml le jour où on a observé le prolongement de l’intervalle QTc. Ces observations cliniques suggèrent qu’il existe une corrélation entre le risque de prolongation de l’intervalle QTc et les valeurs de la Cmax. On n’a observé aucun autre résultat inattendu d’innocuité chez ces patients pédiatriques.

Les patients participant aux protocoles pour patient unique étaient âgés de 1 à 10 ans et étaient donc plus jeunes que la tranche d’âge pour les indications proposées. Par conséquent, il y a une lacune dans les données probantes sur l’innocuité pour les patients âgés de 11 à 14 ans. Toutefois, comme il n’y a pas eu de résultats inattendus en matière d’innocuité dans le groupe d’âge de 1 à 10 ans et dans le groupe d’âge de 15 à 17 ans, il est probable que le profil d’innocuité de Retevmo chez les patients âgés de 11 à 14 ans sera semblable. Néanmoins, en raison du nombre limité de patients pédiatriques traités au moyen de Retevmo, le profil d’innocuité de Retevmo chez les patients adolescents (âgés de 12 à 17 ans) n’a pas été pleinement caractérisé.

Il convient de noter que des études non cliniques ont montré un épaississement de la plaque de croissance de l’épiphyse chez les rats et les porcs miniatures exposés au selpercatinib. Cet effet non clinique sur la croissance était partiellement réversible chez les rats et était considéré comme réversible chez les porcs miniatures. Les études non cliniques ont également montré que la spermatogenèse et le cycle œstral des animaux étaient affectés à des expositions cliniquement pertinentes. On n’a pas évalué l’incidence sur la fertilité à long terme.

Selon les études sur les animaux, des retards de croissance et un développement sexuel altéré peuvent se produire chez les patients adolescents traités au moyen de Retevmo. Cependant, les études cliniques présentées n’ont pas été conçues de façon appropriée pour évaluer ces risques potentiels à long terme chez les patients adolescents.

La dose initiale proposée de Retevmo était de 160 mg deux fois par jour, peu importe le poids du patient. Toutefois, cette dose peut être considérée comme étant élevée pour les patients ayant des poids inférieurs, car elle peut être associée à une toxicité accrue. Par conséquent, afin d’atténuer le risque de prolongation de l’intervalle QTc, tout en maintenant l’efficacité antitumorale adéquate du médicament, une dose de 120 mg deux fois par jour est recommandée pour les patients pesant moins de 50 kg.

Comme conditions de la Ligne directrice sur les AC-C, on fournira une analyse intégrée des données provenant des patients pédiatriques avec les rapports finaux des études de confirmation, afin de confirmer les avantages cliniques de Retevmo chez les patients adolescents.

Les mises en garde et précautions appropriées sont en place dans la monographie de produit approuvée de Retevmo afin de répondre aux préoccupations signalées en matière d’innocuité.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Retevmo approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.2 Motifs non cliniques de la décision

Le selpercatinib, l’ingrédient médicinal dans Retevmo, est une petite molécule qui a une activité inhibitrice sur des protéines kinases. Au cours d’essais enzymatiques, le selpercatinib a inhibé le récepteur à activité tyrosine kinase réarrangé pendant la transfection (RET), le récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR) 3 (VEGFR3 [FLT4]) et les kinases VEGFR1 (FLT1) avec des valeurs de concentration inhibitrice semi-maximale (CI50) allant de 0,92 nM à 67,6 nM.

In vitro, le selpercatinib a démontré l’inhibition des lignées de cellules cancéreuses humaines dérivées de plusieurs types de tumeurs comportant des fusions et des mutations du gène RET.

Dans des études sur la souris, le selpercatinib a démontré l’inhibition de la croissance de la tumeur dans les allogreffes de cellules cancéreuses comportant une fusion et des mutations du gène RET, les modèles de xénogreffe de fusion du gène RET provenant d’un patient et un modèle de xénogreffe de fusion du gène RET provenant d’un patient ayant une mutation RET V804M. Le selpercatinib a également démontré une activité antitumorale chez les souris chez lesquelles on a implanté dans le crâne des tumeurs de xénogreffes comportant une fusion du gène RET provenant de patients.

Les valeurs de la CI50 auxquelles le selpercatinib inhibe à la fois les isoformes mutées de la kinase RET et les kinases VEGFR sont semblables (allant de 0,92 nM à 67,6 nM). L’inhibition de la voie de signalisation de la VEGF peut entraîner des effets secondaires, y compris l’hypertension, les éruptions cutanées et les troubles de la cicatrisation des plaies.

Des études de toxicité à doses multiples ont été menées chez le rat et le porc miniature. Les organes cibles de la toxicité étaient le système hématopoïétique, les tissus lymphoïdes, la langue, le pancréas, la plaque de croissance de l’épiphyse et les tissus reproducteurs mâles. En général, les toxicités observées dans ces organes étaient réversibles, à l’exception de la toxicité testiculaire. On a observé une toxicité réversible dans les ovaires et le tractus gastro-intestinal chez les porcs miniatures seulement. À des doses élevées, la toxicité gastro-intestinale a causé une morbidité chez les porcs miniatures à des expositions généralement inférieures à celles déterminées chez les humains à la dose recommandée. Les porcs miniatures ont également montré des signes (allant de minime à marquée) d’augmentation de l'atrophie de la langue, de l'œsophage et de l'estomac à une dose élevée (environ 0,3 fois l’exposition humaine à la dose clinique de 160 mg deux fois par jour).

D’après les résultats des études sur les animaux, le traitement au moyen du selpercatinib peut nuire à la fertilité chez les hommes et les femmes ayant un potentiel reproductif. Les études non cliniques n’ont pas évalué entièrement le potentiel de troubles du développement sexuel. Il y a un risque potentiel de détérioration du développement sexuel chez les adolescents, car ils sont encore à la phase de développement de la reproduction.

Dans les études de toxicité à doses répétées, les animaux ont montré des signes d’hypertrophie physaire et de dysplasie dentaire à des doses entraînant des expositions à des doses de selpercatinib équivalant à environ trois fois (chez le rat) et 0,3 fois (chez le porc miniature) l’exposition humaine associée à la dose clinique de 160 mg administrée deux fois par jour. Il y a un risque potentiel de retard de croissance chez les patients pédiatriques, puisque les adolescents sont encore à l’étape de développement du squelette. La réversibilité de ce risque potentiel n’a pas été entièrement évaluée.

On n’a mené aucune étude de carcinogénicité sur le selpercatinib. D’après les données des analyses de génotoxicité in vitro, le selpercatinib est considéré comme non génotoxique à la dose thérapeutique humaine recommandée de 160 mg deux fois par jour. Dans un essai in vivo sur les micronoyaux chez des rats, le selpercatinib présentait une génotoxicité à des concentrations supérieures à sept fois la Cmax à la dose humaine de 160 mg deux fois par jour.

D’après les données des études sur le développement embryofœtal et son mécanisme d’action, le selpercatinib peut causer des lésions fœtales lorsqu’il est administré à une femme enceinte.

Les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour les humains ont été inclus dans la monographie de produit de Retevmo. En considération de l’utilisation prévue de Retevmo, il n’existe aucun problème pharmacologique ou toxicologique dans cette présentation qui empêche l’autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Retevmo approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

L’information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Retevmo montre que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées au développement et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit médicamenteux ont été examinées et jugées acceptables. D’après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 24 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé à la température ambiante (entre 15 ºC et 30 ºC).

On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été raisonnablement qualifiées, c’est-à-dire qu’elles se situent dans les limites établies par l’International Council for Harmonisation et/ou qu’elles sont qualifiées à partir d’études toxicologiques.

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients, décrits précédemment) présents dans le produit médicamenteux n’est interdit par le Règlement sur les aliments et drogues. Il n’y a pas d’excipients d’origine humaine. Le seul excipient d’origine animale est la gélatine utilisée dans les capsules. Des renseignements satisfaisants ont été fournis pour établir que cet excipient ne pose pas un risque de contamination par des agents d’encéphalopathie spongiforme transmissible.