Sommaire des motifs de décision portant sur Minjuvi
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Minjuvi est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Minjuvi
Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard de Minjuvi, un produit dont l’ingrédient médicinal est tafasitamab. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé Gestion des présentations et des demandes de drogues.
Mise à jour : 2023-07-07
Identification numérique de drogue (DIN) :
DIN 02518627 – 200 mg tafasitamab, poudre pour solution, administration intraveineuse
Tableau des activités postautorisation (TAPA)
Type et numéro d’activité ou de présentation | Date de présentation | Décision et date | Sommaire des activités |
---|---|---|---|
Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DIN 02518627) | Sans objet | Date de la première vente : 2021-12-06 | Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues |
PDN Nº 247025 | 2020-12-04 | Délivrance d’un AC en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C 2021-08-19 | Délivrance d’un AC en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C relatif à une Présentation de drogue nouvelle. |
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Minjuvi
SMD émis le : 2021-11-25
L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Minjuvi.
Tafasitamab
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
DIN 02518627 - 200 mg tafasitamab, poudre pour solution, administration intraveineuse
Inc.yte Corporation
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 247025
Le 19 août 2021, Santé Canada a émis à l’intention d’Incyte Corporation un Avis de conformité dans le cadre de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C) pour le produit médicamenteux Minjuvi. Le produit a été autorisé en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C en raison de données cliniques prometteuses, malgré la nécessité d’effectuer un suivi pour en confirmer les avantages cliniques. Les patients devraient être avisés du fait que l’autorisation de mise en marché a été émise sous certaines conditions.
L’autorisation de mise en marché s’appuie sur l’information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D’après l’évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil profil avantages-risques de Minjuvi est considéré comme étant favorable pour une administration en association avec lénalidomide pour le traitement des patients adultes atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) récidivant ou réfractaire, sans autres précisions, y compris le LDGCB découlant d’un lymphome de faible grade, qui ne sont pas admissibles à une autogreffe de cellules souches (AGCS).
L’autorisation était fondée sur le taux de réponse global (TRG), le taux de réponse complet et la durabilité de la réponse provenant d’une étude clinique à un seul volet. Une amélioration de la survie sans progression ou de la survie globale n’a pas été établie.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Minjuvi, un anticorps monoclonal antinéoplasique, a été autorisé pour utilisation en association avec lénalidomide pour le traitement de patients adultes atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) récidivant ou réfractaire, sans autres précisions, y compris le LDGCB découlant d’un lymphome de faible grade, qui ne sont pas admissibles à une autogreffe de cellules souches (AGCS).
L’autorisation était fondée sur le taux de réponse global (TRG), le taux de réponse complet et la durabilité de la réponse provenant d’une étude clinique à un seul volet. Une amélioration de la survie sans progression ou de la survie globale n’a pas été établie. Minjuvi a été autorisé en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C en raison de données cliniques prometteuses, malgré la nécessité d'effectuer un suivi pour en confirmer les avantages cliniques.
L’utilisation de Minjuvi n’a pas été autorisée chez les enfants (âge < 18 ans), en raison de l’absence de données sur l’innocuité et l’efficacité du produit dans cette population de patients.
Parmi les 81 patients traités au cours d’une étude clinique (l’étude L-MIND), 72 % étaient âgés de 65 ans et plus. Ces patients ont présenté des événements indésirables apparus en cours de traitements (EIT) plus graves (57 %) que les patients plus jeunes (39 %). Les données probantes provenant des études cliniques ne suggèrent pas que l’utilisation dans la population gériatrique est associée à des différences d’efficacité.
L’utilisation de Minjuvi est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou l’un des ingrédients de la formulation, y compris tout ingrédient non médicinal ou composant du contenant.
Le produit médicamenteux a été autorisé selon les conditions d’utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à son administration.
Minjuvi (200 mg tafasitamab) se présente sous forme de poudre pour solution. En plus de l’ingrédient médicinal, la poudre contient l’acide citrique monohydraté, polysorbate 20, citrate de sodium dihydraté, et trehalose dihydraté.
Pour de plus amples renseignements sur la justification de la décision de Santé Canada, veuillez consulter les sections Motifs d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Minjuvi approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
2 Pourquoi Minjuvi a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime que Minjuvi a un profil avantages-risques favorable pour une administration en association avec lénalidomide pour le traitement des patients adultes atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) récidivant ou réfractaire, sans autres précisions, y compris le LDGCB découlant d’un lymphome de faible grade, qui ne sont pas admissibles à une autogreffe de cellules souches (AGCS).
L’autorisation était fondée sur le taux de réponse global (TRG), le taux de réponse complet et la durabilité de la réponse provenant d’une étude clinique à un seul volet. Une amélioration de la survie sans progression ou de la survie globale n’a pas été établie.
Minjuvi a été autorisé en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C en raison du caractère prometteur des données cliniques et de la nécessité de poursuivre le suivi afin d’attester les avantages cliniques du produit.
Chaque année, environ 10 000 Canadiens reçoivent un diagnostic de lymphome non hodgkinien. Le lymphome diffus à grandes cellules B, un cancer qui commence dans un type de globules blancs appelé lymphocytes B, est le sous-type le plus courant de lymphome non hodgkinien et représente environ de 30 % à 40 % de tous les cas. Les patients atteints d’un LDGCB réagissent souvent bien au traitement par chimiothérapie et de nombreux patients ont des rémissions durables après avoir subi un traitement comportant des protocoles bien établis comme le rituximab combiné à la cyclophosphamide, la doxorubicine, la vincristine, et la prednisone (R-CHOP). Cependant, chez une proportion importante de patients, la maladie ne réagit pas (elle est réfractaire) ou elle revient après une réponse initiale (elle est récidivante).
Jusqu’à tout récemment, le seul traitement potentiellement efficace pour les patients atteints d’une maladie récidivante ou réfractaire était la chimiothérapie à forte dose suivie d’une greffe de cellules souches hématopoïétiques, qui peut ne pas être accessible à tous les patients pour diverses raisons, y compris l’aptitude et l’âge des patients. Des autorisations récentes ont rendu disponibles des récepteurs d’antigènes chimériques des cellules T (RAC-T) et des conjugués anticorps-médicament. Même si les produits de RAC-T semblent être très efficaces dans leur capacité d’induire des rémissions complètes, leur utilisation est limitée après deux lignes de traitement ou plus et leur disponibilité peut être encore limitée en raison de la nécessité d’avoir accès à des centres de traitement spécialisés.
Une option de traitement supplémentaire pour les adultes atteints d’un LDGCB en rechute ou réfractaire, le médicament Polivy (polatuzumab védotine), a récemment reçu un avis de conformité avec conditions. Polivy est un conjugué anticorps-médicament utilisé en association avec bendamustine et rituximab, mais son efficacité n’a pas encore été démontrée dans des études contrôlées randomisées. Par conséquent, le LDGCB récidivant ou réfractaire continue de représenter un besoin médical non satisfait pour lequel la disponibilité d’une variété d’options de traitement peut aider à améliorer les résultats.
Le trafasitamab, l’ingrédient médicinal de Minjuvi, est un anticorps monoclonal humanisé qui cible l’antigène CD19 dérivé d’un anticorps monoclonal murin qui est exprimé dans les cellules ovariennes de hamsters chinois (cellules CHO). Cet anticorps a été conçu pour augmenter l’affinité de liaison avec les récepteurs Fc-gamma, quel que soit le génotype du patient. L’antigène CD19 est une protéine transmembranaire qui est exprimée par toutes les cellules de la lignée des cellules B, y compris les cellules malignes qui composent les lymphomes à grandes cellules B. Le tafasitamab se lie sélectivement à l’antigène CD19 et facilite la mise à mort des cellules B normales et malignes par l’intermédiaire de plusieurs fonctions liées au fragment Fc, y compris la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps, la phagocytose cellulaire dépendante des anticorps et la cytotoxicité directe transmise par l’apoptose induite par la caspase. Le trafasitamab ne sert pas de médiateur à la cytotoxicité dépendante du complément.
Minjuvi a présenté des données probantes prometteuses d’efficacité lorsqu’il est utilisé en association avec lénalidomide chez des patients adultes atteints de LDGCB récidivant ou réfractaire. L’autorisation de mise en marché avec conditions était fondée sur des données probantes provenant de l’étude pivot de phase II à un seul volet L-MIND, au cours de laquelle on a observé un taux de réponse global cliniquement significatif de 53,5 %. Le taux de réponse global comprend les réponses complètes et partielles observées au cours de l’étude. Le taux de réponse complète était de 35,2 %, ce qui est considéré comme important dans cette population en rechute ou réfractaire. Dans l’ensemble, les réponses ont été durables et la durée médiane de la réponse a été estimée à 34,6 mois. Afin de confirmer l’efficacité du produit, le rapport final de l’étude clinique pour l’étude de phase III MOR208C310 sera présenté à Santé Canada aux fins d’évaluation dans le cadre des engagements postapprobation.
Les effets indésirables les plus fréquents associés à Minjuvi en association avec lénalidomide, d’après l’étude L-MIND et rapportés chez au moins 30 % des patients, étaient la neutropénie, l’anémie, la thrombocytopénie, l’asthénie, la diarrhée, et une infection des voies respiratoires.
On a observé des événements indésirables apparus en cours de traitements (EIT) chez 98,8 % des 80 patients qui ont reçu à la fois Minjuvi et lénalidomide. Il y a 76,3 % des patients qui ont présenté des EIT de grade 3 à 5 et quatre patients ont eu des EIT graves qui se sont révélés mortels. Le taux global d’EIT graves était de 43,8 %. Chez 12,5 % des patients, les EIT ont entraîné l'arrêt des deux médicaments à l’étude. Les EIT graves ont entraîné l'arrêt de Minjuvi chez 13,8 % des patients et à l'arrêt du lénalidomide chez 22,5 % des patients.
Les mises en garde suivantes ont été incluses dans l’encadré « Mises en garde et précautions importantes » de la monographie de produit de Minjuvi : infection, myélosuppression, leucoencéphalopathie multifocale progressive et réactivation du virus de l’hépatite B. Les réactions liées à la perfusion et le syndrome de lyse tumorale sont des risques supplémentaires associés à cette polythérapie. L’association tafasitamab-lénalidomide n’est pas recommandée pour le traitement de femmes enceintes en raison du risque de cytodéplétion B chez le fœtus que pose Minjuvi ainsi que de la tératogénicité connue associée au lénalidomide.
Incyte Corporation a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Minjuvi. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d’innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit. Après examen du PGR, Santé Canada a cerné plusieurs problèmes. On a communiqué ces enjeux au promoteur et ils ont été réglés de façon satisfaisante par la suite par le promoteur. Par conséquent, le PGR révisé est jugé acceptable.
Les étiquettes interne et externe, la notice d’accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l’étiquetage, à l’utilisation d’un langage clair et aux éléments de conception.
Le promoteur a soumis une évaluation de la marque nominative qui comprenait des évaluations des attributs nominatifs à présentation et à consonance semblables. Après examen, le nom proposé de Minjuvi a été accepté.
Dans l’ensemble, les avantages thérapeutiques du traitement avec Minjuvi en association avec lénalidomide constatés dans l’étude pivot sont prometteurs et l’emportent sur les risques potentiels.
D’après les données non cliniques et les études cliniques, Minjuvi présente un profil d’innocuité acceptable. Les problèmes d’innocuité relevés peuvent être gérés à l’aide de l’étiquetage et d’une surveillance adéquate. La monographie de produit de Minjuvi comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d’innocuité identifiées. Tel qu’il est indiqué dans le cadre de la Ligne directrice sur les AC-C, l’innocuité de l’utilisation de Minjuvi sera surveillée de façon continue. Une évaluation supplémentaire aura lieu une fois que les études demandées auront été présentées pour confirmer davantage l'efficacité et l'innocuité de Minjuvi dans le traitement des patients atteints de LDGCB.
Cette Présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l’Avis de conformité prévu à l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Minjuvi?
Le promoteur a déposé une demande de prise en considération préalable en vertu de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions concernant le Présentation de drogue nouvelle (PDN) relative à Minjuvi. On a effectué une évaluation et on a déterminé qu’il y avait des données probantes prometteuses d’efficacité clinique que le médicament peut potentiellement fournir une augmentation importante de l’efficacité, de sorte que le profil avantages-risques global est amélioré par rapport aux thérapies existantes pour une maladie mortelle qui n’est pas gérée adéquatement par un médicament mis sur le marché au Canada.
Un examen ultérieur est à l’origine de la décision d’accorder l’autorisation de mise en marché du promoteur en vertu de la Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C), en reconnaissance du caractère prometteur, mais non confirmé des preuves de l’efficacité cliniques fournies dans la présentation. Conformément aux dispositions définies dans la Ligne directrice sur les AC-C, le promoteur a accepté de fournir des renseignements supplémentaires afin de confirmer les avantages cliniques du produit.
La Présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Minjuvi a été examinée dans le cadre du Projet Orbis, un partenariat international conçu pour permettre aux patientes atteintes de cancer d’accéder plus rapidement à des traitements prometteurs. La présentation de Minjuvi a été classée comme une présentation de type C dans le cadre du Projet Orbis, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ayant déjà rendu une décision positive et ayant ensuite partagé ses documents d’examen avec Santé Canada.
La décision réglementaire canadienne concernant l’examen de Minjuvi a été prise de manière indépendante. L’examen de la présentation pour Minjuvi a été fondé sur une évaluation critique du dossier présenté à Santé Canada et sur les examens étrangers effectué par la FDA des États-Unis décrite dans L’ébauche de la ligne directrice - L’utilisation des examens étrangers par Santé Canada.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l’industrie : gestion des présentations et des demandes de drogues.
Étapes importantes de la présentation: Minjuvi
Étape importante de la présentation | Date |
---|---|
Réunion préalable à la présentation | 2020-09-15 |
Demande d'étude anticipée en vertu de la Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions acceptée | 2020-11-02 |
Dépôt de la Présentation de drogue nouvelle | 2020-12-04 |
Examen préliminaire | |
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire | 2020-12-24 |
Examen | |
Évaluation du plan de gestion des risques terminée | 2021-06-22 |
Évaluation de la qualité terminée | 2021-07-06 |
Évaluation non clinique terminée | 2021-07-07 |
Examen de l'étiquetage terminé | 2021-07-09 |
Évaluation clinique/médicale terminée | 2021-07-12 |
Évaluation biostatistique terminée | 2021-07-12 |
Délivrance de l'Avis d'admissibilité à un Avis de conformité avec conditions | 2021-07-12 |
Examen de la réponse de l'Avis d'admissibilité à un Avis de conformité avec conditions : | |
Réponse déposée (Lettre d'engagement) | 2021-07-20 |
Évaluation clinique/médicale terminée | 2021-07-27 |
Examen de l'étiquetage terminé | 2021-08-17 |
Délivrance de l'Avis de conformité par la directrice générale, Direction des médicaments biologiques et radiopharmaceutiques dans le cadre de la Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions | 2021-08-19 |
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences en matière d’activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et son Règlement et dans la Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C). De plus, le promoteur a accepté de présenter, à titre de supplément à la présentation de drogue nouvelle-confirmation (SPDN-C), le rapport d’étude clinique final pour l’étude MOR208C310. Cette étude de phase III multicentrique, randomisée, à double insu et contrôlée par placebo compare l’efficacité et l’innocuité de Minjuvi associée au lénalidomide en plus du rituximab avec la cyclophosphamide, la doxorubicine, la vincristine et la prednisone (R-CHOP) par rapport au R-CHOP chez des patients auparavant non traités, très intermédiaires et à risque élevé qui ont été nouvellement diagnostiqués avec un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB). Le critère d’évaluation principal est la survie sans progression selon l’évaluation de l’investigateur basée sur les critères de réponse de Lugano pour les lymphomes malins, la survie globale étant considérée comme un critère d’évaluation secondaire clé. La date approximative de fin de l’étude est juin 2025. La date approximative de dépôt du SPDN-C à Santé Canada est décembre 2025.
Le promoteur reconnaît que le fait de ne pas démontrer une amélioration de la survie sans progression pour Minjuvi associé au lénalidomide en plus au R-CHOP par rapport au R-CHOP seul peut entraîner des mesures réglementaires liées à l’indication accordée en vertu de cet AC-C, ce qui pourrait inclure la révocation.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits médicamenteux, veuillez suivre les liens suivants :
- Consulter MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des Avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d’autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consulter la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l’utilisation a été approuvée au Canada.
- Voir l’Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder à la fiche de renseignements, partie III – Renseignements pour les patients sur les médicaments, à l’avis d’admissibilité, et/ou à la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consulter le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consulter le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l’article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Tel que décrit ci-dessus, l'examen de Minjuvi a été effectuée par Santé Canada dans le cadre d'un partenariat international avec la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, en tant que présentation de type C du Projet Orbis. L’examen étranger effectué par la FDA des États-Unis a été utilisé comme références supplémentaires, conformément à la méthode 3 de l’approche des examens étrangers décrite dans L’ébauche de la ligne directrice - L’utilisation des examens étrangers par Santé Canada.
Pharmacologie clinique
Le trafasitamab, l’ingrédient médicinal dans Minjuvi, est un anticorps monoclonal amélioré par fragment Fc qui cible l’antigène CD19 exprimé à la surface des pré-lymphocytes B, des lymphocytes matures et plusieurs affections malignes des cellules B, y compris le lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB).
Lorsqu’il se lie à l’antigène CD19, le tafasitamab sert de médie la lyse des lymphocytes B par l’apoptose et les mécanismes effecteurs immunitaires, y compris la cytotoxicité cellulaire dépendant des anticorps (antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) et la phagocytose cellulaire dépendante des anticorps (antibody-dependent cellular phagocytosis, ADCP). Dans le cadre d’études de laboratoire in vitro menées sur des lignées cellulaires tumorales LDGCB, le tafasitamab, en association avec lénalidomide, a montré une cytotoxicité plus importante que celle observée lorsque les cellules ont été traitées avec l’un ou l’autre des agents seuls.
La pharmacologie clinique incluait des rapports d’études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques chez l’humain. Les données de pharmacologique clinique appuient l’usage de Minjuvi pour l’indication recommandée.
Pharmacodynamique de la population
On a utilisé les données provenant de cinq études cliniques pour évaluer les changements des cellules B périphériques avant, pendant et après le traitement au moyen du tafasitamab. Les réductions des cellules B variaient de -42,07 % à -96,91 % pour les études sur les lymphomes et de +6,57 % à -91,74 % pour les études sur la leucémie. Le nadir médian de la réduction variait de -80 % à -100 %. L’intervalle de temps pour atteindre le nadir médian se situait entre 8 et 16 semaines. On a observé une tendance à la récupération des cellules B après l’arrêt du tafasitamab au cours d’une étude comportant un suivi de 12 semaines.
Pharmacocinétique de la population
On a effectué deux études pharmacocinétiques de la population à l’aide de données provenant d’études cliniques pour caractériser la pharmacocinétique du tafasitamab, évaluer la variabilité de l’exposition et évaluer l’incidence potentielle des covariables sur la pharmacocinétique. La pharmacocinétique du tafasitamab était bien caractérisée par un modèle à deux compartiments avec élimination de premier ordre. Le poids corporel a eu une incidence importante sur la clairance et le volume de distribution. Cette constatation appuie le dosage fondé sur le poids corporel. Une insuffisance rénale légère à modérée et une insuffisance hépatique légère n’ont pas affecté de façon importante la pharmacocinétique du tafasitamab. Les données étaient insuffisantes pour évaluer l’incidence d’une insuffisance rénale grave et d’une insuffisance hépatique modérée à grave sur la pharmacocinétique du tafasitamab. La prévalence des anticorps anti-médicaments était relativement faible et n’a pas montré d’incidence apparente sur la pharmacocinétique du tafasitamab.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Minjuvi approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
Étude pivot
Étude L-MIND
L’efficacité de Minjuvi a été évaluée dans le cadre de l’étude pivot en cours de phase II, à un seul volet, ouverte, multicentrique (étude L-MIND [étude MOR208C203]), qui a inscrit des patients adultes atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B récidivant ou réfractaire (LDGCBrr). Pour participer, les patients doivent avoir déjà reçu au moins un, mais pas plus de trois, schémas posologiques systémiques, dont l’un doit avoir inclus un agent de ciblage de l’antigène CD20 comme rituximab. Les patients ne pouvaient pas être des candidats pour la greffe de cellules souches. Les principaux critères d’exclusion limitaient la participation aux patients qui n’avaient pas d’autres types de lymphomes (p. ex., le lymphome B primitif du médiastin, le lymphome de Burkitt, des antécédents de lymphomes « double hit » ou « triple hit » et qui n’avaient pas de maladie primaire réfractaire). Cependant, même si les patients présentant une maladie primaire réfractaire ont été exclus, ils représentaient 15 % des patients de l’étude. Par conséquent, la portée de l’indication n’exclut pas ces patients.
Au total, 81 patients ont été inscrits à l'étude pour recevoir Minjuvi en association avec lénalidomide pour une période jusqu’à 12 cycles, suivi de la monothérapie au moyen de Minjuvi jusqu’à ce que la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable se produisent. Les caractéristiques démographiques et de base de la population ont été considérées comme représentatives d’une population atteinte d’un LDGCB avancé avec un âge médian de 72 ans et une légère prépondérance chez les hommes par rapport aux femmes. Le niveau de fonctionnement de chaque patient en ce qui concerne sa capacité de prendre soin de lui-même, son activité quotidienne et sa capacité physique ont été mesurées à l’aide de l’échelle de l’Eastern Cooperative Oncology Status (ECOG) qui varie de 0 à 5. Un score de 0 représente un patient pleinement actif. Un score de 4 représente un patient complètement invalide. Un score de 5 indique que le patient est décédé. Cette étude a permis de faire participer des patients ayant un score de rendement de l’ECOG allant de 0 à 2, la majorité des patients ayant un score de 0 ou 1 et seulement sept ayant un score de 2. Soixante-quinze pour cent des patients avaient reçu un diagnostic de LDGCB plus d’un an avant le traitement.
Les patients ont reçu Minjuvi par perfusion intraveineuse à une dose de 12 mg/kg. Minjuvi a été administré selon l’horaire suivant, chaque cycle durant 28 jours :
- Cycle 1 : Administrer la perfusion aux jours 1, 4, 8, 15 et 22 du cycle.
- Cycles 2 et 3 : Administrer la perfusion aux jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle.
- Cycle 4 jusqu’à la progression de la maladie : Administrer la perfusion aux jours 1 et 15 de chaque cycle.
Au cours des 12 premiers cycles de traitement, les patients se sont également auto-administrés lénalidomide par voie orale à une dose de 25 mg une fois par jour pendant les 21 premiers jours de chaque cycle. Des 81 patients inscrits, 80 ont reçu les deux médicaments et 30 ont terminé 12 cycles de traitement combiné. Avant le cycle 12, un patient a arrêté Minjuvi seulement, quatre patients ont arrêté lénalidomide seulement, et 45 patients ont arrêté les deux médicaments. La majorité des arrêtés étaient dues à des maladies progressives. Trente-quatre patients ont continué de recevoir une monothérapie au moyen de Minjuvi à partir du cycle 13 et 22 patients étaient encore en traitement au moment de la plus récente date limite de collecte de données (le 30 novembre 2019).
Le résultat principal en matière d’efficacité était le taux de réponse global (TRG) défini comme étant la proportion de patients qui ont obtenu la meilleure réponse globale parmi les réponses complètes ou partielles. Les réponses ont été évaluées par un comité d’examen indépendant qui a évalué l’état de réponse en fonction des critères révisés de réponse du groupe de travail international de 2007 pour les lymphomes malins (c’est-à-dire les critères de Cheson de 2007). Même s’il y a eu des mises à jour plus récentes des critères de réponse, celles-ci sont habituellement considérées comme acceptables et comprennent l’utilisation de la tomographie par émission de positrons (TEP), ce qui aide à distinguer les réponses complètes des réponses partielles.
L’évaluation la plus à jour de la réponse du promoteur, qui a tenu compte de l’ensemble d’analyses complètes, a exclu un des 81 patients participants, car ce patient n’a reçu que Minjuvi. Parmi le groupe de 80 patients, le TRG déclaré était de 57,5 % (intervalle de confiance à 95 % [IC] : 45,9, 68,5). Le taux de réponse complet était de 40 %, tandis que l’on a observé des réponses partielles chez 17,5 % des patients. On a observé une meilleure réponse de la maladie progressive chez 16,3 % des patients.
Au cours de l’examen, il a été noté que le promoteur a réévalué le diagnostic de chaque patient au moyen d’analyses dans un laboratoire central de pathologie. Cette réévaluation a confirmé le LDGCB chez 71 patients. Toutefois, les autres ont été classés comme ayant une histologie qui n’est pas celle d’un LDGCB (p. ex., un lymphome folliculaire de faible niveau, un lymphome du manteau ou un lymphome de la zone marginale). Deux patients n’ont pas pu être évalués. Compte tenu de la mauvaise classification de 10 patients dans la population initialement inscrite, on a demandé au promoteur de fournir les résultats du TRG chez les patients atteints d’un LDGCB confirmé histologiquement. Parmi ces patients, le TRG était de 53,5 % (38 patients sur 71), le taux de réponse complet était de 35,2 % (25 patients sur 71) et la meilleure réponse parmi les réponses partielles a été obtenue par 18,3 % (13 patients sur 71) des patients.
La durée de la réponse était un paramètre secondaire principal, étant donné que le résultat principal était le TRG. Parmi tous les répondants (dans l’ensemble confirmé de patients atteints de LDGCB), la durée médiane de la réponse était de 34,6 mois (IC à 95 % : 21,7, non estimable [NE]). Toutefois, on a noté une différence dans les durées médianes de réponse entre les répondants ayant obtenu une réponse complète et les répondants ayant obtenu une réponse partielle. Chez les répondants ayant obtenu une réponse complète, la durée médiane de la réponse n’a pas été atteinte (IC à 95 % : 26,1 mois, NE). Les réponses partielles ont été associées à une durée médiane de réponse de 5,7 mois (1,8, NE).
Il convient de noter que le traitement combiné de Minjuvi et du lénalidomide n’a pas été directement comparé à un seul médicament ou à d’autres options de traitement dans une étude randomisée contrôlée. En plus de l’étude décrite ci-dessus, le promoteur a fourni les résultats d’une étude à un seul groupe volet, l’étude MOR208C201, dans laquelle Minjuvi a été administré sous forme de monothérapie. Les résultats de cette étude et une étude à cohorte rétrospective de la monothérapie au moyen du lénalidomide dans les cas de LDGCBrr sont décrits ci-dessous.
Études non-pivots
Étude MOR208C201
Au cours de l’étude de phase II multicentrique ouverte et à un seul volet, l’étude MOR208C201, on a évalué Minjuvi comme monothérapie chez 35 patients atteints de LDGCBrr. Le paramètre principal d’efficacité de cette étude était l’évaluation du TRG en fonction des critères de réponse révisés de 2007 pour les lymphomes malins (c’est-à-dire Cheson, 2007). Notamment, le schéma posologique de Minjuvi diffère dans cette étude par rapport à l’étude pivot de phase II, intitulée L-MIND (décrite ci-dessus). Alors que l’étude L-MIND utilisait une dose hebdomadaire (12 mg/kg) pour les trois premiers cycles, suivie d’une dose bihebdomadaire, l’étude MOR208C201 exigeait une dose hebdomadaire jusqu’à la huitième semaine, après quoi les intervenants ponctuels pouvaient continuer le traitement selon un schéma posologique hebdomadaire. Par conséquent, les patients participant à cette étude non-pivot avaient le potentiel d’être exposés à Minjuvi dans une plus grande mesure que ceux de l’étude pivot L-MIND.
Le TRG signalé parmi les 35 patients participants atteints de LDGCBrr, selon l’évaluation radiologique centrale, était de 17,1 % (IC à 95 % : 6,6, 33,6). Des réponses complètes sont survenues chez trois patients (8,6 %) et des réponses partielles ont été signalées pour trois patients (8,6 %). Six répondants n’ont pas atteint la durée médiane de la réponse.
Étude RE-MIND
Pour évaluer l’efficacité du lénalidomide seulement, le promoteur a fourni l’étude rétrospective observationnelle de la cohorte RE-MIND (MOR208C206). Cette étude visait à jumeler les patients utilisant des méthodes de score de propension à la cohorte participant à l’étude pivot de phase II, intitulée L-MIND. L’objectif de l’étude était de comparer les TRG observés chez les patients qui n’ont reçu que du lénalidomide par rapport à ceux qui ont reçu l’association de Minjuvi et lénalidomide, suivie de la monothérapie au moyen de Minjuvi (au cours de l’étude L-MIND). L’étude RE-MIND a révélé un TRG pour la monothérapie à l’aide du lénalidomide de 34,2 % (IC à 95 % : 23,7, 46,0) et un taux de réponse complète (RC) de 13,2 % chez les patients qui ont reçu une monothérapie à l’aide du lénalidomide. Toutefois, après consultation auprès des biostatisticiens de Santé Canada, on a conclu que toute recommandation d’autorisation devrait être fondée sur l’ampleur du TRG signalé au cours de l’étude L-MIND plutôt que sur les résultats comparatifs présentés au cours de l’étude RE-MIND.
Pour ces raisons, l’efficacité de Minjuvi en association avec lénalidomide suivie de la monothérapie au moyen de Minjuvi a été évaluée en fonction des résultats de l’étude à un seul volet L-MIND, qui a été jugée acceptable dans le contexte d’un examen avancé d’un Avis de conformité avec conditions.
Indication
La Présentation de drogue nouvelle relative à Minjuvi a été initialement déposée par le promoteur pour l’indication suivante :
Minjuvi (poudre de tafasitamab pour solution pour perfusion) est indiqué en association avec le lénalidomide suivi de la monothérapie au moyen de Minjuvi pour le traitement de patients adultes atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) récidivant ou réfractaire, y compris le LDGCB découlant d’un lymphome de faible grade, qui ne sont pas admissibles à une autogreffe de cellules souches (AGCS).
Pour assurer une utilisation sécuritaire et efficace du produit, Santé Canada a approuvé l’indication suivante :
Minjuvi (tafasitamab) est indiqué en association avec le lénalidomide pour le traitement de patients adultes atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) récidivant ou réfractaire, sans autres précisions, y compris le LDGCB découlant d’un lymphome de faible grade, qui ne sont pas admissibles à une autogreffe de cellules souches (AGCS).
L’autorisation était fondée sur le taux de réponse global (TRG), le taux de réponse complet et la durabilité de la réponse provenant d’une étude clinique à un seul volet. Une amélioration de la survie sans progression ou de la survie globale n’a pas été établie.
L’indication a été modifiée pour stipuler le LDGCB sans autres précisions, ce qui est conforme à la population étudiée participante et aux directives de l’Organisation mondiale de la santé sur la classification des lymphomes de 2016. L’étude pivot appuyant Minjuvi en association avec lénalidomide excluait les patients atteints de lymphomes « double hit » ou « triple hit ». Ces patients sont souvent considérés comme étant un sous-ensemble du LDGCB. En ajoutant « sans autres précisions », il est clair que ces patients ne sont pas inclus dans l’indication.
Analyse globale de l’efficacité
Le LDGCB récidivant et réfractaire est une maladie mortelle pour laquelle il existe peu d’options de traitement disponibles. D’autres traitements récemment approuvés sont destinés à être utilisés comme lignes de traitements ultérieures ou sont autorisés avec des conditions. Il est donc avantageux pour les patients atteints de LDGCBrr d’avoir accès à de nouvelles stratégies de traitement qui pourraient améliorer les résultats.
Dans l’étude pivot, le traitement au moyen de Minjuvi a donné lieu à un TRG élevé (53,5 %) qui était principalement composé de réponses complètes. En tenant compte de ce fait, ainsi que de la durabilité des réponses et d’un profil d’innocuité qui est important mais gérable et semblable à celui d’autres anticorps de ciblant les cellules B utilisés dans le traitement LDGCB, l’évaluation avantages-risques pour Minjuvi, lorsqu’il est utilisé en association avec lénalidomide suivie de la monothérapie au moyen de Minjuvi, est considérée comme favorable au traitement du LDGCBrr. À ce titre, un avis de conformité avec conditions a été recommandé pour Minjuvi en fonction des données prometteuses d’efficacité clinique observées au cours de l’étude pivot de phase II à un seul volet. L’autorisation continue exige la présentation de données d’études cliniques supplémentaires pour confirmer davantage l’efficacité de Minjuvi pour le traitement des patients atteints de LDGCB.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Minjuvi approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité clinique
Tout au long du programme de développement clinique, 427 patients ont reçu Minjuvi, soit en monothérapie, soit en association avec d’autres traitements. L’innocuité de Minjuvi lorsqu’il est utilisé en association avec lénalidomide pour le traitement de patients atteints de LDGCBrr a été évaluée au cours de l’étude pivot de phase II L-MIND, car il s’agissait de la seule étude au cours de laquelle les deux médicaments étaient administrés ensemble. Une description de l’étude L-MIND se trouve dans la section Efficacité clinique.
Dans l’étude L-MIND, 98,8 % des 80 patients traités à la fois au moyen de Minjuvi et à l’aide du lénalidomide ont connu des événements indésirables apparus en cours de traitements (EIT). Il y a 76,3 % des patients qui ont présenté des EIT de grade 3 à 5 et quatre patients ont eu des EIT graves qui se sont révélés mortels. Les causes de décès comprenaient un accident vasculaire cérébral, une insuffisance respiratoire, une leucoencéphalopathie multifocale progressive et une mort soudaine. Le taux global d’EIT graves était de 43,8 %. Chez 12,5 % des patients, les EIT ont entraîné l’arrêt des deux médicaments à l’étude. Les EIT graves ont entraîné l’arrêt Minjuvi chez 13,8 % des patients et à l’arrêt du lénalidomide chez 22,5 % des patients.
Les EIT les plus couramment signalés (survenant chez plus de 20 % des patients) étaient la neutropénie, l’anémie, la thrombocytopénie, la diarrhée, l’asthénie, la toux, l’œdème périphérique, la pyrexie, l’infection des voies respiratoires et une diminution de l’appétit. Notamment, les EIT qui faisaient partie de la classification par discipline médicale des infections et des infestations étaient très communes avec 67,5 % des patients qui ont présenté un EIT dans cette classification. On a observé que les infections les plus courantes étaient les infections des voies respiratoires supérieures et les infections graves, y compris les infections opportunistes et les réactivations. Un patient a connu une réactivation de l’hépatite B (grade 2). La leucoencéphalopathie multifocale progressive, une maladie neurologique associée à l’infection par le virus John Cunningham (JC), a entraîné la mort d’un patient. Chacun de ces événements a établi des relations avec d’autres traitements de déplétion des lymphocytes B. Par conséquent, Santé Canada a recommandé que ces événements soient ajoutés à un encadré « Mises en garde et précautions » dans la monographie de produit Minjuvi, ainsi que le risque d’infections graves.
Parmi les autres événements indésirables importants, il y a la myélosuppression, qui peut être partiellement liée à l’utilisation du lénalidomide. Les événements de neutropénie, d’anémie et de thrombocytopénie étaient très courants. La myélosuppression a été ajoutée à l’encadré « Mises en garde et précautions importantes » dans la monographie de produit Minjuvi. De plus, la section Posologie et administration de la monographie de produit Minjuvi comprend un tableau de modification de la dose qui donne des directives de dosage précises en cas de thrombocytopénie ou de neutropénie. Des recommandations visant à consulter la monographie de produit lénalidomide sont également présentes dans la monographie de produit Minjuvi.
Au cours de l’étude L-MIND, 6,2 % des patients ont eu des réactions liées à la perfusion. Toutes ces réactions étaient de grade 1 et ont été résolues. Il a été noté que tous les patients ont reçu une prémédication composée d’antagonistes des récepteurs H1, d’antipyrétiques et de glucocorticoïdes. La monographie de produit Minjuvi demande aux fournisseurs de soins de santé d’administrer une prémédication avant de commencer la perfusion de Minjuvi pour au moins les trois premières perfusions. Après cette période, la prémédication est facultative si les patients n’ont pas eu de réaction. Dans tous les cas, les professionnels de la santé sont chargés de surveiller les réactions liées à la perfusion tout au long de la perfusion de Minjuvi.
Le traitement à l’aide d’une protéine thérapeutique est accompagné du risque d’immunogénicité (le développement d’anticorps anti-médicament [AAM], qui ont le potentiel de neutraliser l’activité biologique du médicament). Aucun patient de l’étude pivot L-MIND n’a présenté des données probantes d’AAM apparus en cours de traitement.
En fonction de son mécanisme d’action, Minjuvi peut causer la déplétion des lymphocytes B fœtaux lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Minjuvi n’est pas recommandée pendant la grossesse ou chez les femmes qui ont un potentiel de procréation et qui n’utilisent pas de contraception.
On ignore si tafasitamab (l’ingrédient médicinal dans Minjuvi) est excrété dans le lait humain. Cependant, on sait que l’immunoglobuline maternelle G (IgG) est excrétée dans le lait humain. En raison des réactions indésirables possibles chez les nourrissons allaités causées par tafasitamab, il est conseillé aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement au moyen de Minjuvi jusqu’à ce qu’une période d’au moins trois mois se soit écoulée depuis la dernière dose.
Analyse globale de l’innocuité
Dans l’étude L-MIND, la majorité des 80 patients traités au moyen de Minjuvi en association avec lénalidomide ont connu des EIT. Les événements indésirables liés aux infections, y compris la pneumonie, ainsi que les événements de myélosuppression (neutropénie, anémie et thrombocytopénie) étaient très communs. Fait important, des infections opportunistes, y compris la leucoencéphalopathie multifocale progressive et la réactivation de l’hépatite B, se sont produites. Des événements indésirables mortels se sont produits chez quatre patients dont un patient qui a eu une leucoencéphalopathie multifocale progressive fatale qui a été considérée comme étant liée au traitement. Même si le profil d’innocuité est remarquable, il est jugé acceptable compte tenu de la gravité de l’état et de sa similitude avec d’autres schémas posologiques (p. ex., les schémas posologiques anti-CD20) utilisés pour traiter la même maladie. L’autorisation continue de Minjuvi exige la présentation de données d’études cliniques supplémentaires pour confirmer davantage l’innocuité de Minjuvi pour le traitement des patients atteints de LDGCB.
Les mises en garde et précautions appropriées sont en place dans la monographie de produit approuvée de Minjuvi afin de répondre aux préoccupations signalées en matière d’innocuité. Les risques d’infection, de myélosuppression, de leucoencéphalopathie multifocale progressive et de réactivation de l’hépatite B sont présentés dans un encadré « Mises en garde et précautions importantes » de la monographie de produit Minjuvi. On a incorporé des mesures supplémentaires d’atténuation des risques sous la forme de directives d’ajustement des doses pour les réactions liées à la perfusion et à la myélosuppression, ainsi que des directives pour surveiller et traiter les infections, y compris la leucoencéphalopathie multifocale progressive et la réactivation de l’hépatite B, qui sont toutes deux des avertissements courants dans les monographies de produits pour d’autres anticorps ciblant les cellules B. La monographie de produit Minjuvi renvoie également le lecteur à la monographie de produit lénalidomide, qui est communément associée à la myélosuppression et est connue pour être tératogène, afin de s’assurer que les prescripteurs sont conscients des stratégies d’atténuation des risques associées à son utilisation.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Minjuvi approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
Comme décrit ci-dessus, l'examen de Minjuvi a été effectué par Santé Canada dans le cadre d'un partenariat international avec la FDA des États-Unis, en tant que présentation de type C du Projet Orbis. L’examen à l’étranger effectué par la FDA des États-Unis a été utilisé comme références supplémentaires, conformément à la méthode 3 de l’approche d’examen à l’étranger décrite dans L’ébauche de la ligne directrice - L’utilisation des examens étrangers par Santé Canada.
Les données non cliniques fournies avec la présentation comprenaient des études pharmacologiques, pharmacocinétiques, toxicocinétiques et toxicologiques in vitro et in vivo. Les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour les humains ont été inclus dans la monographie de produit de Minjuvi. Compte tenu de l’utilisation prévue de Minjuvi, il n’y a pas d’enjeux pharmacologiques ou toxicologiques au sein de cette présentation qui empêche l’autorisation du produit.
Le trafasitamab (l’ingrédient médicinal de Minjuvi) a démontré une efficacité in vitro et in vivo accrue lorsqu’il est associé au lénalidomide, un médicament à modulation immunitaire.
Dans les macaques de Buffon, tafasitamab entraîne la déplétion des lymphocytes B dans le sang périphérique à des doses allant de 0,3 mg/kg à 100 mg/kg pendant la période de traitement. La déplétion des lymphocytes B dans le sang périphérique était réversible pendant la période de rétablissement. Les paramètres pharmacologiques d’innocuité évalués dans les études de toxicité à doses répétées n’ont révélé aucun effet indésirable sur les organes vitaux (systèmes cardiovasculaire, respiratoire et nerveux central).
La présence d’anticorps anti-médicaments n’a pas eu d’incidence évidente sur la pharmacocinétique du tafasitamab.
Les macaques de Buffon auxquels on a administré 100 mg/kg de tafasitamab ont présenté une concentration moyenne maximale sérique (Cmax; observée après la 13e dose) de 4 595 μg/ml et une exposition (SSC0-144h à partir de la 1re dose) de 8 375,0 μg·jour/ml, soit environ de huit à neuf fois l’exposition humaine fondée sur la SSC et la Cmax à la dose clinique de 12 mg/kg/semaine.
On a effectué une évaluation toxicologique chez les macaques de Buffon qui comprenait des études pivots de toxicité par perfusion intraveineuse à dose répétée de huit et de 13 semaines. Les études toxicologiques effectuées n’ont révélé aucun effet indésirable ni aucune toxicité pour les organes ciblés.
On n’a pas effectué d’études de génotoxicité et de carcinogénicité au moyen du tafasitamab conformément aux lignes directrices de l’International Council for Harmonisation (ICH). On n’a effectué aucune étude de toxicité sur la reproduction et le développement, car l’administration du tafasitamab est associée au lénalidomide, un médicament connu comme étant tératogène ou causant de la toxicité embryofœtale.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Minjuvi approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
Tel que décrit ci-dessus, l'examen de Minjuvi a été effectué par Santé Canada dans le cadre d'un partenariat international avec la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, en tant que présentation de type C du Projet Orbis et conformément à L’ébauche de la ligne directrice - L’utilisation des examens étrangers par Santé Canada. L'examen de Santé Canada sur la composante de la qualité de la présentation était fondé sur une évaluation critique des données sur la qualité, y compris les rapports d'évaluation de la FDA et les essais en laboratoire de Santé Canada. Bien que l'examen de la présentation ait été effectué en partenariat avec la FDA, Santé Canada a pris une décision indépendante concernant les données sur la qualité.
Caractérisation de la substance médicamenteuse
Le tafasitamab est un anticorps monoclonal hybride humanisé modifié par fragment cristallisable (Fc) recombinant l’immunoglobuline G1 (IgG1) et l’IgG2. Il est dérivé de l’anticorps monoclonal murin (mAb) 4G7 par humanisation du domaine variable. Le tafasitamab est exprimé dans les cellules d’ovaires de hamster chinois (CHO).
Le tafasitamab est un anticorps qui cause la déplétion des lymphocytes B qui se lie à l’antigène de surface CD19 de la cellule B. Le tafasitamab a des substitutions d’acides aminés à la chaîne lourde S243D et I336E conçues pour augmenter l’affinité de liaison avec les récepteurs Fcγ (p. ex., FcγRIIa et FcγRIIIa) afin d’améliorer les fonctions d’effecteur comme la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps et la phagocytose cellulaire dépendante des anticorps.
Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que l’ingrédient médicinal présente systématiquement la structure caractéristique et l’activité biologique désirée.
On a démontré la comparabilité des lots de tafasitamab produits par différents procédés pendant l’élaboration et par le processus commercial proposé. La mise en circulation des lots, la stabilité et les données de caractérisation ont été utilisées pour appuyer l’évaluation de comparabilité.
Les résultats des études de validation du procédé indiquent que les méthodes utilisées permettent de contrôler adéquatement les quantités d’impuretés liées au produit et au procédé. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées ne dépassaient pas les limites établies.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux
Substance médicamenteuse
La fabrication de la substance médicamenteuse est fondée sur un système de banques de cellules maîtresses et fonctionnelles, où ces dernières ont été dûment caractérisées et analysées pour détecter la présence de contaminants adventifs et de virus endogènes conformément aux lignes directrices de l’International Council for Harmonisation (ICH). Les résultats des études de caractérisation génétiques ont également démontré la stabilité de ces banques de cellules.
La substance médicamenteuse, le tafasitamab, est exprimée dans les cellules d’ovaires du hamster chinois (CHO) en tant que protéine sécrétée. La récolte clarifiée provenant du processus de fermentation est purifiée au moyen d’une série d’étapes de chromatographie et de filtration. L’éluat purifié subit l’ultrafiltration et la diafiltration, la formulation finale et la filtration, suivi d’un entreposage à 5 °C ou à -40 °C.
La substance médicamenteuse formulée est entreposée dans des réservoirs portatifs en acier inoxydable pour une conservation à court terme et transférée pour la fabrication de produits pharmaceutiques. Par ailleurs, la substance médicamenteuse est transférée dans des cryorécipients portatifs en acier inoxydable pour entreposage à long terme. Les données disponibles sur la stabilité démontrent le caractère approprié des deux systèmes de fermeture des contenants en ce qui concerne le maintien de la qualité du produit et de l’intégrité microbienne.
Produit médicamenteux
Le procédé de fabrication du tafasitamab consiste en une filtration stérile, un remplissage comprenant un bouchage partiel, une lyophilisation comprenant un bouchage complet, un sertissage, un codage des flacons et une inspection visuelle. Les flacons sont étiquetés, placés dans des boîtes en carton pliantes et entreposés à 5 °C ± 3 °C jusqu’à l’expédition et la distribution. Toutes les opérations de remplissage ont lieu dans un environnement aseptique à l’aide d’équipements et d’installations pharmaceutiques conventionnels.
Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l’élaboration du produit médicamenteux ont été examinées et sont jugées acceptables.
Les matières utilisées dans la fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux (dont les matières d’origine biologique) sont jugées appropriées et/ou conformes aux normes s’appliquant à l’usage prévu. La méthode de fabrication et les contrôles appliqués durant la fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux sont validés et sont considérés comme dûment contrôlés à l’intérieur des limites justifiées.
Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit médicamenteux sont acceptables selon le Règlement sur les aliments et drogues pour un usage dans les médicaments. Les données sur la stabilité présentées à l’appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité de l’ingrédient médicinal avec les excipients.
Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux
La substance médicamenteuse et le produit médicamenteux sont testés au moyen de normes de référence acceptables pour que l’on puisse vérifier s’ils respectent les spécifications approuvées et si les procédures d’analyse sont validées et conformes aux lignes directrices de l’International Council for Harmonisation (ICH).
Chaque lot de Minjuvi est soumis à des tests pour en vérifier l’aspect, le contenu, l’identité, la puissance, la pureté et les impuretés. Les spécifications des tests établies et les méthodes d’analyse validées sont jugées acceptables.
Conformément au programme de contrôle et d’évaluation de Santé Canada avant l’autorisation de mise en circulation d’un lot, des lots de produit final fabriqués consécutivement ont été testés à l’aide d’un sous-ensemble de méthodes de mise en circulation. Le processus d’analyse a confirmé que les méthodes utilisées à l’interne sont acceptables pour l’usage prévu et qu’elles appuient la recommandation d’examen de la qualité.
Les résultats pour tous les lots étaient conformes aux limites des spécifications proposées.
Minjuvi est une drogue visée à l’annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d’autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d’être vendue conformément à la Ligne directrice à l’intention des promoteurs : Programme d’Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l’Annexe D (Produits Biologiques).
Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux
Selon les données de stabilité présentées, la durée de conservation proposée et les conditions d’entreposage de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique ont été adéquatement étayées et sont jugées satisfaisantes. La durée de conservation proposée pour Minjuvi de 36 mois lorsqu’il est entreposé à une température de 5 °C ± 3 °C, dans la boîte d’origine protégée de la lumière pour Minjuvi est jugée acceptable.
La compatibilité du produit médicamenteux avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d’études de stabilité. Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d’acceptation des tests de validation.
Installations et équipement
L’aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l’équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.
D’après la cote d’évaluation des risques déterminée par Santé Canada, une évaluation sur place de la fabrication de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique n’a pas été jugée nécessaire.
Le site de fabrication impliqué dans la production est conforme aux bonnes pratiques de fabrication.
Évaluation de l’innocuité des agents adventifs
Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse fait appel à des mesures de contrôle adéquates afin de prévenir les contaminations et de maintenir un contrôle microbien. Des analyses d’échantillons liquides de culture prérécolte sont effectuées sur chaque lot pour vérifier l’absence de microorganismes adventices (biocontamination, mycoplasmes et virus) et des limites appropriées sont fixées. Les différentes étapes du procédé de purification visant à éliminer et rendre inactifs les virus sont adéquatement validées.
Les matières premières et les matières de contact du produit utilisées pour la fabrication de Minjuvi ne présentent aucun risque de transmission d’encéphalopathie spongiforme bovine (ESB) ou d’encéphalopathie spongiforme transmissible (EST).
Les excipients utilisés dans la formulation du produit médicamenteux ne sont pas d’origine animale ni humaine.