Sommaire des motifs de décision portant sur Leqvio
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Leqvio est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Leqvio
Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard de Leqvio, un produit dont l’ingrédient médicinal est inclisiran (inclisiran sous forme sodique). Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé 
Gestion des présentations et des demandes de drogues.
Mise à jour : 2023-08-17
Identification numérique de drogue (DIN) :
DIN 02518376 – 284 mg inclisiran/1,5 ml, solution, administration sous-cutanée
Tableau des activités postautorisation (TAPA)
| Type et numéro d’activité ou de présentation | Date de présentation | Décision et date | Sommaire des activités |
|---|---|---|---|
| SPDN No 262760 | 2022-03-24 | Délivrance d’un AC 2022-10-26 | Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour l'ajout d'un site alternatif de fabrication et d'emballage primaire du produit médicamenteux, et une modification d'une partie du matériel d'emballage principal qui n'est pas en contact avec la formulation du produit fini. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. |
| Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DIN 02518376) | Sans objet | Date de la première vente : 2022-09-26 | Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
| PDN Nº 243470 | 2020-08-31 | Délivrance d’un AC 2021-07-26 | Délivrance d’un AC relatif à une Présentation de drogue nouvelle. |
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Leqvio
SMD émis le : 2021-11-10
L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Leqvio.
Inclisiran (fourni comme inclisiran sous forme sodique)
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- DIN 02518376 - 284 mg inclisiran/1,5 ml, solution, injection sous-cutanée
Novartis Pharmaceuticals Canada Inc.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 243470
Le 26 juillet 2021, Santé Canada a émis à l’intention de Novartis Pharmaceuticals Canada Inc. un avis de conformité pour le produit médicamenteux Leqvio.
L’autorisation de mise en marché s’appuie sur l’information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D’après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-effets nocifs-incertitudes de Leqvio est considéré comme étant favorable en complément de changements des habitudes de vie, notamment le régime alimentaire, afin de réduire davantage le taux de cholestérol des lipoprotéines de basse densité (C-LDL) chez les adultes présentant l’une ou l’autre des affections suivantes et en prenant la dose maximale tolérée d’une statine, avec ou sans autre traitement de réduction du taux de C-LDL :
- l’hyperchostérolémie familiale hétérozygote;
- l’hypercholestérolémie non familiale avec maladie cardiovasculaire athéroscléreuse.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Leqvio est un petit acide ribonucléique interférent (pARNi) inhibiteur de la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9). Il a été autorisé à titre de complément aux changements des habitudes de vie, notamment le régime alimentaire, afin de réduire davantage le taux de cholestérol des lipoprotéines de basse densité (C-LDL) chez les adultes présentant l’une ou l’autre des affections suivantes et prenant la dose maximale tolérée d’une statine, avec ou sans autres traitement de réduction du taux de C-LDL :
- l’hyperchostérolémie familiale (HF) hétérozygote;
- l’hypercholestérolémie non familiale avec maladie cardiovasculaire athéroscléreuse.
L’effet du Leqvio sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n’a pas été établi.
L’utilisation de Leqvio n’a pas été autorisée chez les enfants (âge < 18 ans), en raison de l’absence de données sur l’innocuité et l’efficacité du produit dans cette population de patients.
On n’a observé aucune différence globale au niveau de l’innocuité ou de l’efficacité entre les patients âgés de ≥ 65 ans et les patients plus jeunes. Sur les 1 833 patients traités au moyen d’inclisiran dans le programme clinique de phase III, 981 patients (54 %) étaient âgés de 65 ans et plus, alors que 239 patients (13 %) étaient âgés de 75 ans et plus. Les patients âgés atteints de HF hétérozygote étaient toutefois moins représentés (22 % étaient âgés de ≥ 65 ans).
Leqvio a été autorisé selon les conditions d’utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l’administration du médicament.
Leqvio (284 mg inclisiran/1,5 ml, fourni comme inclisiran sous forme sodique) se présente sous forme solution pour injection sous-cutanée. En plus de l’ingrédient médicinal, la solution contient de l’acide phosphorique, de l’hydroxyde de sodium et de l’eau pour injection.
Leqvio est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au produit, à un ingrédient de la formulation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant.
De plus, comme Leqvio est utilisé en combinaison avec une statine, avec ou sans d’autres traitements de réduction des lipides, il est recommandé de consulter la section Contre-indications des monographies de produit pour ces médicaments.
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Leqvio approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
2 Pourquoi Leqvio a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime que Leqvio a un profil avantages-effets nocifs-incertitudes favorable pour être un complément aux changements des habitudes de vie, notamment le régime alimentaire, afin de réduire davantage le taux de cholestérol des lipoprotéines de basse densité (C-LDL) chez les adultes présentant l’une ou l’autre des affections suivantes et prenant la dose maximale tolérée d’une statine, avec ou sans autres traitement de réduction du taux de C-LDL :
- l’hyperchostérolémie familiale (HF) hétérozygote;
- l’hypercholestérolémie non familiale (non-HF) avec maladie cardiovasculaire athéroscléreuse (MCVAS).
L’effet du Leqvio sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n’a pas été établi.
L’hypercholestérolémie est un type commun de dyslipidémie caractérisée par des niveaux accrus de C-LDL. Des niveaux élevés de C-LDL persistants peuvent être nuisibles à la santé cardiovasculaire. L’accumulation de C-LDL sur les parois de l’artère peut contribuer à l’apparition et à la progression des plaques athérosclérotiques (trouble inflammatoire chronique dans le récipient). Ces plaques peuvent causer un rétrécissement des artères, obstruant ainsi le flux sanguin, et peuvent être associées à la morbidité cardiovasculaire (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral et insuffisance cardiaque) et à la mortalité.
L’hypercholestérolémie peut être causée par des facteurs génétiques et environnementaux ou elle peut apparaître de manière secondaire à la suite d’une maladie sous-jacente. Le trouble codominant autosomique le plus courant qui provoque une C-LDL élevée est la HF hétérozygote. Le risque de MCVAS chez les patients atteints de HF est de 10 à 20 fois plus élevé que celui d’une personne normolipidémique. Les maladies cardiovasculaires athérosclérotiques comprennent les conditions cliniques d’origine athérosclérotique, comme le syndrome coronarien aigu, l’infarctus du myocarde, l’angine stable ou instable, la maladie coronarienne documentée par angiographie, la revascularisation coronarienne ou artérielle, l’accident vasculaire cérébral, l’accident ischémique transitoire, la maladie carotidienne documentée, les maladies artérielles périphériques et l’anévrisme aortique abdominal.
On estime qu’environ 145 000 Canadiens sont atteints de HF. D’après les données de 2012 à 2013 (les données les plus récentes du système de surveillance), un adulte canadien sur 12 âgé de 20 ans et plus (environ 2,4 millions) est atteint d’une maladie cardiaque ischémique. En 2012, les maladies cardiaques étaient la deuxième cause de décès au Canada et la principale cause de décès à l’échelle mondiale.
Les statines (inhibiteurs de la réductase 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A [HMG-CoA]) sont indiquées comme étant la norme de soins des traitements, en complément aux changements des habitudes de vie, notamment le régime alimentaire, pour la gestion de la dyslipidémie dans les conditions hyperlipidémiques et dyslipidémiques. Lorsque la réponse au changement de régime alimentaire et à d’autres mesures non pharmacologiques a été inadéquate et que les patients ont besoin d’une réduction supplémentaire du C-LDL malgré l’utilisation d’un traitement normalisé, le traitement de deuxième ligne comprend l’ézétimibe, l’inhibiteur de la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9), les anticorps monoclonaux, les fibrates et les résines séquestrantes de l’acide biliaire ainsi que les inhibiteurs des protéines de transfert des triglycérides microsomales.
Leqvio est un inhibiteur de la PCSK9 administré par voie sous-cutanée, destiné à réduire le C-LDL chez les patients atteints d’hypercholestérolémie. L’ingrédient médicinal de Leqvio, l’inclisiran, est un petit acide ribonucléique interférent (pARNi) à deux brins et qui provoque la dégradation de l’ARN messager (ARNm) de la PCSK9. L’inclisiran est conjugué sur le brin de détection avec la N-acétylgalactosamine triantennaire pour faciliter l’absorption par les hépatocytes et cibler sélectivement les récepteurs d’asialoglycoprotéine dans le foie. La proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 est principalement produite dans le cytoplasme des cellules hépatiques par une machine cellulaire qui transforme l’ARNm de la PCSK9 en protéines. Un mécanisme cellulaire naturel appelé interférence de l’ARN est responsable de la régulation de la production de cette protéine et d’autres protéines d’une manière très particulière. Dans les hépatocytes, l’inclisiran utilise le mécanisme d’interférence de l’ARN et dirige la décomposition catalytique de l’ARNm pour la PCSK9. Cela augmente le recyclage et l’expression des récepteurs du C-LDL sur la surface de l’hépatocyte, ce qui entraîne habituellement une diminution des niveaux sériques du C-LDL dans la circulation sanguine.
L’innocuité et l’efficacité de Leqvio ont été principalement appuyées par trois essais randomisés de phase III à double insu et contrôlés par placebo (ORION-9, ORION-10 et ORION-11) auxquels ont participé 3 655 patients atteints de HF hétérozygote (ORION-9) ou des patients atteints de non-HF souffrant de MCVAS ou à risque élevé de développer ces maladies (ORION-10 et ORION-11). Dans toutes les études, les patients ont été suivis pendant 18 mois, en prenant une dose maximale tolérée de statines (c’est-à-dire une dose maximale de statine qui peut être prise régulièrement sans événements indésirables intolérables) avec ou sans autres traitements modificateurs de lipides (comme l’ézétimibe). Les paramètres co-primaires de chaque étude étaient la variation en pourcentage du C-LDL du niveau de référence au 510e jour par rapport au placebo et la variation en pourcentage ajustée dans le C-LDL par rapport au niveau de référence après le 90e jour et jusqu’au 540e jour pour estimer l’effet intégré sur le C-LDL au fil du temps.
Les patients ont reçu des injections sous-cutanées de Leqvio (284 mg) ou un placebo le premier jour, le 90e jour, le 270e jour et le 450e jour. Dans tous les essais pivots, on a démontré que Leqvio réduisait statistiquement de façon significative les niveaux de C-LDL comparativement au placebo (p < 0,0001). Dans l’étude ORION-9 (nombre de patients [n] = 482), Leqvio a mené à une variation moyenne importante en pourcentage du C-LDL du niveau de référence au 510e jour de -40 % comparativement à un changement de +8 % chez les patients recevant le placebo. Dans l’étude ORION-10 (n = 1 561), Leqvio a démontré un changement important dans le C-LDL du niveau de référence au 510e jour de -51 % comparativement à un changement de +1 % chez les patients recevant le placebo. Au cours de l’étude ORION-11 (n = 1 617), on a également observé une réduction constante du C-LDL, la variation moyenne en pourcentage du C-LDL du niveau de référence au 510e jour était de -46 % chez les patients traités au moyen de Leqvio comparativement à +4 % chez les patients traités à l’aide d’un placebo. Les changements C-LDL ajustés en fonction du temps (ORION-9, ORION-10 et ORION-11) dans les groupes traités au moyen de Leqvio étaient de -38 %, -51 % et -46 % comparativement à +6 %, +3 % et +3 %, respectivement, dans les groupes traités à l’aide d’un placebo. L’avantage thérapeutique pour les deux paramètres co-primaires était constant dans tous les différents sous-groupes, quelles que soient les caractéristiques au niveau de référence du patient, y compris l’âge, la race, le sexe, la région, l’indice de masse corporelle, le tabagisme, les facteurs de risque de coronaropathie de base, les antécédents familiaux de coronaropathie prématurée, l’état de tolérance au glucose (c’est-à-dire, diabète sucré de type 2, syndrome métabolique ou aucun), l’hypertension, et les triglycérides au niveau de référence. La majorité des patients ont maintenu une réduction du C-LDL dans le cadre d’un régime posologique de Leqvio (tous les six mois après les doses initiales administrées le premier jour et le 90e jour).
Le profil d’innocuité global de Leqvio est considéré comme favorable à l’utilisation dans la population étudiée. Leqvio a généralement été bien toléré. Les réactions liées à l’injection étaient les réactions indésirables les plus souvent signalées. Dans les études contrôlées par placebo, les réactions indésirables au site d’injection se sont produites chez 8,2 % des patients traités au moyen de Leqvio et 1,8 % des patients traités à l’aide d’un placebo. Ces réactions indésirables étaient habituellement de gravité modérée et résolues au fil du temps.
L’effet de Leqvio sur les résultats cardiovasculaires, comme les crises cardiaques, les accidents vasculaires cérébraux ou le décès, n’est pas connu. Par conséquent, Leqvio est un traitement complémentaire aux statines, un traitement avec effet connu, qui réduit le risque de crises cardiaques et d’accidents vasculaires cérébraux chez les patients qui ont besoin d’une réduction du C-LDL.
Des mises en garde ont été incluses dans la monographie de produit de Leqvio afin de régler les problèmes d’innocuité et les incertitudes cernés.
Novartis Pharmaceuticals Canada Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Leqvio. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d’innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit. Après examen, Santé Canada a exigé que d’autres activités post-approbation soient effectuées afin de s’assurer que l’avantage de Leqvio continue de l’emporter sur les risques après l’autorisation du médicament.
Les étiquettes interne et externe, la notice d’accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Leqvio qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l’étiquetage, à l’utilisation d’un langage clair et aux éléments de conception.
Un examen de l’évaluation de la marque nominative présentée, y compris des évaluations des attributs nominatifs à présentation et à consonance semblables, a été effectué et le nom proposé de Leqvio a été accepté.
Dans l’ensemble, les données sur l’efficacité, l’innocuité et la qualité démontrent que Leqvio a un profil avantages-risques favorable dans la population cible de patients à traiter.
Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l’avis de conformité prévu à l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l’industrie : gestion des présentations et des demandes de drogues.
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Leqvio?
La présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Leqvio a été examinée dans le cadre de la Vue d’ensemble de l’initiative de partage du travail concernant les nouvelles substances actives (IPTNSA), une initiative de partage du travail entre le Canada, l’Australie, Singapour, la Suisse et le Royaume-Uni. Ce partenariat vise à promouvoir la collaboration entre organismes de réglementation, optimiser l’utilisation des ressources, éliminer les tâches en double et renforcer la capacité de chaque organisme afin d’assurer aux consommateurs un accès en temps opportun à des produits thérapeutiques sûrs, efficaces et de qualité supérieure.
Cette présentation a été examinée conjointement. Santé Canada a effectué un examen des données cliniques de Leqvio alors que la Health Sciences Authority de Singapour a mené des examens non cliniques et la Therapeutic Goods Administration de l’Australie a mené des examens qualitatifs. Même si cet examen de la présentation était de nature collaborative, chaque pays a pris sa décision en matière d’autorisation indépendamment.
Étapes importantes de la présentation: Leqvio
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Réunion préalable à la présentation | 2020-06-16 |
| Dépôt de la présentation de drogue nouvelle | 2020-08-31 |
| Examen préliminaire | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire | 2020-09-30 |
| Examen | |
| Évaluation du plan de gestion des risques terminée | 2021-06-20 |
| Évaluation biostatistique terminée | 2021-06-21 |
| Examen de l'étiquetage terminé | 2021-07-20 |
| Évaluation de la qualité terminée | 2021-07-21 |
| Évaluation non clinique terminée | 2021-07-22 |
| Évaluation clinique/médicale terminée | 2021-07-23 |
| Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général, Direction des produits thérapeutiques | 2021-07-26 |
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l’industrie : gestion des présentations et des demandes de drogues.
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences en matière d’activités post‑commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits médicamenteux, veuillez suivre les liens suivants :
- Consulter MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d’autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consulter la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l’utilisation a été approuvée au Canada.
- Voir l’Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder à la fiche de renseignements, partie III – Renseignements pour les patients sur les médicaments, à l’avis d’admissibilité, et/ou à la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consulter le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consulter le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l’article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Pharmacologie clinique
L’ingrédient médicinal de Leqvio, l’inclisiran, est un petit acide ribonucléique interférent (pARNi) à deux brins et qui provoque la dégradation de l’ARN messager (ARNm) de la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9). L’inclisiran est conjugué sur le brin de détection avec la N-acétylgalactosamine triantennaire pour faciliter l’absorption par les hépatocytes et cibler sélectivement les récepteurs d’asialoglycoprotéine dans le foie. La proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 est principalement produite dans le cytoplasme des cellules hépatiques par une machine cellulaire qui transforme l’ARNm de la PCSK9 en protéines. Un mécanisme cellulaire naturel appelé interférence de l’ARN est responsable de la régulation de la production de cette protéine et d’autres protéines d’une manière très particulière. Dans les hépatocytes, l’inclisiran utilise le mécanisme d’interférence de l’ARN et dirige la décomposition catalytique de l’ARNm pour la PCSK9. Cela augmente le recyclage et l’expression des récepteurs du cholestérol des lipoprotéines de faible densité (C-LDL) sur la surface de l’hépatocyte, ce qui augmente généralement l’absorption du C-LDL et réduit les niveaux de C-LDL dans la circulation. Le mécanisme d’action de l’inclisiran inclut également une présence intracellulaire à long terme dans les hépatocytes (> 42 jours chez les singes et > 98 jours chez les rats après une seule administration), après qu’il soit éliminé du plasma, ce qui contribue à sa longue durée d’effet dans la réduction du C-LDL.
Les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de l’inclisiran ont été évaluées au cours de quatre études cliniques de pharmacologie de phase I effectuées chez des participants sains et des participants atteints d’insuffisance hépatique et rénale. Le programme pharmacologique clinique a été jugé acceptable pour appuyer l’utilisation de Leqvio pour l’indication spécifiée. Malgré une augmentation de l’exposition au médicament, aucun ajustement de dose n’est nécessaire pour les patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale légère ou modérée. D’après les données limitées disponibles, on ne s’attend pas à des interactions cliniquement significatives avec l’atorvastatine, la rosuvastatine ou la simvastatine.
On a évalué les effets de l’inclisiran sur l’inhibition de la PCSK9 et la diminution du C-LDL au cours d’une étude de phase II et de trois études de phase III décrites dans la section Efficacité clinique.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Leqvio approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
L’efficacité clinique de Leqvio a été étudiée au cours de trois études de phase III à double insu et contrôlées par placebo (ORION-9, ORION-10 et ORION-11), qui ont fait participer 3 655 patients atteints d’hypercholestérolémie familiale (HF) hétérozygote, de patients atteints d’hypercholestérolémie non familiale accompagnés d’une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse (MCVAS) ou les équivalents de risque de MCVAS (définis comme étant le diabète de type 2, la HF hétérozygote et un risque d’événement cardiovasculaire sur 10 ans évalué par le score de risque de Framingham ou l’équivalent avec un objectif de C-LDL de < 2,6 mmol/L) qui ont exigé une diminution supplémentaire du C-LDL malgré l’utilisation de statines maximalement tolérées ou d’autres traitements de diminution lipidique.
Les patients ont reçu des injections sous-cutanées de Leqvio (284 mg) ou un placebo le premier jour, le 90e jour, le 270e jour et le 450e jour. L’étude ORION-9 a été effectuée exclusivement chez des patients atteints de HF hétérozygote. Les études ORION-10 et ORION-11 ont été effectuées chez des patients atteints d’une MCVAS et présentant des équivalents de risque de MCVAS (13 % des patients présentaient des équivalents de risque de MCVAS). Tous les patients avaient besoin d’une diminution supplémentaire du C-LDL malgré un traitement de modification des lipides de base consistant en une dose maximale tolérée de statine (c’est-à-dire une dose maximale de statine qui peut être prise régulièrement sans événements indésirables intolérables), avec ou sans autres traitements modificateurs des lipides. Dans les études auxquelles des patients atteints de HF hétérozygote ont participé, on a établi le diagnostic de HF hétérozygote soit par génotypage, soit par des critères cliniques (définis comme « HF défini » à l’aide des critères de Simon Broome ou de l’Organisation mondiale de la santé/Dutch Lipid Network). Toutes les études duraient au moins 18 mois (540 jours), les paramètres co-primaires de chaque étude étant le changement en pourcentage du C-LDL du niveau de référence au 510e jour par rapport au placebo et la variation en pourcentage ajustée dans le C-LDL par rapport au niveau de référence après le 90e jour et jusqu’au 540e jour pour estimer l’effet intégré sur le C-LDL au fil du temps.
Dans toutes les études pivots, on a démontré que Leqvio réduisait statistiquement de façon significative les niveaux de C-LDL comparativement au placebo (p < 0,0001). Dans l’étude ORION-9 (nombre de patients [n] = 482), la variation moyenne en pourcentage du C-LDL du niveau de référence au 510e jour de -40 % comparativement à un changement de +8 % chez les patients recevant le placebo. Dans l’étude ORION-10 (n = 1 561), la variation moyenne en pourcentage du C-LDL du niveau de référence au 510e jour de -51 % comparativement à un changement de +1 % chez les patients recevant le placebo. De même, au cours de l’étude ORION-11 (n = 1 617), la variation moyenne en pourcentage du C-LDL du niveau de référence au 510e jour était de -46 % chez les patients traités au moyen de Leqvio comparativement à +4 % chez les patients traités à l’aide d’un placebo. L’importance de cet effet est considérée comme cliniquement significative. On a également démontré que Leqvio réduit les niveaux de PCSK9, de cholestérol total, d’apolipoprotéine B et de cholestérol non à lipoprotéines de haute densité.
L’avantage thérapeutique pour les deux paramètres co-primaires était constant dans l’ensemble des différents sous-groupes analysés, indépendamment des données démographiques de base, des caractéristiques de base de la maladie (y compris le sexe, l’âge, l’indice de masse corporelle, la race et l’utilisation de base des statines), des comorbidités et des régions géographiques.
Les résultats d’efficacité obtenus à partir de ces trois études pivots ont été largement validés et sont fondés sur des méthodes statistiques solides.
Indication
La Présentation de drogue nouvelle relative à Leqvio a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication suivante :
Hypercholestérolémie
Leqvio est indiqué chez les adultes atteints d’hypercholestérolémie primaire (héréditaire familial et non familial), comme complément au régime alimentaire :
- en association avec une statine ou une statine avec d’autres traitements réduisant les lipides chez des patients incapables d’atteindre les objectifs de cholestérol à lipoprotéines de basse densité (C-LDL) avec la dose tolérée d’une statine;
- seul ou en combinaison avec d’autres traitements de réduction des lipides chez les patients qui sont intolérants aux statines ou pour lesquels une statine est contre-indiquée.
Santé Canada a examiné l’indication proposée afin de mieux représenter les populations de patients étudiées dans les essais pivots pour lesquels des données probantes suffisantes ont été fournies pour démontrer un profil avantages-risques positif. Par conséquent, Santé Canada a approuvé l’indication suivante :
Hypercholestérolémie primaire
Leqvio est indiqué à titre de complément aux changements des habitudes de vie, notamment le régime alimentaire, afin de réduire davantage le taux de cholestérol des lipoprotéines de basse densité (C-LDL) chez les adultes présentant l’une ou l’autre des affections suivantes et prenant la dose maximale tolérée d’une statine, avec ou sans autre traitement de réduction du taux de C-LDL :
- l’hyperchostérolémie familiale (HF) hétérozygote;
- l’hypercholestérolémie non familiale avec maladie cardiovasculaire athéroscléreuse.
L’effet du Leqvio sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n’a pas été établi.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Leqvio approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité clinique
Dans l’ensemble, la présentation de drogue a fourni des données cliniques (études de phase I, de phase II et de phase III) provenant de 4 330 participants dans la population d’innocuité, englobant 2 450 participants qui ont reçu Leqvio à l’une ou l’autre dose et 2 118 participants qui ont reçu Leqvio à la dose recommandée de 284 mg. Cependant, l’innocuité clinique de Leqvio administré conjointement avec une statine a été principalement évaluée dans les trois études pivots de phase III contrôlées par placebo (ORION-9, ORION-10 et ORION-11) décrites dans la section Efficacité clinique, totalisant 3 655 participants (population d’innocuité regroupée). Ces études d’une durée de 18 mois étaient de conception presque identique pour permettre la mise en commun des données, le cas échéant.
Parmi les 1 833 patients de la population d’innocuité regroupée qui ont été traités au moyen d’une dose de 284 mg de Leqvio, les événements indésirables apparus en cours de traitement (EIT) et les effets indésirables graves étaient semblables comparativement aux groupes traités à l’aide d’un placebo, à quelques exceptions près.
Dans la population d’innocuité regroupée, les événements indésirables au site d’injection se sont produits respectivement chez 8,2 % et 1,8 % des patients traités au moyen de Leqvio et traités à l’aide d’un placebo. Les événements indésirables les plus souvent signalés associés au Leqvio dans les essais cliniques étaient les réactions locales au site d’injection (y compris la douleur, l’éruption cutanée et les contusions). Toutes ces réactions indésirables étaient de gravité légère ou modérée, transitoires et résolues sans séquelles. Les autres EIT qui se sont produits plus fréquemment chez les patients traités au moyen de Leqvio, comparativement au placebo, étaient le diabète sucré, la nasopharyngite, l’arthralgie, les douleurs au dos, l’infection des voies urinaires, la diarrhée, la bronchite, la toux, les maux de tête, l’angine pectorale, les étourdissements, la douleur aux extrémités et la dyspnée. La plupart des EIT étaient d’intensité légère à modérée. L’interruption du traitement en raison d’événements indésirables s’est produite chez 0,7 % des patients traités au moyen de Leqvio (12 patients sur 1 833) et était comparable au taux d’interruption du traitement dans le groupe traité à l’aide d’un placebo. Les causes de décès les plus souvent signalées étaient associées à des troubles cardiaques, ce qui est prévu pour la population étudiée.
D’autres problèmes d’innocuité cernés dans l’analyse de la population d’innocuité regroupée, et ayant pris en compte les risques d’innocuité possibles en raison d’une fréquence plus élevée d’événements observés chez les patients recevant Leqvio comparativement au placebo (Leqvio par rapport au placebo) comprenaient : 1) l’élévation des transaminases hépatiques sériques entre la limite supérieure de moins d’une fois la normale et la limite supérieure d’au moins trois fois la normale (alanine aminotransférase [ALT] : 19,7 % et aspartate aminotransférase [AST] : 17,2 % par rapport à l’ALT : 13,6 % et à l’AST : 11,1 %); 2) l’augmentation de l’hémoglobine A1C (18,7 % par rapport à 15,6 %) et l’aggravation du contrôle glycémique (25,2 % par rapport à 21,7 %); et 3) l’augmentation de la bronchite (4,26 % par rapport à 2,74 %) ou des infections des voies respiratoires inférieures (1,85 % par rapport à 1,45 %).
Environ 30 % des patients traités au moyen de Leqvio avaient un taux de C-LDL de 0,65 mmol/L (25 mg/dl) au moins à un moment donné et 14 % des patients avaient un taux de C-LDL de 0,65 mmol/L à deux occasions consécutives. Le profil d’innocuité de Leqvio chez les patients atteignant un taux de C-LDL soutenu de 0,65 mmol/L comparativement aux autres patients de l’étude a montré une incidence plus élevée d’événements indésirables liés à l’hypersensibilité et au nouveau début ou à l’aggravation du diabète. Les effets à long terme des très faibles niveaux de C-LDL induits par Leqvio sont inconnus.
À l’aide de tous les oligonucléotides, il existe un potentiel d’immunogénicité. Dans les études cliniques contrôlées de phase III, 4,9 % des patients traités au moyen de Leqvio avaient une réponse d’anticorps anti-médicament (AAM) apparus en cours de traitement comparativement à 1,8 % des patients ayant une positivité confirmée avant le dosage. On n’a observé aucune différence cliniquement importante dans les profils cliniques d’innocuité ou pharmacodynamique de Leqvio chez les patients qui ont obtenu des AAM. L’efficacité fondée sur des réductions du C-LDL était essentiellement similaire chez les patients ayant ou non des AAM. Cependant, certains patients traités au moyen de Leqvio présentant des anticorps persistants ou transitoires ont connu une atténuation de l’efficacité du C-LDL. On a également observé une atténuation de l’efficacité du C-LDL chez les patients qui n’ont pas d’AAM confirmés. L’immunogénicité à long terme avec des injections subséquentes est inconnue puisque la période d’observation de ces études était limitée à 18 mois (quatre injections).
L’effet de Leqvio sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n’a pas encore été établi. L’analyse exploratoire a démontré que l’incidence d’événements cardiovasculaires majeurs (ECM) comme la mort cardiovasculaire, l’arrêt cardiaque avec réanimation, l’infarctus du myocarde non fatal et les accidents vasculaires cérébraux (ischémique et hémorragique) était de 7,1 % chez les patients traités au moyen de Leqvio comparativement à 9,4 % chez les patients traités à l’aide d’un placebo. L’infarctus du myocarde non mortel était le composant moteur du composé et l’incidence de la mort cardiovasculaire était numériquement plus élevée avec Leqvio (18 patients) comparativement au placebo (15 patients). La réduction du risque cardiovasculaire est évaluée dans le cadre d’une étude en cours effectuée auprès de 15 000 patients dont le principal paramètre est l’ECM (consistant en les décès par maladie coronarienne, infarctus du myocarde, accident ischémique mortel ou non mortel et procédure de revascularisation coronarienne urgente).
L’innocuité à long terme, l’utilisation pendant la grossesse et l’allaitement, et l’utilisation chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave et d’insuffisance rénale en phase terminale ont été qualifiées de préoccupations en matière d’innocuité avec des renseignements manquants. Les patients atteints d’insuffisance rénale grave étaient un groupe de patients sous-représentés pour lequel on n’a pu établir un profil avantages-risques. Deux études en cours chez des patients à risque élevé de développer des maladies cardiovasculaires permettent d’examiner l’innocuité et la tolérabilité à long terme de Leqvio.
En résumé, le profil d’innocuité de Leqvio est considéré comme acceptable pour la population ciblée de patients.
La monographie de produit approuvée de Leqvio présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d’innocuité relevés.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Leqvio approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
Dans l’ensemble, les données sur la pharmacologie non clinique (pharmacologie et innocuité primaires), la pharmacocinétique et la toxicité générale examinées étaient rassurantes quant à l’innocuité et aux avantages pharmacologiques de Leqvio. On a effectué des études sur des espèces pharmacologiquement pertinentes (rats, lapins et singes) à l’aide de Leqvio administré par voie sous-cutanée, ce qui tient compte de la voie d’administration prévue dans les études cliniques humaines.
On n’a observé aucun effet indésirable important chez les rats, les lapins et les singes lorsque Leqvio a été administré à des doses allant jusqu’à 300 mg/kg une fois par mois pendant 40 semaines. Une pathologie terminale commune parmi les espèces est la présence histologique de granules basophiles dans le foie (organe cible), le rein (voie d’excrétion primaire), les macrophages et les ganglions lymphatiques. On croit que ces observations sont communes à tous les oligonucléotides (oligonucléotides antisens et petit acide ribonucléique interférent), ce qui représente une donnée probante histologique de l’accumulation d’oligonucléotides intracellulaires et n’a pas entraîné d’événements indésirables.
Leqvio a un faible potentiel d’interactions médicamenteuses, car il n’est pas métabolisé par des voies classiques (enzymes du cytochrome P450 et uridine 5′-diphospho-glucuronosyltransférases), et il n’interagit pas avec les transporteurs. Lorsque Leqvio (300 mg/kg, toutes les quatre semaines) a été administré en même temps que l’atorvastatine (40 mg/kg, puis 25 mg/kg, une fois par jour) chez les singes pendant 85 jours, on n’a attribué aucune observation clinique à l’interaction entre Leqvio et l’atorvastatine.
Dans une étude de cancérogénicité de deux ans chez des rats ayant administré 250 mg/kg de Leqvio par voie sous-cutanée une fois par mois, il n’y avait aucune donnée probante pour la cancérogénicité.
Leqvio est présent dans le lait maternel et traverse le placenta, étant présent dans le plasma fœtal mais non détecté dans le foie du fœtus. On a observé une ossification incomplète au cours de l’étude sur le développement embryofœtal chez les lapins auxquels on a administré 150 mg/kg de Leqvio (ce qui équivaut à une exposition humaine de 16 fois supérieure à la surface sous la courbe en fonction du temps). Une préoccupation théorique existe quant à l’effet de Leqvio sur la réduction du remodelage osseux, où l’inhibition de la PCSK9 dans les adipocytes de la moelle osseuse et les progéniteurs osseux conduit à une accumulation intracellulaire de lipides et à une dysfonction cellulaire.
La monographie de produit de Leqvio présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l’être humain. À la lumière de l’utilisation prévue de Leqvio, la présentation n’indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l’autorisation du produit.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Leqvio approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
L’information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Leqvio montre que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées au développement et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit médicamenteux ont été examinées et jugées acceptables. D’après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 24 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé à la température ambiante (entre 15 ºC et 25 ºC).
On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été raisonnablement qualifiées dans les études toxicologiques.
Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients, décrits précédemment) présents dans le produit médicamenteux n’est interdit par le Règlement sur les aliments et drogues.
Aucun excipient d’origine humaine ou animale n’est utilisé pour la fabrication du produit médicamenteux.
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| LEQVIO | 02518376 | NOVARTIS PHARMACEUTICALS CANADA INC | Inclisiran (Inclisiran sodique) 284 MG / 1.5 ML |