Sommaire des motifs de décision portant sur Tecartus
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Tecartus est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Tecartus
Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Tecartus
SMD émis le : 2021-12-06
L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Tecartus.
Brexucabtagène autoleucel
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- DIN 02516667 - 2 × 106 cellules T à récepteur antigénique chimérique (CAR)-positives et viables par kilogramme de poids corporel, avec un maximum de 2 × 108 cellules CAR-T positives et viables, suspension, administration intraveineuse
Gilead Sciences Canada Inc.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 246355
Le 8 juin, 2021, Santé Canada a émis à l'intention de Gilead Sciences Canada, Inc. un avis de conformité pour le produit médicamenteux Tecartus.
L'autorisation de mise en marché s'appuie sur l'information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-risques de Tecartus est considéré comme étant favorable pour le traitement des patients adultes atteints d’un lymphome à cellules du manteau récidivant ou réfractaire après au moins deux traitements systémiques comprenant un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Tecartus, un agent antinéoplasique, a été autorisé pour le traitement des patients adultes atteints d’un lymphome à cellules du manteau récidivant ou réfractaire après au moins deux traitements systémiques comprenant un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton.
L’efficacité et l’innocuité de Tecartus n’ont pas été établies chez les patients pédiatriques (< 18 ans). Par conséquent, Tecartus n’est pas autorisé pour l’usage pédiatrique.
Les données provenant d’une étude clinique suggèrent que l’efficacité et l’innocuité chez les patients gériatriques (≥ 65 ans) étaient conformes à la population générale de patients traités.
Tecartus est contre-indiqué chez les patients qui sont hypersensibles à tout ingrédient de la formulation, notamment tout ingrédient non médicinal, ou composant du contenant.
Tecartus a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du médicament.
Chaque sac pour perfusion unique de Tecartus, propre au patient, contient une suspension de cellules T à récepteur antigénique chimérique (CAR) anti-CD19 positives et viables dans environ 68 mL. La dose cible est de 2 x 106 cellules CAR-T positives et viables par kg de poids corporel (intervalle : 1 x 106 à 2 x 106 cellules CAR-T positives et viables/kg), avec un maximum de 2 x 108 cellules CAR-T positives et viables pour les patients pesant 100 kg et plus.
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Tecartus approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
2 Pourquoi Tecartus a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime que Tecartus a un profil avantages-risques favorable pour le traitement des patients adultes atteints d’un lymphome à cellules du manteau récidivant ou réfractaire après au moins deux traitements systémiques comprenant un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton.
Le lymphome à cellules du manteau est un sous-type agressif de lymphome non hodgkinien. On pense que les cellules lymphatiques dans le lymphome à cellules du manteau proviennent de cellules prégerminales naïves antigènes du centre B dans la zone du manteau du ganglion lymphatique et qu’elles expriment un certain nombre de marqueurs de surface, notamment le CD19. Le lymphome à cellules du manteau affecte le plus souvent les mâles et l’âge médian au moment du diagnostic est estimé à 68 ans. Ce type de lymphome représente environ 5 à 7 % de tous les cas de lymphome non hodgkinien au monde. D’après un taux d’incidence estimé d’environ 10 400 nouveaux cas de lymphome non hodgkinien au Canada en 2020, on estime qu’environ 520 à 730 nouveaux cas de lymphome à cellules du manteau auraient été diagnostiqués l’an dernier au Canada.
Il n’existe pas de norme de soins reconnue pour les patients atteints d’un lymphome à cellules du manteau récidivant ou réfractaire. La séquence optimale des traitements n’a pas encore été définie et le choix du régime posologique est fortement influencé par la durée de réponse au traitement de première ligne. Les options pour le lymphome à cellules du manteau récidivant ou réfractaire comprennent la chimiothérapie, la chimio-immunothérapie, la greffe de cellules souches (pour les patients admissibles), les agents ciblés comme le bortezomib et les inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton. Compte tenu des taux de réponse élevés pour les inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton, de nombreux patients pourraient être pris en considération pour ce traitement dans le contexte de cas récidivants ou réfractaires. Malgré des taux de réponse élevés, les inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton ne sont pas considérés comme curatifs et la plupart des patients auront une progression de la maladie après le traitement avec les inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton. Les résultats de la thérapie de récupération après le traitement avec les inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton sont généralement médiocres, de nouvelles stratégies thérapeutiques sont donc nécessaires.
Le brexucabtagène autoleucel, ingrédient médicinal de Tecartus, est une immunothérapie à cellules T autologues et génétiquement modifiées à base de CD19. Tecartus contient les propres cellules T d’un patient, qui sont récoltées puis génétiquement modifiées ex vivo par transduction rétrovirale pour exprimer un récepteur antigénique chimérique (CAR) comprenant un fragment de variable à chaîne unique anti-CD19 murine lié aux domaines costimulants CD28 et CD3-zeta. Les cellules CAR-T anti-CD19 sont élargies et réinsérées dans le patient, où elles peuvent reconnaître et éliminer les cellules exprimant le lymphome du manteau CD19.
L’efficacité clinique de Tecartus a été évaluée dans une étude Clinique pivot ZUMA-2, de phase II, à un seul volet, ouverte, multicentrique, chez les patients adultes atteints d’un lymphome à cellules du manteau récidivant ou réfractaire. Tous les patients inscrits à l’étude ZUMA-2 avaient déjà reçu une chimiothérapie contenant de l’anthracycline ou de la bendamustine, un anticorps anti-CD20 et un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton (ibrutinib ou acalabrutinib). Ces patients avaient également une progression de la maladie après leur dernier régime posologique ou une maladie réfractaire à leur traitement le plus récent. Les patients qui ont été exclus de l’étude sont ceux qui avaient des infections actives ou graves, ceux qui avaient eu des greffes antérieures de cellules souches hématopoïétiques allogéniques, ceux qui avaient des cellules malignes dans le liquide céphalorachidien ou des métastases du cerveau détectables, et ceux avec tout antécédent médical de lymphome du système nerveux central ou de troubles du système nerveux central.
Les patients de l’étude ZUMA-2 ont été inscrits entre deux cohortes et ont reçu soit une perfusion intraveineuse à dose unique de Tecartus à une dose cible de 2 x 106 (cohorte 1), soit 0,5 x 106 (cohorte 2) de cellules CAR-T positives et viables par kg de poids corporel. L’efficacité de Tecartus a été évaluée chez 68 patients qui ont reçu Tecartus dans la cohorte 1. Le principal paramètre d’efficacité de l’étude était le taux de réponse objectif tel qu’évalué par un comité d’examen indépendant utilisant la classification Lugano du Groupe de travail international pour le lymphome non hodgkinien.
Avec un délai médian de suivi de 16,8 mois, les résultats de l’étude ZUMA-2 ont montré que 91 % (intervalle de confiance de 95 % [IC] : 81,8, 96,7) des patients avaient une réponse objective; 65 % des patients ont obtenu une rémission complète et 26 % des patients ont obtenu une rémission partielle. Le délai médian de réponse était de 1,0 mois (intervalle : 0,8 à 3,1 mois). Ces résultats sont cliniquement significatifs lorsqu’ils sont comparés à un taux de contrôle historique pour un taux de réponse objectif de 28 %, défini par le promoteur en fonction d’une méta-analyse des taux de réponse objectifs à la thérapie de récupération après l’arrêt du traitement avec un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton.
Le profil d’innocuité de Tecartus chez les patients atteints d’un lymphome à cellules du manteau récidivant ou réfractaire a été caractérisé à partir des données de 82 patients traités avec Tecartus dans l’étude pivot ZUMA-2. Le profil d’innocuité était généralement cohérent, peu importe si les patients ont reçu une dose cible de 2 x 106 (cohorte 1) ou de 0,5 x 106 (cohorte 2) de cellules CAR-T positives et viables par kg de poids corporel. La durée médiane du suivi était de 19,2 mois.
Les effets secondaires non hématologiques les plus souvent signalés (chez ≥ 20 % des patients) étaient la pyrexie, le syndrome de libération de cytokine, l’hypotension, l’encéphalopathie, la fatigue, la tachycardie, d’autres infections pathogènes, les frissons, l’hypoxie, la toux, les tremblements, les douleurs musculosquelettiques, l’œdème, les maux de tête, les nausées, la dysfonction motrice, la constipation, la diarrhée, la diminution de l’appétit, la dyspnée, les éruptions cutanées, l’insomnie, l’épanchement pleural, l’aphasie, l’hypertension et l’insuffisance rénale.
Des effets secondaires graves se sont produits chez 65 % des patients. Les effets indésirables graves les plus souvent signalés (chez ≥ 2 % des patients) étaient l’encéphalopathie, d’autres infections pathogènes, la pyrexie, le syndrome de libération de cytokine, l’hypoxie, l’aphasie, l’insuffisance rénale, l’épanchement pleural, l’insuffisance respiratoire, les infections bactériennes, la dyspnée, la fatigue, l’arythmie non ventriculaire, les infections virales, la diarrhée, l’hypertension, la dysfonction motrice, les crises de convulsion, la tachycardie et la thrombose.
Les effets secondaires graves les plus importants liés à Tecartus étaient le syndrome de libération de cytokine, les effets secondaires neurologiques et les infections. Des effets indésirables mortels ont été signalés pour trois (3,7 %) patients. Le syndrome de libération de cytokine a été signalé chez 91 % des patients recevant Tecartus, avec 15 % des patients qui ont eu des réactions graves de catégorie 3 ou supérieures. Les effets secondaires graves associés au syndrome de relargage des cytokines comprennent l’hypotension, la fièvre, l’hypoxie, les lésions rénales aiguës et la tachycardie. Des effets secondaires neurologiques se sont produits chez 68 % des patients, dont 33 % ont subi des effets secondaires de catégorie 3 ou supérieurs. Des effets secondaires graves notamment l’encéphalopathie, l’aphasie et les crises de convulsion se sont produits après le traitement avec Tecartus. Le syndrome de libération de cytokine et les effets secondaires neurologiques, bien que potentiellement mortels, ont été gérés efficacement dans l’étude ZUMA-2. Les événements étaient généralement réversibles et aucun décès n’a été attribué au syndrome de relargage des cytokines ou aux effets secondaires neurologiques.
Un encadré « Mises en garde et précautions importantes » est inclus dans la monographie de produit de Tecartus afin de souligner les risques de réactions mortelles associées au syndrome de relargage des cytokines et/ou aux effets secondaires neurologiques. La monographie de produit de Tecartus comprend également des algorithmes de gestion du syndrome de libération de cytokine et des effets secondaires neurologiques. Bien que le traitement avec Tecartus soit associé à des risques graves, le profil d’innocuité de Tecartus est généralement conforme à celui de la catégorie de produits (thérapies à cellules CAR-T). De plus, Tecartus n’est disponible que par le biais d’un plan de distribution contrôlé. Ce plan exige que les professionnels de la santé soient formés pour la manipulation et l’administration de Tecartus, ainsi que pour la surveillance et la gestion des effets secondaires graves liés au traitement. De plus, les milieux cliniques où Tecartus est administré doivent avoir accès à de l’équipement d’urgence et à un service de soins intensifs approprié.
Un plan de gestion des risques (PGR) pour Tecartus a été présenté par Gilead Sciences Canada, Inc. à Santé Canada. Le PGR est conçu pour décrire les problèmes d’innocuité connus et potentiels, pour présenter le plan de surveillance et, quand c’est nécessaire de le faire, décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire au minimum les risques associés au produit.
Les étiquettes interne et externe, la notice d’accompagnement et la section des renseignements sur les médicaments pour les patients de la monographie de produit de Tecartus qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires en matière d’étiquetage, de langage clair et d’éléments de conception.
Un examen de l'évaluation de la marque nominative présentée, y compris des évaluations des attributs nominatifs à présentation et à consonance semblables, a été effectué et le nom proposé de Tecartus a été accepté.
Dans l’ensemble, les avantages thérapeutiques du traitement de Tecartus observés dans l’étude clinique pivot ZUMA-2 sont considérés comme l’emportant sur les risques potentiels. Tecartus a un profil d’innocuité acceptable fondé sur les données non cliniques et les études cliniques. Les problèmes d’innocuité relevés peuvent être gérés au moyen de l’étiquetage et d’une surveillance adéquate. Des mises en garde et des précautions appropriées sont en place dans la monographie de produit de Tecartus pour répondre aux préoccupations d’innocuité cernées.
Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Tecartus?
La présentation de drogue de Tecartus a fait l'objet d'un processus d'examen accéléré en vertu de la Politique sur l'évaluation prioritaire. Le promoteur a présenté des preuves substantielles de l'efficacité clinique pour démontrer que Tecartus offre un traitement efficace qui n’est pas adéquatement gérée par les traitements actuels commercialisés au Canada.
Étapes importantes de la présentation: Tecartus
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Réunion préalable à la présentation | 2020-04-15 |
| Demande de traitement prioritaire | |
| Déposée | 2020-08-27 |
| Demande de traitement prioritaire approuvée par la Direction des médicaments biologiques et radiopharmaceutiques | 2020-09-24 |
| Dépôt de la présentation | 2020-11-13 |
| Examen préliminaire | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire | 2020-12-10 |
| Examen | |
| Évaluation de la qualité terminée | 2021-06-07 |
| Évaluation non clinique terminée | 2021-06-03 |
| Évaluation clinique/médicale terminée | 2021-06-07 |
| Évaluation biostatistique terminée | 2021-06-07 |
| Évaluation du plan de gestion des risques en cours dès : | 2021-06-08 |
| Examen de l'étiquetage terminé | 2021-06-04 |
| Délivrance de l'Avis de conformité par la directrice générale, Direction des médicaments biologiques et radiopharmaceutiques | 2021-06-08 |
La décision réglementaire canadienne sur l’examen de Tecartus était fondée sur une évaluation critique de la trousse de données présentée à Santé Canada. Les examens effectués à l’étranger par l’Agence européenne des médicaments (EMA) et la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ont été utilisés comme références supplémentaires.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations et des demandes de drogues.
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits médicamenteux, veuillez suivre les liens suivants :
- Consulter MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d’autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consulter la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l’utilisation a été approuvée au Canada.
- Voir l’Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder à la fiche de renseignements, partie III – Renseignements pour les patients sur les médicaments, à l’avis d’admissibilité, et/ou à la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consulter le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consulter le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l’article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Pharmacologie clinique
Le brexucabtagène autoleucel, ingrédient médicinal de Tecartus, est une immunothérapie à cellules T autologues et génétiquement modifiées à base de CD19 qui se lie aux cellules cancéreuses exprimant le CD19 et aux cellules B normales. Des études ont démontré qu’à la suite d’un engagement anti-CD19 de la cellule CAR-T avec des cellules cibles exprimant le CD19, les domaines costimulateurs CD28 et CD3-zeta activent des cascades de signalisation en aval qui mènent à l’activation, à la prolifération, à l’acquisition de fonctions effectrices et à la sécrétion de cytokines et de chimiokines inflammatoires des cellules T. Cette séquence d’événements entraîne la mort de cellules exprimant le CD19.
La pharmacodynamique et la pharmacocinétique de Tecartus chez des patients adultes atteints d’un lymphome à cellules du manteau récidivant ou réfractaire ont été principalement évaluées dans l’étude pivot ZUMA-2 de phase II (décrite dans la section Efficacité clinique). Dans cette étude, les patients étaient inscrits dans l’une des deux cohortes pour recevoir une perfusion intraveineuse ponctuelle de Tecartus à une dose cible de 2 x 106 de cellules CART-T positives et viables du récepteur antigénique chimérique par kg de poids corporel (cohorte 1 - cohorte pivot) ou 0,5 x 106 de cellules CART-T positives et viables par kg de poids corporel (cohorte 2).
Les niveaux maximaux de cellules CAR-T anti-CD19 sont apparus dans les 7 à 15 premiers jours après la perfusion de Tecartus. À la dose de 2 x 106 de cellules CAR-T anti-CD19 positives et viables par kg, les niveaux de Tecartus ont presque diminué au niveau de la base de référence à trois mois après la perfusion. À la dose de 0,5 x 106 de cellules CAR-T anti-CD19 positives et viables par kg, les niveaux de pointe et la zone sous la courbe de concentration en fonction du temps de 0 à 28 jours de Tecartus étaient d’environ 60 % de ceux des patients traités à la dose de 2 x 106 de cellules CAR-T anti-CD19 positives et viables par kg. On n’a observé aucune incidence significative de l’âge et du sexe sur la cinétique cellulaire de Tecartus.
Les paramètres cinétiques cellulaires de Tecartus chez des patients adultes atteints d’un lymphome à cellules du manteau récidivant ou réfractaire ont été associés à une réponse objective au traitement. Le niveau de pointe médian de la cellule CAR-T anti CD19 chez les répondants par rapport aux non-répondants était de 97,52 cellules/μL (intervalle : 0,24 à 2 589,47 cellules/μL; nombre de patients [n] = 62) par rapport à 0,39 cellule/μL (intervalle : 0,16 à 22,02 cellules/μL; n = 5), respectivement. La moyenne de la zone sous la courbe de concentration en fonction du temps de 0 à 28 jours chez les patients ayant une réponse objective était de 1 386,28 cellules/μL•jours (intervalle : 3,83 à 27 700 cellules/μL•jours; n = 62) par rapport à 5,51 cellules/μL•jours chez les non-répondants (intervalle : 1,81 à 293,86 cellules/μL•jours; n = 5).
Des expositions plus élevées au Tecartus ont été observées chez des patients atteints de niveaux plus élevés de syndrome de libération de cytokines ou d’effets secondaires neurologiques (catégorie ≥ 3 par rapport à catégorie ≤ 2). Les patients qui ont reçu à la fois du tocilizumab et des corticostéroïdes pour la gestion du syndrome de libération de cytokines ou des effets secondaires neurologiques ont eu une exposition à Tecartus plus élevée que les patients qui n’ont reçu que l’un des médicaments, ou aucun des médicaments. Tecartus a induit l’aplasie des cellules B chez la majorité des patients traités.
En ce qui concerne le potentiel d’immunogénicité de Tecartus, aucun anticorps de cellules anti-CAR-T n’a été observé. Selon un test de dépistage initial, 17 patients ont eu des tests positifs pour les anticorps. Cependant, un essai de confirmation basé sur les cellules orthogonales a démontré que les 17 patients étaient tous des patients avec des anticorps négatifs à tous les points de temps testés. L’immunogénicité est inscrite comme étant un risque potentiel important dans le plan de gestion des risques et sera surveillée lors des futures études cliniques et dans le contexte post-commercialisation.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Tecartus approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
L’efficacité clinique de Tecartus a été évaluée dans une étude clinique pivot, ZUMA-2, à un seul volet, ouverte et multicentrique de phase II, chez les patients atteints d’un lymphome à cellules du manteau récidivant ou réfractaire. Tous les patients admissibles à l’étude avaient déjà reçu une chimiothérapie contenant de l’anthracycline ou de la bendamustine, un anticorps anti-CD20 et un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton (ibrutinib ou acalabrutinib). Les patients ont connu une progression de la maladie après leur dernier régime posologique ou une maladie réfractaire à leur traitement le plus récent. Les patients qui ont été exclus de l’étude sont ceux qui avaient des infections actives ou graves, ceux qui avaient eu des greffes antérieures de cellules souches hématopoïétiques allogéniques, ceux qui avaient des cellules malignes dans le liquide céphalorachidien ou des métastases du cerveau détectables, et ceux avec tout antécédent médical de lymphome du système nerveux central ou de troubles du système nerveux central.
Dans l’étude ZUMA-2, les patients étaient inscrits dans l’une des deux cohortes pour recevoir une perfusion intraveineuse ponctuelle de Tecartus à une dose cible de 2 x 106 de cellules CART-T positives et viables du récepteur antigénique chimérique par kg de poids corporel (cohorte 1 - cohorte pivot) ou 0,5 x 106 de cellules CART-T positives et viables par kg de poids corporel (cohorte 2).
Dans la cohorte 1, on a fait une leucaphérèse chez 74 patients (c.-à-d. que leurs cellules ont été recueillies) et 68 patients ont reçu une seule perfusion de Tecartus. Trois patients n’ont pas reçu de Tecartus en raison d’une défaillance de fabrication. Deux patients n’ont pas reçu de Tecartus en raison d’une maladie progressive et de décès à la suite de la leucaphérèse. Un patient qui avait reçu une chimiothérapie aussi appelée lymphodéplétion n’a pas été traité avec Tecartus en raison d’une fibrillation auriculaire active continue.
Parmi les 68 patients qui ont reçu Tecartus dans la cohorte 1, 61 (90 %) ont reçu la dose cible de cellules T anti-CD19 positives et viables de 2 x 106/kg. Les 7 autres patients ont reçu des doses de 0,6, 1,0, 1,6, 1,8, 1,8, 1,9 et 1,9 x 106 de cellules T positives et viables /kg. Les 14 patients de la cohorte 2 ont reçu une dose de 0,5 x 106 de cellules T positives et viables /kg. Le régime lymphodégradant était composé de 500 mg/m2 de cyclophosphamide et de 30 mg/m2 de fludarabine par voie intraveineuse, tous deux administrés le cinquième, le quatrième et le troisième jour avant l’administration de Tecartus. La thérapie de liaison entre la leucaphérèse et la lymphodéplétion a permis de contrôler le fardeau de la maladie.
Sur les 68 patients traités avec Tecartus dans la cohorte 1, l’âge médian était de 65 ans (intervalle : 38 à 79 ans), 84 % étaient des hommes et 91 % étaient des blancs. La plupart des patients (85 %) avaient une maladie de stade IV et 54 % avaient une implication dans la moelle osseuse. Le nombre médian de thérapies antérieures était de trois (18 % avaient reçu deux traitements antérieurs; 81 % avaient reçu trois traitements ou plus). Dans quarante-trois pour cent des patients, le lymphome à cellules du manteau avait rechuté après le traitement des cellules souches hématopoïétiques autologues, tandis que les autres patients avaient rechuté après (18 %) ou étaient réfractaires à (40 %) leur dernier traitement pour le lymphome à cellules du manteau. Vingt-cinq (37 %) patients ont reçu une thérapie de transition après la leucaphérèse et avant l’administration de Tecartus.
L’efficacité de Tecartus a été évaluée chez 68 patients qui ont reçu Tecartus dans la cohorte 1. Le principal paramètre d’efficacité de l’étude ZUMA-2 était le taux de réponse objectif tel qu’évalué par un comité d’examen indépendant utilisant la classification Lugano du Groupe de travail international. Avec un délai médian de suivi de 16,8 mois, le taux de réponse objectif était de 91 % (intervalle de confiance de 95 % [IC] : 81,8, 96,7); 65 % des patients ont obtenu une rémission complète et 26 % ont obtenu une rémission partielle. Le délai médian de réponse était de 1,0 mois (intervalle : 0,8 à 3,1 mois). Ces résultats sont cliniquement significatifs lorsqu’ils sont comparés à un taux de contrôle historique pour un taux de réponse objectif de 28 %, défini par le promoteur en fonction d’une méta-analyse des taux de réponse objectifs à la thérapie de récupération après l’arrêt du traitement avec un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton. La durée médiane de la réponse n’a pas été atteinte (intervalle de confiance de 95 % : 10,4, non estimable [NE]) avec un délai de suivi médian de 13,8 mois (IC de 95 % : 11,3, 20,5). La durée médiane de la réponse était plus longue chez les patients ayant la meilleure réponse de rémission complète (médiane non atteinte; IC de 95 % : 14,4, NE) comparativement aux patients ayant la meilleure réponse de rémission partielle (médiane de 2,2 mois; IC de 95 % : 1,4, 4,9). Sur les 44 patients qui ont atteint la rémission complète, deux patients avaient une maladie stable et 22 patients avaient une rémission partielle à leur évaluation initiale de la tumeur et se sont convertis en patients avec une rémission complète avec un temps médian de conversion de 2,3 mois (intervalle : 1,8 à 8,1 mois). Les taux de réponse objectifs et de rémission complète dans les sous-groupes de patients étaient généralement conformes à ceux de l’ensemble de la population de patients, comprenant les sous-groupes d’âge (< 65 ans par rapport à ≥ 65 ans), le sexe et le nombre de régimes antérieurs reçus.
Dans l’ensemble, il a été démontré que le traitement de Tecartus induisait des réponses cliniquement significatives avec des rémissions durables dans une population de patients sans option de traitement standard et avec des taux de réponse généralement faibles aux traitements existants. Les risques associés à Tecartus peuvent être gérés efficacement avec des soins de soutien appropriés et une surveillance continue dans le contexte de post-commercialisation. Le profil avantages-risques de Tecartus est considéré comme favorable pour le traitement de patients adultes atteints d’un lymphome à cellules du manteau récidivant ou réfractaire après au moins deux lignes de traitements systémiques, notamment un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton
Indication
La Présentation de drogue nouvelle relative à Tecartus a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication suivante :
Tecartus est une immunothérapie à cellules T autologues génétiquement modifiées dirigée par CD19 indiquée pour le traitement de patients adultes atteints d’un lymphome à cellules du manteau récidivant ou réfractaire déjà traité avec un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton.
À la suite de l’examen des renseignements soumis, Santé Canada a révisé l’indication proposée afin de refléter plus précisément la population de patients traités dans l’étude pivot. Par conséquent, Santé Canada a approuvé l’indication suivante :
Tecartus est une immunothérapie par cellules T autologue génétiquement modifiées dirigée contre le CD19, indiquée pour le traitement de patients adultes atteints d’un lymphome à cellules du manteau récidivant ou réfractaire après au moins deux intentions de traitements systémiques, y compris un traitement par un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Tecartus approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité clinique
La preuve de l’innocuité clinique de Tecartus a été dérivée de 82 patients qui ont été traités avec Tecartus dans l’étude pivot ZUMA-2, qui est décrite en détail dans la section Efficacité clinique. Le profil d’innocuité était généralement cohérent, peu importe si les patients ont reçu une dose cible de 2 x 106 (cohorte 1) ou de 0,5 x 106 (cohorte 2) de cellules CAR-T positives et viables/kg. La durée médiane du suivi était de 19,2 mois.
Les effets secondaires non hématologiques les plus souvent signalés (chez ≥ 20 % des patients) comprenaient la pyrexie (94 %), le syndrome de relargage des cytokines (91 %), l’hypotension (57 %), l’encéphalopathie (51 %), la fatigue (50 %), la tachycardie (45 %), d’autres infections pathogènes (43 %), des frissons (41 %), l’hypoxie (40 %), la toux (39 %), les tremblements (38 %), les douleurs musculosquelettiques (35 %), l’œdème (35 %), le mal de tête (35 %), les nausées (35 %), la dysfonction motrice (33 %), la constipation (29 %), la diarrhée (28 %), la diminution de l’appétit (26 %), la dyspnée (26 %), l’éruption cutanée (22 %), l’insomnie (21 %), l’effusion pleurale (21 %), l’aphasie (20 %), l’hypertension (20 %) et l’insuffisance rénale (20 %).
Des effets secondaires graves se sont produits chez 65 % des patients. Les effets secondaires graves les plus souvent signalés (chez ≥ 2 % des patients) comprenaient l’encéphalopathie (26 %), d’autres infections pathogènes (22 %), la pyrexie (20 %), le syndrome de relargage des cytokines (15 %), l’hypoxie (9 %), l’aphasie (6 %), l’insuffisance rénale (6 %), l’effusion pleurale (5 %), l’insuffisance respiratoire 5 %), les infections bactériennes (4 %), la dyspnée (4 %), la fatigue (4 %), l’arythmie (4 %), les infections virales (4 %), la diarrhée (2 %), l’hypertension (2 %), la dysfonction motrice (2 %), les convulsions (2 %), la tachycardie (2 %) et la thrombose (2 %).
Des effets secondaires de catégorie 3 ou supérieurs ont été signalés chez 65 % des patients. Les effets secondaires non hématologiques de catégorie 3 ou supérieurs les plus souvent signalés comprenaient les infections (32 %) et l’encéphalopathie (24 %). Les effets secondaires hématologiques de catégorie 3 ou supérieure les plus souvent signalés comprenaient la neutropénie (99 %), la leucopénie (98 %), la lymphopénie (96 %), la thrombocytopénie (65 %) et l’anémie (56 %). Des effets secondaires (mortels) de catégorie 5 ont été signalés chez trois patients : la pneumopathie organisée, la bactériémie à Staphylococcus et l’arrêt cardiaque.
Le syndrome de relargage des cytokines, y compris les réactions potentiellement mortelles, est une réaction indésirable connue au traitement à cellules CAR-T. Dans l’étude ZUMA-2, le syndrome de relargage des cytokines s’est produit chez 91 % des patients recevant Tecartus. Le syndrome de relargage des cytokines de catégorie 3 ou supérieur a été observé chez 15 % des patients. Parmi les patients atteints du syndrome de relargage des cytokines, les principales manifestations (> 10 %) comprenaient la fièvre (99 %), l’hypotension (60 %), l’hypoxie (37 %), les frissons (33 %), la tachycardie (27 %), le mal de tête (24 %), la fatigue (16 %), une augmentation de l’alanine aminotransférase (13 %), les nausées (13 %) une augmentation de l’aspartate aminotransférase (12 %), la diarrhée (11 %) et de la tachycardie sinusale (11 %). Les effets secondaires graves associés au syndrome de libération de cytokine comprennent l’hypotension, la fièvre, l’hypoxie, les insuffisances rénales aiguës et la tachycardie.
Des effets secondaires neurologiques graves, notamment ceux qui étaient potentiellement mortels, sont survenus après le traitement avec Tecartus. Dans l’étude ZUMA-2, des effets secondaires neurologiques se sont produits chez 68 % des patients, dont 33 % ont subi des effets secondaires de catégorie 3 ou supérieurs (graves ou potentiellement mortels). Les effets secondaires neurologiques les plus souvent signalés (> 10 %) comprenaient l’encéphalopathie (51 %), les tremblements (38 %), l’aphasie (20 %) et le délire (18 %). Des effets secondaires graves, y compris l’encéphalopathie, l’aphasie et les crises de convulsion, se sont produits après le traitement avec Tecartus.
Le syndrome de relargage des cytokines et les effets secondaires neurologiques importants nécessitent une surveillance étroite et une intervention rapide pour prévenir les complications mortelles ou la mort. Conformément aux pratiques d’étiquetage d’autres produits de cellules CAR-T, des algorithmes de gestion du syndrome de relargage des cytokines et des effets secondaires neurologiques importants sont inclus dans la monographie de produit de Tecartus. Dans l’étude ZUMA-2, le syndrome de relargage des cytokines et les effets secondaires neurologiques importants étaient généralement réversibles à l’aide de ces algorithmes de gestion.
Un encadré « Mises en garde et précautions importantes » est inclus dans la monographie de produit de Tecartus afin de souligner les risques de réactions mortelles associées au syndrome de relargage des cytokines et/ou aux effets secondaires neurologiques. De plus, l’encadré « Mises en garde et précautions importantes » souligne également que Tecartus devrait être administré par des professionnels de la santé expérimentés dans des centres de traitement spécialisés.
Santé Canada a déterminé que des mesures appropriées de gestion des risques sont en place pour répondre aux préoccupations en matière d’innocuité cernées et pour permettre l’utilisation sécuritaire et efficace de Tecartus. Dans l’ensemble, le profil avantages-risques de Tecartus est favorable à l’indication approuvée.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Tecartus approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
Des études de validation de principe ont démontré que les cellules T créées génétiquement encodées avec un concept humain anti-CD19 étaient capables de provoquer le relargage des cytokines lorsqu’elles étaient cocultivées avec des cellules exprimant le CD19, ce qui a mené à la cytotoxicité des lignées cellulaires dérivées de tumeurs. Deux études non cliniques ont démontré que Tecartus est capable de proliférer de façon stable et de provoquer une réponse immunitaire et cytotoxique contre le CD19 exprimant des cellules tumorales in vitro. Une étude sur les animaux a montré que les cellules T artificielles encodées avec une construction anti-CD19 murine ont considérablement réduit le nombre de cellules lymphatiques et la taille de tumeur, et ont considérablement augmenté les taux de survie chez les souris irradiées confrontées à des cellules de lymphome murin, comparativement au groupe témoin.
Comme Tecartus est constitué de cellules T humaines artificielles, il n’existe pas de tests in vitro représentatifs, de modèles ex vivo ou de modèles in vivo qui puissent traiter avec précision les caractéristiques toxicologiques du produit humain. Par conséquent, les études toxicologiques traditionnelles utilisées pour le développement de médicaments n’ont pas été effectuées.
Aucune étude de carcinogénicité ou de génotoxicité n’a été menée avec Tecartus. Compte tenu de la modification génétique pour fabriquer Tecartus, il existe un risque théorique de tumeurs secondaires. Les données cliniques et non cliniques provenant d’autres produits à cellules CAR-T anti-CD19 donnent à penser que le risque de développer des tumeurs malignes secondaires en raison du traitement est faible. De plus, une analyse du site d’intégration vectorielle utilisant un produit similaire à Tecartus a montré une très faible probabilité d’intégration génétique du vecteur dans le génome humain.
Aucune étude n’a été menée pour évaluer les effets de Tecartus sur la fertilité, la reproduction et le développement; toutefois, le risque de toxicité fœtale ne peut être raisonnablement écarté. On ignore si Tecartus est excrété dans le lait humain. Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on utilise Tecartus chez les femmes qui allaitent. Les principales incertitudes non cliniques et les recommandations de précaution sont présentées adéquatement dans la monographie de produit de Tecartus.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Tecartus approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
Tecartus (brexucabtagene autoleucel) est un traitement à base de cellules autologues génétiquement modifiées dirigé contre le CD19. Tecartus est produit à partir du matériel de leucaphérèse obtenu de patients individuels; ainsi, le produit est unique à chaque patient. Tecartus contient les propres cellules T d’un patient, qui sont récoltées puis génétiquement modifiées ex vivo par transduction rétrovirale pour exprimer un récepteur d’antigène chimérique (CAR) comprenant un fragment de variable à chaîne unique anti-CD19 murine lié aux domaines costimulants CD28 et CD3-zeta. Les cellules CAR-T anti-CD19 sont élargies et réinsérées dans le patient, où elles peuvent reconnaître et éliminer les cellules exprimant le lymphome du manteau CD19.
Bien que le vecteur rétroviral, PG13-CD19-H3, encodant le gène CAR anti-CD19 introduit dans les cellules T du patient est considéré comme la substance médicamenteuse, le processus de fabrication est continu, sans distinction entre la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique typique des médicaments biologiques. Les cellules T anti-CD19 autologues sont le produit pharmaceutique, brexucabtagene autoleucel, commercialisé sous la marque Tecartus. Le vecteur est un matériau de départ essentiel, car il encode le gène pour un CAR spécifique pour le CD19. La qualité vectorielle a été testée à l’aide de méthodes validées, et les spécifications de stabilité et de libération du vecteur ont été établies de façon appropriée.
Caractérisation de la substance médicamenteuse
Brexucabtagene autoleucel, la composante active de Tecartus, est une suspension des cellules T autologues CD4+ et CD8+ enrichies de cellules sanguines périphériques collectées par leucaphérèse, et génétiquement modifiées ex vivo par transduction avec un vecteur rétroviral encodant un récepteur d’antigène chimérique dirigé contre le CD19 humain (CAR CD19).
Tecartus est fabriqué à l’aide d’un procédé continu sans distinction claire entre la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique. Plusieurs lots de produits pharmaceutiques ont été caractérisés en ce qui concerne l’intégration du transgène CAR, l’expression du CAR, la reconnaissance et l’engagement antigènes, l’activation et la prolifération des cellules T, la production de cytokines et de chimiokines, l’activité cytotoxique contre les cellules cibles et la composition du phénotype cellulaire. Le produit pharmaceutique Tecartus comprend principalement des populations de cellules T CD4+ et CD8+. Seules les cellules transduites sont capables d’augmenter la prolifération, la sécrétion de cytokine et l’activité cytolytique en présence du CD19, toutes pertinentes pour le mécanisme d’action proposé.
Les impuretés dérivées du procédé de Tecartus et liées au produit ont été caractérisées et sont contrôlées par une combinaison d’approvisionnement et d’essai appropriés des matériaux, d’autorisation validée par le procédé de fabrication et d’essai de procédé des produits intermédiaires et finis. Tecartus comprend principalement des cellules CD3+ avec des impuretés cellulaires présentes à des niveaux inférieurs à la limite de quantification, démontrant la capacité robuste du procédé de fabrication, compte tenu du matériau de départ hétérogène.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux
Tecartus est fabriqué à l’aide d’un procédé continu sans distinction claire entre la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique. Les matériaux de départ essentiels comprennent le matériel de leucaphérèse comme source de cellules autologues, et le vecteur rétroviral pour livrer le transgène CAR CD19.
Les cellules mononucléaires du sang périphérique sont collectées auprès d’un patient dans un centre d’aphérèse qualifié, par une procédure standard de leucaphérèse. Les cellules sont transportées dans des conditions froides jusqu’au site de fabrication et entreposées dans des conditions appropriées jusqu’à la transformation ultérieure, ce qui se produit dans une période définie. Les cellules CD4+ et CD8+ T sont ensuite enrichies à partir du matériel de leucaphérèse par sélection immunomagnétique, formulée, cryoconservée dans des conditions de vitesse contrôlée, et stockée dans la phase de vapeur de l’azote liquide à -150 °C ou moins jusqu’à la poursuite du traitement. Les cellules T cryoconservées sont ensuite décongelées, activées avec des anticorps anti-CD3 immobilisés et des anticorps anti-CD28 solubles en présence d’IL-2, et transduites avec le vecteur rétroviral immobilisé contenant le transgène CAR CD19, produisant la substance active brexucabtagene autoleucel. Enfin, les cellules T transduites sont étendues en culture cellulaire, lavées, formulées en une suspension, cryoconservées dans des conditions de débit contrôlé et stockées dans la phase de vapeur de l’azote liquide à -150 °C ou moins. La fabrication de Tecartus est principalement un processus fermé, avec des opérations ouvertes effectuées dans des conditions environnementales appropriées. L’autoleucel brexucabtagene congelé est emballé dans un conteneur d’expédition validé et retourné dans des conditions validées au site clinique pour être réinjecté dans le patient.
Les résultats de plusieurs campagnes de qualification de performance des procédés ont démontré l’uniformité du processus de fabrication dans des conditions d’exploitation nominales. Pour s’assurer que le processus de fabrication demeure sous contrôle, un programme officiel de vérification continue du processus est en place.
Des études de validation et/ou de caractérisation du rendement propres aux opérations de certaines unités ont également été effectuées, notamment les temps d’attente en cours de fabrication, les simulations de processus aseptiques, l’homogénéité des produits pharmaceutiques, la cohérence du remplissage, le transport et la chaîne d’identité.
Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) trouvés dans le produit pharmaceutique sont acceptables pour utilisation dans les médicaments conformément au Règlement sur les aliments et drogues. On a confirmé que l’Albumine de sérum humain utilisée comme excipient et comme composant tampon de lavage était fabriquée à l’aide de matériaux, de procédés et de contrôles identiques à ceux d’un produit approuvé au Canada pour une utilisation clinique. La compatibilité de l’autoleucel brexucabtagene avec les excipients et l’emballage primaire est étayée par les données de stabilité fournies.
Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux
Une norme de libération de lot a été établie pour définir la qualité acceptable du produit pharmaceutique à base de brexucabtagene autoleucel. La spécification comprend les caractéristiques du produit choisies en fonction des connaissances et de la compréhension acquises grâce à l’expérience de développement et de fabrication de produits. Les méthodes d’analyse connexes ont été validées conformément aux lignes directrices de la Conférence internationale sur l’harmonisation (CIH) et les critères d’acceptation étaient justifiés.
Des données d’analyse par lots ont été fournies pour de nombreux produits de brexucabtagene autoleucel produits à l’appui des études cliniques et produits pendant la phase de qualification du rendement du processus. Les données démontrent que le procédé de fabrication produit systématiquement un produit dont la qualité est conforme aux spécifications applicables.
Tecartus est une drogue visée à l'annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d'autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d'être vendue conformément à la Ligne directrice à l'intention des promoteurs : Programme d'Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l'Annexe D (Produits Biologiques) .
Aucun test de cohérence n’a été effectué pour Tecartus, car le produit est autologue et donc hautement individualisé pour chaque patient.
Le promoteur doit soumettre des formulaires de télécopie couvrant tous les lots libérés. Les formulaires de télécopie sont soumis par le promoteur à Santé Canada pour attester que les spécifications pertinentes ont été respectées.
Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux
Le sac de collecte des matériaux d’aphérèse est transporté à 2 à 16 °C vers l’installation de fabrication de Tecartus au moyen de conteneurs réfrigérés pouvant être expédiés jusqu’à 74 heures de temps. Les conditions d’expédition proposées sont appuyées par les données de validation fournies.
Les cellules T enrichies peuvent être cryoconservées pendant la fabrication de Tecartus et entreposées pendant une période maximale de 24 mois à -150 °C ou moins dans la phase de vapeur de l’azote liquide. La durée de conservation proposée est appuyée par les données de stabilité fournies. Les conditions utilisées pour récupérer la cellule T enrichie cryopréservée en vue d’un traitement ultérieur ont été dûment certifiées.
Le produit pharmaceutique Tecartus peut être stocké à -150 °C ou moins dans la phase de vapeur de l’azote liquide pendant une période maximale de 12 mois. La durée de conservation proposée est étayée par les données primaires et à l’appui de la stabilité fournies.
Le produit pharmaceutique Tecartus est transporté à la clinique pour perfusion à -150 °C ou moins dans un expéditeur à vapeur sèche à volume élevé qualifié pour des expéditions d’une durée maximale de 240 heures. Tecartus doit être congelé à -150 °C ou moins dans la phase de vapeur de l’azote liquide jusqu’à ce que le patient soit prêt pour le traitement. Une fois décongelé, le produit est stable pendant une période maximale de 3 heures et ne doit pas être recongelé. La période d’utilisation proposée a été appuyée par les données de stabilité disponibles pour les matériaux soumis à des conditions d’administration simulées.
Installations et équipement
Une évaluation sur place de l’installation participant à la fabrication et à la mise à l’essai du produit pharmaceutique Tecartus a été levée, car une évaluation sur place réussie avait récemment été réalisée pour un autre produit dont le processus de fabrication était similaire.
Le site participant à la production de Tecartus est conforme aux bonnes pratiques de fabrication.
Évaluation de l'innocuité des agents adventifs
Le matériel d’aphérèse est collecté conformément aux directives locales. Le processus comprend le dépistage de virus adventifs humains chez des patients potentiels 30 jours avant la procédure d’aphérèse.
Le médicament Tecartus est un traitement cellulaire autologue qui empêche l’utilisation de méthodes traditionnelles de clairance des virus. La sécurité biologique du Tecartus concernant les agents adventifs d’encéphalopathie spongiforme virale et transmissible/encéphalopathie spongiforme bovine est assurée par un examen détaillé des documents justificatifs pertinents fournis par les fournisseurs respectifs de matières premières et auxiliaires.
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| TECARTUS | 02516667 | GILEAD SCIENCES CANADA INC | Brexucabtagène autoleucel 200000000 Cellules / Sac |