Sommaire des motifs de décision portant sur Truseltiq
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Truseltiq est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Truseltiq
Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Truseltiq
SMD émis le : 2021-11-30
L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Truseltiq.
Infigratinib (sous forme de phosphate d'infigratinib)
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- DIN 02520621 - 50 mg d'infigratinib par dose (un emballage-coque de 21 doses composées de deux capsules de 25 mg), administration par voie orale
- DIN 02520648 - 75 mg d'infigratinib par dose (un emballage-coque de 21 doses composées de trois capsules de 25 mg), administration par voie orale
- DIN 02520656 - 100 mg d'infigratinib par dose (un emballage-coque de 21 doses composées de capsules de 100 mg), administration par voie orale
- DIN 02520656 - 125 mg d'infigratinib par dose (un emballage-coque de 21 doses composées de capsules de 100 mg et de 25 mg), administration par voie orale
QED Therapeutics, Inc.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 246904
Le 27 septembre 2021, Santé Canada a émis à l’intention de QED Therapeutics, Inc. un avis de conformité dans le cadre de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C) pour le produit médicamenteux Truseltiq. Le produit a été autorisé en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C en raison de données cliniques prometteuses, malgré la nécessité d’effectuer un suivi pour en confirmer les avantages cliniques. Les patients devraient être avisés du fait que l’autorisation de mise en marché a été émise sous certaines conditions.
L’autorisation de mise en marché s’appuie sur l’information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D’après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-effets nocifs-incertitudes de Truseltiq est considéré comme étant favorable pour le traitement des adultes atteints d’un cholangiocarcinome préalablement traité, non résécable et localement avancé ou métastatique avec fusion ou autre réarrangement du récepteur 2 du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR2).
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Truseltiq, un agent antinéoplasique, a été autorisé pour le traitement des adultes atteints d’un cholangiocarcinome préalablement traité, non résécable et localement avancé ou métastatique avec fusion ou autre réarrangement du récepteur 2 du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR2).
Avant le début du traitement au moyen de Truseltiq, on devrait établir la présence d’une fusion ou d’un réarrangement du gène FGFR2 au moyen d’une épreuve validée.
L’efficacité clinique de Truseltiq est fondée sur le taux de réponse global et la durée de réponse d’un essai de phase II à un seul groupe chez des patients ayant des réarrangements particuliers du gène FGFR2.
Aucune donnée n’est disponible à Santé Canada au sujet de l’utilisation de Truseltiq chez les patients de moins de 18 ans. Par conséquent, une indication pour une utilisation chez les enfants n’a pas été autorisée.
Sur les 351 patients traités au moyen de Truseltiq à la dose recommandée au cours des études cliniques, 33 % étaient âgés de 65 ans ou plus et 10 % étaient âgés de 75 ans ou plus. On n’a observé aucune différence globale dans l’innocuité et l’efficacité entre ces patients et les patients de moins de 65 ans.
L’utilisation de Truseltiq est contre-indiquée chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à tout autre ingrédient dans la formulation, y compris tout ingrédient non médicinal ou composant du contenant.
Truseltiq a été autorisé selon les conditions d’utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l’administration du médicament.
Truseltiq (25 mg et 100 mg d’infigratinib, fournis sous forme de phosphate d’infigratinib) est présenté sous forme de capsule. En plus de l’ingrédient médicinal, la capsule contient de l’oxyde de fer noir, du dioxyde de silicium colloïdal, du crospovidone, de la gélatine, de l’hypromellose, du lactose monohydraté, du stéarate de magnésium (de source végétale), de la cellulose microcristalline, de l’encre d’imprimerie de qualité pharmaceutique, de l’oxyde de fer rouge, du dioxyde de titane et d’oxyde de fer jaune.
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Truseltiq approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
2 Pourquoi Truseltiq a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime que Truseltiq a un profil avantages-effets nocifs-incertitudes favorable pour le traitement des adultes atteints d’un cholangiocarcinome préalablement traité, non résécable et localement avancé ou métastatique avec fusion ou autre réarrangement du récepteur 2 du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR2).
Truseltiq a été autorisé en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C en raison du caractère prometteur des données cliniques et de la nécessité de poursuivre le suivi afin d’attester les avantages cliniques du produit.
Les cholangiocarcinomes constituent un groupe hétérogène de tumeurs malignes provenant des cellules épithéliales des voies biliaires. Ils représentent environ 15 % de tous les cancers primaires du foie et environ 3 % des tumeurs malignes gastro-intestinales. La présentation silencieuse de ces tumeurs rares, leur nature très agressive et leur nature réfractaire à la chimiothérapie contribuent à leur pronostic mauvais. Dans le monde entier, l’incidence des cholangiocarcinomes augmente et environ 2 % de tous les décès annuels liés au cancer sont causés par ces tumeurs malignes.
On a détecté des fusions dans le gène du récepteur du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR) dans environ 13 % à 17 % des cholangiocarcinomes intrahépatiques. Ces fusions entraînent habituellement l’activation constitutive indépendante du ligand du récepteur et des voies de signalisation du MAPK-ERK et du JAK-STAT en aval, ce qui entraîne une prolifération, une survie et une migration incontrôlées des cellules.
L’infigratinib, l’ingrédient médicinal dans Truseltiq, est un inhibiteur concurrentiel puissant et sélectif biodisponible par voie orale de l’adénosine triphosphate (ATP) du FGFR1, du FGFR2 et du FGFR3.
L’autorisation de commercialisation de Truseltiq était fondée sur les données provisoires d’efficacité et d’innocuité provenant de la cohorte 1 d’un essai clinique de phase II ouvert et à un seul groupe, l’essai CBGJ398X2204. La cohorte 1 de l’essai incluait 108 patients atteints d’un cholangiocarcinome préalablement traité, non résécable et localement avancé ou métastatique avec fusion ou autre réarrangement du gène FGFR2. Les patients ont reçu Truseltiq à une dose de 125 mg par voie orale une fois par jour pendant 21 jours consécutifs, suivie de sept jours sans traitement, selon des cycles de 28 jours, jusqu’à la progression de la maladie ou la toxicité inacceptable. Les principales mesures des résultats en matière d’efficacité étaient le taux de réponse global et la durée de la réponse, tel qu’il a été déterminé par un examen central indépendant réalisé à l’insu conformément aux critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST), version 1.1.
Le traitement au moyen de Truseltiq a donné lieu à un taux de réponse global de 23,1 % (intervalle de confiance à 95 % [IC] : de 15,6 % à 32,2 %) et une durée médiane de réponse de 5,03 mois (IC à 95 % : de 3,71 à 9,26 mois). Ces résultats sont considérés comme cliniquement significatifs, étant donné que l’espérance de vie est de cinq à six mois pour les patients atteints d’un cholangiocarcinome préalablement traité, non résécable et localement avancé ou métastatique avec fusion ou autre réarrangement du gène FGFR2. Cependant, les données probantes prometteuses sur l’efficacité démontrée par l’essai à un seul groupe CBGJ398X2204 doivent être confirmées au cours d’un essai de confirmation de phase III randomisé. Une évaluation supplémentaire sera effectuée après la présentation du rapport de l’essai de confirmation.
Parmi les 108 patients de la cohorte 1 de l’essai CBGJ398X2204, les réactions indésirables les plus courantes de Truseltiq (à un taux d’incidence d’au moins 20 %) étaient la toxicité des ongles, la stomatite, la sécheresse oculaire, la fatigue, l’alopécie, le syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire, l’arthralgie, dysgueusie, la constipation, les douleurs abdominales, la sécheresse buccale, les changements au niveau des cils, la diarrhée, la sécheresse de la peau, la diminution de l’appétit, la vision floue et les vomissements. Les anomalies de laboratoire les plus couramment signalées étaient l’augmentation de la créatinine et des anomalies de l’homéostasie du calcium-phosphate (hypercalcémie, hyperphosphatémie et hypophosphatémie).
Les risques graves associés à l’utilisation de Truseltiq comprennent la toxicité oculaire (en particulier, le décollement de l’épithélium pigmentaire de la rétine [DÉPR]) et l’hyperphosphatémie, qui sont tous deux des effets indésirables propres à la classe des inhibiteurs du FGFR2. Parmi les 108 patients de la cohorte 1 de l’essai CBGJ398X2204, on a signalé le DÉPR chez 17 % de ces derniers. L’hyperphosphatémie, fondée sur des valeurs de laboratoire de phosphate sérique supérieures à la limite supérieure de la normale, a été signalée chez 89 % de ces patients.
Les risques graves cernés sont mis en évidence dans le tableau de réactions indésirables et la section : Mises en garde et précautions de la monographie de produit de Truseltiq. Comme l’a démontré l’essai pivot, les risques sont gérables par la modification de la dose, par l’interruption de la dose et par les soins de soutien standards. Ces stratégies d’atténuation sont décrites dans la monographie de produit de Truseltiq. De plus, des ressources éducatives destinées à aider les professionnels de la santé à diagnostiquer et à gérer le DÉPR seront disponibles par l’entremise du fabricant.
QED Therapeutics, Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Truseltiq. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d’innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.
Les étiquettes interne et externe, la notice d’accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Truseltiq qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l’étiquetage, à l’utilisation d’un langage clair et aux éléments de conception.
Un examen de l’évaluation de la marque nominative présentée, y compris des évaluations des attributs nominatifs à présentation et à consonance semblables, a été effectué et le nom proposé de Truseltiq a été accepté.
Dans l’ensemble, les avantages du traitement au moyen de Truseltiq observés au cours de l’essai CBGJ398X2204 sont prometteurs et sont considérés comme l’emportant sur les risques potentiels pour la population prévue de patients atteints d’un cholangiocarcinome préalablement traité qui présente une fusion ou autre réarrangement du gène FGFR2. Les questions en matière d’innocuité soulevées peuvent être gérées au moyen de l’étiquetage et de la surveillance adéquate. Les mises en garde et précautions appropriées sont en place dans la monographie de produit de Truseltiq afin de répondre aux préoccupations en matière d’innocuité. Tel qu’il est indiqué dans le cadre de la Ligne directrice sur les AC-C, l’innocuité de l’utilisation de Truseltiq sera surveillée de façon continue. Une évaluation supplémentaire sera effectuée après la présentation du rapport de l’essai de confirmation.
Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l’avis de conformité prévu à l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Truseltiq?
À la réunion préalable à la présentation du 5 octobre 2020, le promoteur a demandé une étude préalable conformément à la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C) pour la présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Truseltiq. Après avoir évalué les renseignements présentés, Santé Canada a déterminé que les critères d’admissibilité de la PDN à déposer et à examiner conformément à la politique sur les AC-C étaient respectés. Il y avait des données probantes prometteuses de l’efficacité clinique que le médicament offrirait un traitement efficace contre cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique préalablement traité, avec une fusion ou autre réarrangement du récepteur 2 du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR2), qui est une maladie grave et potentiellement mortelle avec un besoin médical non comblé important.
L’examen de la PDN a mené à la décision de délivrer l’autorisation de commercialisation pour Truseltiq conformément à la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C), en reconnaissance des données prometteuses, mais non confirmées de l’efficacité clinique présentée dans la présentation. Conformément aux dispositions définies dans la Ligne directrice sur les AC-C, le promoteur a accepté de fournir des renseignements supplémentaires afin de confirmer les avantages cliniques du produit.
La PDN pour Truseltiq a été examinée dans le cadre du Projet Orbis, une initiative du centre d’excellence en oncologie de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis. Le projet est un partenariat international conçu pour permettre aux patients atteints de cancer d’accéder plus rapidement à des traitements prometteurs contre le cancer. La présentation pour Truseltiq a été classée comme une présentation de type A pour le projet Orbis, ce qui permet une collaboration maximale entre les organismes de réglementation pendant l’étape d’examen du médicament. Pour cette présentation, Santé Canada a collaboré avec la FDA et la Therapeutic Goods Administration de l’Australie. La décision réglementaire canadienne portant sur l’examen de Truseltiq a été prise de manière indépendante et est fondée sur une évaluation critique de l’ensemble de données présenté à Santé Canada.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l’industrie : gestion des présentations et des demandes de drogues.
Étapes importantes de la présentation: Truseltiq
Étape importante de la présentation | Date |
---|---|
Réunion préalable à la présentation | 2020-10-05 |
Demande de prise en considération préalable en vertu de la Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions (AC C) acceptée | 2020-11-26 |
Dépôt de la présentation | 2020-11-30 |
Examen préliminaire | |
Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire | 2020-12-18 |
Réponse déposée | 2021-01-05 |
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire | 2021-01-15 |
Examen | |
Évaluation biopharmaceutique terminée | 2021-04-16 |
Évaluation biostatistique terminée | 2021-07-19 |
Évaluation du plan de gestion des risques terminée | 2021-07-24 |
Évaluation clinique/médicale terminée | 2021-07-27 |
Examen de l'étiquetage terminé | 2021-07-27 |
Évaluation de la qualité terminée | 2021-07-28 |
Évaluation non clinique terminée | 2021-07-29 |
Délivrance de l'Avis d'admissibilité à un Avis de conformité avec conditions (AA-AC-C) | 2021-07-29 |
Délivrance de l'Avis révisé d'admissibilité à un Avis de conformité avec conditions (AA-AC-C) | 2021-07-30 |
Examen de la réponse de l'AA-AC-C : | |
Réponse déposée (Lettre d'engagement) | 2021-08-25 |
Examen de l'étiquetage terminé | 2021-09-07 |
Évaluation clinique/médicale terminée | 2021-09-20 |
Délivrance de l'Avis de conformité (AC) par le directeur général, Direction des produits thérapeutiques dans le cadre de la Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C) | 2021-09-27 |
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences en matière d’activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et son Règlement, et dans la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C).
Notamment, le promoteur a accepté de fournir le rapport d’étude de l’analyse primaire de la survie sans progression (SSP) (telle qu’évaluée par un examen indépendant à l’insu) et de l’analyse provisoire de la survie globale (effectuée au moment de l’analyse finale de la survie sans progression) pour l’étude de confirmation QBGJ398-301, un essai de phase III multicentrique, controlé, randomisé et ouvert visant à comparer Truseltiq (infigratinib) à la gemcitabine associée au cisplatine chez les patients atteints d’un cholangiocarcinome avancé ou métastatique ou non résécable présentant des fusions ou des translocations du gène FGFR2.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits médicamenteux, veuillez suivre les liens suivants :
- Consulter MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d’autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consulter la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l’utilisation a été approuvée au Canada.
- Voir l’Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder à la fiche de renseignements, partie III – Renseignements pour les patients sur les médicaments, à l’avis d’admissibilité, et/ou à la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consulter le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consulter le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l’article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Pharmacologie clinique
L’infigratinib, l’ingrédient médicinal dans Truseltiq, est un inhibiteur de kinase à petite molécule qui cible la famille du récepteur du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR) des récepteurs de la tyrosine kinase (FGFR1, FGFR2, FGFR3 et FGFR4).
La pharmacocinétique de l’infigratinib a été étudiée chez des patients en bonne santé et en oncologie, y compris des patients atteints d’un cholangiocarcinome. L’exposition à l’infigratinib a augmenté plus que la dose proportionnellement dans l’intervalle de doses allant de 5 mg à 150 mg. La stabilité de l’état a été atteinte dans les 15 jours. Le temps médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale était de six heures (intervalle : de deux à sept heures). On a observé un niveau élevé de variabilité des paramètres pharmacocinétiques entre les participants à l’étude.
Dans les études sur l’effet des aliments chez des participants en santé, la coadministration d’infigratinib avec un repas riche en calories, à teneur élevée en gras ou un repas faible en calories et en gras a augmenté l’exposition d’environ deux fois par rapport aux expositions réalisées dans des conditions à jeun. Par conséquent, Truseltiq devrait être pris au moins une heure avant ou deux heures après un repas.
L’infigratinib subit une extraction hépatique au premier passage et est métabolisé principalement par les enzymes du cytochrome P450 (CYP) 3A4 (CYP3A4). Le composé parent a deux principaux métabolites actifs, le BHS697 et le CQM157, qui contribuent respectivement à environ de 16 % à 33 % et de 9 % à 12 % de l’activité pharmacologique globale.
Dans la première étude sur l’augmentation et l’expansion de la dose chez l’humain d’infigratinib effectuée chez les patients en oncologie, la dose quotidienne la plus élevée qui a été mise à l’essai était de 150 mg. En fonction de la présence d’événements de toxicité limitant la dose, la dose maximale tolérée d’infigratinib a été déclarée être de 125 mg une fois par jour de manière continue. Le schéma posologique de phase II recommandé était de 125 mg une fois par jour pendant trois semaines, suivi d’une semaine de traitement.
On n’a observé aucune relation claire entre l’exposition et l’efficacité, alors que les analyses de l’exposition et de l’innocuité ont montré une relation positive pour l’hyperphosphatémie et les troubles oculaires. Des modifications posologiques étaient souvent nécessaires pour gérer les toxicités chez les patients recevant le schéma posologique proposé (interruption de la dose dans 64 % des cas et ajustement de la dose chez 60 % des patients au cours de l’essai CBGJ398X2204 [voir la section Efficacité clinique]), ce qui a donné une intensité de dose médiane relative de 78 % (environ 97,5 mg). Par conséquent, d’autres études d’optimisation de la dose seraient utiles pour comprendre si la dose recommandée est la dose optimale du point de vue pharmacologique clinique.
Une analyse pharmacocinétique-pharmacodynamique des données regroupées n’a pas prédit d’importantes augmentations moyennes par rapport au niveau de référence (c’est-à-dire plus de 20 ms) dans l’intervalle QT corrigé (QTc) pour la concentration plasmatique maximale (Cmax) déclarée de 295,3 ng/ml (Cmax moyenne géométrique pour la dose de 125 mg/jour au 15e jour). Cependant, on n’a pas étudié l’effet QT de l’infigratinib à des expositions plus élevées, comme celles associées à l’inhibition du CYP3A.
D’après les données d’une étude sur l’insuffisance hépatique et d’une analyse pharmacocinétique de la population, une dose de départ réduite de Truseltiq est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée et chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée. Aucune donnée n’est disponible pour les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique grave.
Une liste des interactions médicamenteuses signalées ou potentielles et des recommandations pertinentes visant à éviter la coadministration de Truseltiq avec des médicaments qui pourraient augmenter les concentrations plasmatiques d’infigratinib (inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A4) et avec des médicaments qui pourraient diminuer les concentrations plasmatiques d’infigratinib (inducteurs puissants et modérés du CYP3A4, inhibiteurs de la pompe à protons, antagonistes des récepteurs de l’histamine-2 [H2] et antiacides agissant localement) ont été incluses dans la monographie de produit de Truseltiq.
On a fourni des données suffisantes pour appuyer le rapprochement entre les formulations utilisées dans les études cliniques et la formulation commerciale de Truseltiq.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Truseltiq approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
L’efficacité de Truseltiq chez les patients atteints d’un cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique préalablement traité et non résécable avec une fusion ou un autre réarrangement du gène FGFR2 a été appuyée par des données tirées d’un essai clinique de phase II ouvert et à un seul groupe, l’essai CBGJ398X2204. On a fourni des résultats provisoires d’efficacité pour 108 patients (cohorte 1 de cet essai de trois cohortes en cours).
Au moment de participer à l’étude, quatre-vingt-dix-neuf pour cent des patients avaient une maladie métastatique. Tous les patients avaient déjà reçu au moins une ligne de traitement systémique, 32 % avaient déjà reçu deux lignes de traitement et 29 % avaient déjà reçu au moins trois lignes de traitement. Quatre-vingt-dix-neuf pour cent des patients ont déjà reçu un traitement de gemcitabine et la plupart (88 %) ont progressé dans leur traitement préalable à base de gemcitabine.
Les patients ont été traités au moyen de Truseltiq à une dose de 125 mg par voie orale une fois par jour pendant 21 jours consécutifs, suivie de sept jours sans traitement, selon des cycles de 28 jours, jusqu’à la progression de la maladie ou la toxicité inacceptable.
Les principales mesures des résultats en matière d’efficacité étaient le taux de réponse global et la durée de la réponse, tel qu’il a été déterminé par un examen central indépendant réalisé à l’insu conformément aux critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST), version 1.1. Le traitement au moyen de Truseltiq a donné lieu à un taux de réponse global de 23,1 % (intervalle de confiance à 95 % [IC] : de 15,6 % à 32,2 %), y compris un patient ayant une réponse complète confirmée et 24 patients ayant des réponses partielles confirmées. La durée médiane de la réponse était de 5,03 mois (IC à 95 % : de 3,71 à 9,26 mois). Ces résultats sont considérés comme cliniquement significatifs, étant donné que l’espérance de vie est de seulement cinq à six mois pour les patients atteints d’un cholangiocarcinome préalablement traité, non résécable et localement avancé ou métastatique avec fusion ou autre réarrangement du gène FGFR2. Cependant, les données probantes prometteuses sur l’efficacité démontrée par l’essai pivot à un seul groupe doivent être confirmées au cours d’un essai de confirmation de phase III randomisé.
La présentation de drogue comprenait également des données de deux études non pivots qui ont évalué l’efficacité de Truseltiq pour le traitement du glioblastome multiforme réfractaire avancé présentant des modifications du gène FGFR (étude BGJ398X201) et une variété de tumeurs solides présentant des modifications du gène FGFR (étude CBGJ398XUS04). Les résultats de ces essais d’efficacité, même s’ils sont limités, appuient les conclusions de l’étude pivot.
Indication
La présentation de drogue nouvelle relative à Truseltiq a été initialement déposée par le promoteur pour l’indication suivante :
Truseltiq (infigratinib) est indiqué pour le traitement des adultes atteints d’un cholangiocarcinome préalablement traité, non résécable et localement avancé ou métastatique avec fusion ou autre réarrangement du récepteur 2 du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR2).
Avant le début du traitement au moyen de Truseltiq, on devrait établir la présence d’une fusion ou d’un réarrangement du gène FGFR2 au moyen d’une épreuve validée.
Truseltiq a reçu une autorisation de commercialisation avec conditions, en attendant les résultats des essais pour vérifier ses avantages cliniques. Les patients devraient être informés de la nature de l’autorisation.
Après examen des données soumises, Santé Canada a approuvé l’indication suivante :
Truseltiq (infigratinib) est indiqué pour le traitement des adultes atteints d’un cholangiocarcinome préalablement traité, non résécable et localement avancé ou métastatique avec fusion ou autre réarrangement du récepteur 2 du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR2).
Avant le début du traitement au moyen de Truseltiq, on devrait établir la présence d’une fusion ou d’un réarrangement du gène FGFR2 au moyen d’une épreuve validée.
L’efficacité clinique de Truseltiq est fondée sur le taux de réponse global et la durée de réponse d’un essai de phase II à un seul groupe chez des patients ayant des réarrangements particuliers du gène FGFR2.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Truseltiq approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité clinique
Le profil d’innocuité de Truseltiq a été évalué au cours de l’essai pivot CBGJ398X2204 (décrit dans la section Efficacité clinique). Dans l’ensemble d’analyses d’innocuité primaires de 108 patients atteints d’un cholangiocarcinome préalablement traité, non résécable et localement avancé ou métastatique avec fusion ou autre réarrangement du gène FGFR2 qui ont reçu au moins une dose de Truseltiq, la durée médiane du traitement était de 5,52 mois (intervalle : de 0,03 à 28,29 mois).
De plus, des données sur l’innocuité ont été fournies auprès de 243 patients atteints d’une variété de cancers traités au moyen de Truseltiq en tant qu’agent unique dans trois autres essais multicentriques à un seul groupe. Le profil d’innocuité de Truseltiq observé dans la population regroupée de 351 patients était conforme à celui observé chez les 108 patients de l’étude pivot. L’évaluation d’une relation de cause à effet entre Truseltiq et les réactions apparues en cours de traitement a été limitée en raison de la conception à un seul groupe des essais. Cependant, les réactions indésirables signalées chez les patients traités au moyen de Truseltiq étaient habituellement attendus compte tenu du mécanisme d’action et du profil de toxicité de Truseltiq observé au cours des études non cliniques.
Parmi les 108 patients atteints d’un cholangiocarcinome participant à l’essai CBGJ398X2204, les réactions indésirables les plus courantes de Truseltiq (à un taux d’incidence d’au moins 20 %) étaient la toxicité des ongles, la stomatite, la sécheresse oculaire, la fatigue, l’alopécie, le syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire, l’arthralgie, dysgueusie, la constipation, les douleurs abdominales, la sécheresse buccale, les changements au niveau des cils, la diarrhée, la sécheresse de la peau, la diminution de l’appétit, la vision floue et les vomissements. Les anomalies de laboratoire les plus couramment signalées étaient l’augmentation de la créatinine et des anomalies de l’homéostasie du calcium-phosphate (hypercalcémie, hyperphosphatémie et hypophosphatémie).
Les risques graves associés à l’utilisation de Truseltiq comprennent la toxicité oculaire (en particulier, le décollement de l’épithélium pigmentaire de la rétine [DÉPR]) et l’hyperphosphatémie, qui sont tous deux des effets indésirables propres à la classe des inhibiteurs du FGFR2. Parmi les 351 patients qui ont reçu Truseltiq dans le cadre d’essais cliniques, on a observé un DÉPR chez 11 % des patients. Parmi les 108 patients atteints de cholangiocarcinome inscrits à l’essai CBGJ398X2204, on a signalé un DÉPR chez 17 % de ces derniers. Cet événement a entraîné une interruption ou une réduction de la dose de Truseltiq chez 3,4 % des patients et à une interruption permanente chez 0,6 % des patients. L’hyperphosphatémie, basée sur les valeurs de laboratoire de phosphate sérique supérieures à la limite supérieure de la normale, a été signalée chez 82 % des 351 patients qui ont reçu Truseltiq dans le cadre d’essais cliniques et chez 89 % des 108 patients qui ont reçu Truseltiq dans l’essai pivot. La durée médiane de début de l’hyperphosphatémie était de huit jours (intervalle : d’un à 349 jours). Il y a eu 83 % des patients qui ont reçu Truseltiq auxquels on a administré des chélateurs du phosphate.
Comme l’a démontré l’essai pivot, les risques sont gérables par la modification de la dose, par l’interruption de la dose et par les soins de soutien standards. Ces stratégies d’atténuation sont clairement décrites dans la monographie de produit de Truseltiq. Afin d’atténuer le risque de DÉPR grave, un examen ophtalmologique complet, y compris une tomographie par cohérence oculaire, est recommandé avant le début du traitement au moyen de Truseltiq, au premier mois, au troisième mois et tous les trois mois par la suite pendant le traitement. De même, la surveillance en laboratoire de l’hyperphosphatémie est recommandée tout au long du traitement au moyen de Truseltiq.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Truseltiq approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
L’infigratinib, l’ingrédient médicinal dans Truseltiq, est un inhibiteur de kinase à petite molécule qui cible la famille du récepteur du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR) des récepteurs de la tyrosine kinase (FGFR1, FGFR2, FGFR3 et FGFR4).
In vitro, l’infigratinib inhibe le FGFR1, le FGFR2, le FGFR3 et le FGFR4 avec une concentration inhibitrice semi-maximale (CI50) de 1,1 nM, de 1,0 nM, de 2,0 nM et de 61 nM, respectivement. L’infigratinib a inhibé la signalisation du FGFR en aval et a diminué la prolifération cellulaire dans les lignées cellulaires cancéreuses en activant les amplifications, les mutations et les fusions du gène FGFR. La signalisation constitutive du FGFR peut soutenir la prolifération et la survie des cellules malignes.
In vivo, l’infigratinib a démontré une activité antitumorale dans les modèles de xénogreffe chez la souris et le rat de tumeurs humaines avec des modifications activées des gènes FGFR2 ou FGFR3, y compris deux modèles de xénogreffe dérivés de patients atteints d’un cholangiocarcinome qui ont exprimé des fusions du gène FGFR2-TTC28 ou du gène FGFR2-TRA2B.
Il a été démontré que l’infigratinib et ses principaux métabolites humains, le BHS697 et le CQM157, lient les FGFR avec des affinités de liaison in vitro semblables.
Des études de toxicité à doses multiples ont été menées chez le rat et le chien. Au cours d’une étude de toxicité de 13 semaines chez le rat, la dose mise à l’épreuve la plus élevée était de 10 mg/kg/jour, ce qui a donné lieu à une exposition inférieure à l’exposition humaine à la dose clinique recommandée, selon la surface sous la courbe de concentration en fonction du temps (SSC). Les toxicités observées comprenaient les effets sur les dents (dégénérescence des incisives avec dégénérescence de l’émail, perte de la couche des améloblastes et fractures), sur les os (épaississement de la plaque de croissance dans le fémur et le sternum), sur les yeux (kératopathie et minéralisation cornéenne), sur les reins (minéralisation), sur la cavité nasale (hypertrophie des chondrocytes), sur la langue et le palais dur (diminution de l’épaisseur de l’épithélium). Après une période de récupération de six semaines, on a observé une réversibilité pour la plupart des toxicités, à l’exception de la dégénérescence des dents et des reins et de la minéralisation oculaire. La dose sans effet nocif observé (DSENO) a été considérée comme étant de 1 mg/kg/jour.
Dans l’étude de 13 semaines chez le chien, à la dose la plus élevée de 10 mg/kg/jour (inférieure à l’exposition humaine, basée sur la SSC à la dose recommandée), les signes cliniques comprenaient des selles liquides, de l’inappétence, des aliments partiellement digérés et une maigreur généralisée à partir d’environ huit semaines après l’administration de la dose et jusqu’à la fin de la période de dosage. On a observé des changements microscopiques dans le sternum (épaississement de la plaque de croissance), dans les glandes de Meibomius (atrophie acineuse et dilatation des canaux), dans les glandes sébacées (atrophie acineuse) et dans la peau (hyperkératose). Les changements étaient réversibles ou en voie de se rétablir (sternum et glandes de Meibomius) après une période de récupération de six semaines. La DSENO a été considérée comme étant de 1 mg/kg/jour.
Dans une étude mécanistique à doses répétées de deux semaines évaluant la minéralisation des tissus, l’examen histopathologique a montré des changements morphologiques dans les vaisseaux sanguins, les poumons, les reins et les os à une dose de 20 mg/kg/jour. Les changements vasculaires comprenaient la dégénérescence et la minéralisation dans les grands vaisseaux sanguins et dans les vaisseaux de différents organes (cœur, tractus gastro-intestinaux, reins et poumons). On a observé des changements osseux à des doses supérieures à 10 mg/kg/jour. On a observé une réversibilité ou une tendance à la réversibilité dans tous les organes touchés. La minéralisation n’était pas réversible.
On a effectué des études sur la reproduction et le développement pour l’infigratinib chez le rat et le lapin. L’exposition de rates et de lapines gestantes à l’infigratinib a causé la mort embryofœtale (à une dose de 10 mg/kg/jour), la réduction du poids corporel et des anomalies fœtales à des expositions maternelles inférieures à l’exposition clinique (1 mg/kg/jour). D’après ces résultats, l’infigratinib est considéré comme étant tératogène.
La monographie de produit de Truseltiq présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l’être humain. À la lumière de l’utilisation prévue de Truseltiq, la présentation n’indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l’autorisation du produit.
Des mesures adéquates de précaution et des mises en garde ont été incluses dans la monographie de produit de Truseltiq afin de répondre aux préoccupations soulevées en matière d’innocuité.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Truseltiq approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
L’information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Truseltiq montre que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées au développement et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit médicamenteux ont été examinées et jugées acceptables. D’après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 24 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé à la température ambiante (entre 15 ºC et 30 ºC).
On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été raisonnablement qualifiées, c’est-à-dire qu’elles se situent dans les limites établies par l’International Council for Harmonisation et/ou qu’elles sont qualifiées à partir d’études toxicologiques.
Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients, décrits précédemment) présents dans le produit médicamenteux n’est interdit par le Règlement sur les aliments et drogues. L’excipient de lactose monohydraté est dérivé de lait obtenu d’animaux sains sous les mêmes conditions que du lait recueilli aux fins de consommation humaine. La gélatine utilisée dans les capsules est d’origine bovine. Des renseignements satisfaisants ont été fournis pour établir que ces excipients ne présentent pas un risque de contamination par des agents d’encéphalopathie spongiforme transmissible.