Sommaire des motifs de décision portant sur Nypozi

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Nypozi est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Nypozi

Les SMD relatifs aux médicaments éligibles (tels que décrits dans la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision [SMD]) autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

 

Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard de Nypozi, un produit dont l’ingrédient médicinal est filgrastim. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la Liste des abréviations qui se trouvent dans les Tableaux des activités postautorisation (TAPA).

 

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez la Ligne Directrice : Gestion des présentations et des demandes de drogues.

 

Mise à jour : 2024-06-19

 

Identification numérique de drogue (DIN) :

DIN 02520990 – 300 mcg/0,5 ml (600 mcg/ml) filgrastim, solution, administration intraveineuse ou sous‑cutanée

DIN 02521008 – 480 mcg/0,8 ml (600 mcg/ml) filgrastim, solution, administration intraveineuse ou sous‑cutanée

 

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

Type et numéro d’activité ou de présentation

Date de présentation

Décision et date

Sommaire des activités

Avis de mise en marché d’un produit médicamenteux (DIN 02520990, 02521008)

Sans objet

Date de la première vente : 2024-01-24

Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.

PDN Nº 220512

2019-01-17

Délivrance d’un AC 2021-10-08

Délivrance d’un AC relatif à une Présentation de drogue nouvelle.

Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Nypozi

SMD émis le : 2022-01-18

L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Nypozi.

Filgrastim

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • DIN 02520990 - 300 mcg/0,5 ml (600 mcg/ml) filgrastim, solution, administration intraveineuse ou sous-cutanée
  • DIN 02521008 - 480 mcg/0,8 ml (600 mcg/ml) filgrastim, solution, administration intraveineuse ou sous-cutanée

Tanvex BioPharma USA, Inc.

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 220512

 

Le 8 octobre 2021, Santé Canada a émis à l'intention de Tanvex BioPharma USA, Inc. un Avis de conformité (AC) pour Nypozi, un médicament biosimilaire à Neupogen (le médicament biologique de référence). Les termes « Médicament biologique biosimilaire » et « médicament biosimilaire » sont utilisés par Santé Canada pour décrire les versions ultérieures d'un produit biologique innovateur dont la similarité à un médicament biologique de référence a été démontrée. Au Canada, les médicaments biologiques biosimilaires étaient précédemment dénommés « produits biologiques ultérieurs ». Nypozi contient l'ingrédient médicinal filgrastim, qui s'est avéré très similaire au filgrastim contenu dans Neupogen, le produit de référence.

Lorsqu'une autorisation de mise en marché est délivrée pour un médicament biosimilaire, cela signifie que le produit est fortement similaire au médicament biologique de référence sur le plan de la qualité et qu'il n'existe aucune différence cliniquement significative entre les deux produits sur les plans de l'efficacité et de l'innocuité. Le poids de la preuve en matière de similarité biologique repose sur les résultats d'études structurelles et fonctionnelles; les programmes d'évaluation cliniques et non cliniques sont conçus pour couvrir les zones potentielles d'incertitude résiduelles. La détermination finale de la similarité est fondée sur l'ensemble de la présentation, notamment sur les données issues d'études comparatives structurelles, fonctionnelles, non cliniques, pharmacocinétiques, pharmacodynamiques et cliniques.

La démonstration de la similarité entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence permet au promoteur d'appuyer la présentation du médicament biosimilaire sur les données d'innocuité et d'efficacité du médicament biologique de référence relativement aux indications proposées.

Pour de plus amples renseignements sur l'autorisation des produits biologiques similaires, veuillez consulter le site Web de Santé Canada consacré aux Médicaments biologiques similaires.

Dans cette présentation de drogue, Neupogen est le médicament biologique de référence. La similarité entre Nypozi et Neupogen a été établie conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. Dans le cadre de cette présentation de drogue, le promoteur a soumis pour Nypozi une demande d'autorisation relative aux indications actuellement autorisées pour Neupogen.

L'autorisation de mise en marché s'est appuyée sur les données soumises sur la qualité (chimie et fabrication) et sur la similarité démontrée entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence. La similarité a été établie à la lumière de données issues d'études comparatives structurelles, fonctionnelles, non cliniques et cliniques. Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime que le profil avantages-risques de Nypozi est est jugé similaire au profil avantages-risques du produit de référence et est donc vu comme favorable pour les indications suivantes :

  • Patients cancéreux recevant une chimiothérapie myélosuppressive

L'emploi de Nypozi (filgrastim) est indiqué pour réduire la fréquence des infections qui se manifestent par une neutropénie fébrile chez les patients atteints d'un cancer non myéloïde et traités par des agents antinéoplasiques myélosuppresseurs.

L'emploi de Nypozi est indiqué chez les adultes et les enfants cancéreux qui reçoivent une chimiothérapie myélosuppressive.

Il est recommandé de procéder à un hémogramme et à une numération plaquettaire avant d'instaurer la chimiothérapie, puis deux fois par semaine durant le traitement par Nypozi, afin d'éviter la leucocytose et de surveiller le nombre de neutrophiles. Dans le cadre d'essais cliniques de phase III, le traitement par filgrastim a été interrompu lorsque le nombre absolu de neutrophiles (NAN) s'est établi à plus de 10 × 109 cellules/L une fois atteint le nadir anticipé par suite de la chimiothérapie.

  • Patients atteints de leucémie myéloïde aiguë

L'emploi de Nypozi est indiqué pour réduire la durée de la neutropénie, de la fièvre, du recours aux antibiotiques et de l'hospitalisation à la suite d'un traitement d'induction et d'un traitement de consolidation de la leucémie myéloïde aiguë.

  • Patients cancéreux recevant une chimiothérapie myéloablative suivie d'une greffe de moelle osseuse

L'emploi de Nypozi est indiqué pour réduire la durée de la neutropénie et de ses séquelles cliniques (neutropénie fébrile, p. ex.) chez les patients cancéreux recevant une chimiothérapie myéloablative suivie d'une greffe de moelle osseuse.

À la suite d'une greffe de moelle osseuse, il est recommandé de procéder à un hémogramme et à une numération plaquettaire au moins trois fois par semaine afin de surveiller la reconstitution de la moelle.

  • Patients cancéreux se prêtant à un prélèvement de cellules souches du sang périphérique (CSSP) suivi d'un traitement

L'emploi de Nypozi est indiqué pour mobiliser les cellules souches autologues du sang périphérique, lesquelles sont ensuite reperfusées afin d'accélérer le rétablissement hématopoïétique, soutenu par Nypozi, à la suite d'une chimiothérapie myélosuppressive ou myéloablative.

  • Patients atteints de neutropénie chronique grave (NCG)

L'emploi de Nypozi est indiqué pour l'administration à long terme afin d'augmenter le nombre de neutrophiles et de réduire la fréquence et la durée de l'infection chez les patients ayant reçu un diagnostic de neutropénie congénitale, cyclique ou idiopathique.

  • Patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)

L'emploi de Nypozi est indiqué chez les patients infectés par le VIH en vue de la prévention et du traitement de la neutropénie ainsi que de la normalisation du NAN (maintien entre 2 × 109 cellules/L et 10 × 109 cellules/L). Le traitement par Nypozi réduit les séquelles cliniques liées à la neutropénie (infections bactériennes, p. ex.) et accroît la possibilité d'administration de médicaments myélosuppresseurs destinés au traitement du VIH et de ses complications. Durant le traitement par Nypozi, il est recommandé de procéder à un hémogramme ainsi qu'à une numération plaquettaire à intervalles réguliers (soit deux fois par semaine les deux premières semaines, une fois par semaine durant les deux semaines suivantes et une fois par mois par la suite, ou selon les indications cliniques).

 

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

 

Nypozi, un facteur de croissance granulocytaire, a été autorisé pour l'utilisation chez les patients cancéreux recevant une chimiothérapie myélosuppressive, les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë, les patients cancéreux recevant une chimiothérapie myéloablative suivie d'une greffe de moelle osseuse, les patients cancéreux se prêtant à un prélèvement de cellules souches du sang périphérique (CSSP) suivi d'un traitement, les patients atteints de neutropénie chronique grave (NCG), et les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

Nypozi est un médicament biologique similaire à Neupogen. Ces deux médicaments contiennent le même ingrédient médicinal, filgrastim, qui est produit dans les cellules d'Escherichia coli à l'aide de la technologie de l'acide désoxyribonucléique (ADN) recombinant.

La similarité entre Nypozi et le médicament de référence Neupogen a été établie à partir d'études comparatives structurelles et fonctionnelles, d'études comparatives non cliniques, une étude d'immunogénicité comparative sur des sujets sains, et des études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques comparatives sur des sujets sains, conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.

Nypozi (600 mcg/ml filgrastim) se présente sous forme d'une solution, fournie dans des seringues préremplies à usage unique contenant 480 mcg filgrastim en 0,8 ml ou 300 mcg filgrastim en 0,5 ml. En plus de l'ingrédient médicinal, la solution contient de l'acétate, du polysorbate 80, du sodium, du sorbitol et de l'eau pour injection.

L'utilisation de Nypozi est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité connue aux produits dérivés d'E. coli, au filgrastim, au pegfilgrastim, à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant.

Le produit médicamenteux a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à son administration. La monographie de produit de Nypozi est accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Pour de plus amples renseignements sur la justification de la décision de Santé Canada, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication), non clinique, et clinique.

 

2 Pourquoi Nypozi a-t-il été autorisé?

 

Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime que le profil avantages-risques de Nypozi est jugé similaire à celui du produit de référence et est donc vu comme favorable pour l'utilisation chez les patients cancéreux recevant une chimiothérapie myélosuppressive, les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë, les patients cancéreux recevant une chimiothérapie myéloablative suivie d'une greffe de moelle osseuse, les patients cancéreux se prêtant à un prélèvement de cellules souches du sang périphérique (CSSP) suivi d'un traitement, les patients atteints de neutropénie chronique grave (NCG), et les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

La similarité entre Nypozi et Neupogen a été établie conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.

Nypozi est considéré comme étant un produit biologique similaire à Neupogen. Neupogen est autorisé et commercialisé au Canada pour plusieurs indications liées à la neutropénie. La neutropénie est un nombre anormalement faible de neutrophiles dans le sang. Les neutrophiles sont un type de leucocytes qui jouent un rôle essentiel dans la lutte contre les infections. Puisque la neutropénie affaiblit le système immunitaire, les patients affectés ont un risque accru de développer une infection. La neutropénie peut avoir des causes diverses, mais elle est souvent une conséquence d'un traitement de chimiothérapie myélosuppresseur. Son occurrence représente un facteur nécessitant de limiter la dose dans les traitements de chimiothérapie. Le développement de la neutropénie sévère pendant la chimiothérapie entraîne souvent une réduction ou une interruption de la dose pour le patient, ce qui peut nuire à la réussite du traitement.

La Présentation de drogue nouvelle (PDN) déposée pour Nypozi demandait l'autorisation pour toutes les indications et des utilisations cliniques qui sont actuellement autorisées pour Neupogen. Les indications ont été autorisées sur la base de la similarité démontrée entre Nypozi et le médicament biologique de référence.

Il a été déterminé que les caractéristiques de qualité du médicament biosimilaire et du médicament biologique de référence étaient très semblables d’après les données probantes tirées d’études structurelles et fonctionnelles comparatives. Les résultats d’une étude pharmacocinétique et pharmacodynamique comparative (TX01-02) et d’une étude pharmacodynamique comparative (TX01-03), toutes deux menées sur des volontaires en bonne santé, ont fourni la principale base clinique à l’appui de l’évaluation de la biosimilarité. De plus, une étude comparative sur l’immunogénicité (TX01-04) menée auprès de volontaires en bonne santé a confirmé la similarité de Nypozi et du médicament de référence sur le plan de l’immunogénicité. Le produit de référence, Neupogen, autorisé aux États-Unis (US-Neupogen), a été utilisé comme substitut approprié pour le produit de référence canadien dans les études cliniques. La démonstration d’une similitude entre le médicament biologique biosimilaire et le médicament biologique de référence permet au promoteur de présenter une demande pour le médicament biosimilaire en se fondant sur les renseignements sur l’innocuité et l’efficacité du médicament biologique de référence dans les indications demandées et, par conséquent, les essais cliniques ne sont pas requis pour appuyer chaque indication.

Nypozi a démontré un profil d’innocuité comparable avec son médicament biologique de référence, Neupogen. Par conséquent, la section sur les effets indésirables de la monographie du produit de Nypozi est fondée sur l’expérience clinique du médicament biologique de référence. Comme dans le cas de Neupogen, les principales préoccupations en matière d’innocuité sont la rupture de la rate et les crises graves de drépanocytose. Ces risques sont énumérés dans les « Mises en garde et précautions importantes » encadrées de la monographie de produit de Nypozi, comme on peut le voir dans la monographie de produit de Neupogen.

Tanvex BioPharma USA, Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Nypozi. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.

Les étiquettes interne et externe, la notice d'accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Nypozi qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l'étiquetage, à l'utilisation d'un langage clair et aux éléments de conception.

La marque nominative initialement proposée, Tanvex-Filgrastim, n’a pas été acceptée, car l’Énoncé politique sur l’attribution de noms aux médicaments biologiques recommande que les médicaments biologiques aient des noms de marque uniques. Le promoteur a soumis une évaluation de la marque nominative Nypozi, y compris la mise à l’essai d’attributs d’apparence similaire. Après examen, le nom proposé de Nypozi a été accepté.

Dans l'ensemble, on considère que Nypozi présente un profil avantages-risques comparables à celui établi pour l'indication proposée de Neupogen, le médicament biologique de référence. On considère que les avantages de Nypozi l'emportent sur les risques dans les populations de patients cibles. Les problèmes d’innocuité relevés peuvent être gérés au moyen de l’étiquetage et d’une surveillance adéquate. Des mises en garde et des précautions appropriées sont en place dans la monographie du produit de Nypozi afin de répondre aux préoccupations en matière d’innocuité qui ont été cernées et sont harmonisées avec l’information présentée sur l’étiquetage du produit de référence, Neupogen.

Cette Présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'Avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication), non clinique, et clinique.

 

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Nypozi?

 

Un Avis d’insuffisance a été émis principalement en raison de préoccupations relatives à l’évaluation analytique comparative qui ont été cernées pendant l’examen des données sur la qualité (chimie et fabrication). Dans sa réponse à l’Avis d’insuffisance, le promoteur a présenté l’audit par un tiers demandé pour appuyer l’exactitude et la fiabilité des données utilisées dans l’évaluation de la biosimilarité. Bien qu’il ne l’ait pas demandé, le promoteur a également présenté des données complètes sur la fabrication de produits médicamenteux, puisque cette activité avait été transférée à un autre site. Santé Canada a décidé d’examiner ces renseignements supplémentaires dans le cadre de la réponse à l’Avis d’insuffisance. Un commentaire inclus dans l’Avis d’insuffisance au sujet des données cliniques a également été traité adéquatement par le promoteur. Après l’examen de la réponse à l’Avis d’insuffisance, les préoccupations en suspens ont été considérées comme résolues et un Avis de conformité (AC) a été émis pour Nypozi.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations et des demandes de drogues.

 

Étapes importantes de la présentation: Nypozi

Étape importante de la présentation Date
Dépôt de la Présentation de drogue nouvelle 2019-01-15
Examen préliminaire 1  
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire 2019-03-08
Examen 1  
Évaluation du plan de gestion des risques terminée 2019-11-04
Examen de l'étiquetage terminé 2019-11-20
Évaluation non clinique terminée 2019-11-29
Évaluation clinique/médicale terminée 2019-12-04
Évaluation de la qualité terminée 2019-12-18
Avis d'insuffisance émis par la directrice générale, Direction des médicaments biologiques et radiopharmaceutiques (problèmes de la qualité) 2019-12-27
Réponse d'Avis d'insuffisance déposée 2020-11-16
Examen préliminaire 2  
Lettre d'Acceptation à l'issue de l'examen préliminaire 2020-12-14
Examen 2  
Évaluation de la qualité terminée 2021-09-22
Évaluation clinique/médicale terminée 2021-10-04
Examen de l'étiquetage terminé 2021-10-04
Délivrance de l'Avis de conformité par la directrice générale, Direction des médicaments biologiques et radiopharmaceutiques 2021-10-08

 

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

 

Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.

Il incombe au promoteur de Nypozi de surveiller le profil d'innocuité de ce médicament biosimilaire après sa mise en marché. Il devra également surveiller la monographie de produit du médicament biologique de référence à la recherche de signaux d'alarme en matière d'innocuité qui pourraient avoir des répercussions sur le médicament biosimilaire ainsi que mettre à jour la monographie de produit de Nypozi afin de tenir compte de ces alarmes, le cas échéant. Les nouveaux problèmes d'innocuité initialement détectés avec le médicament biosimilaire, le médicament biologique de référence ou d'autres agents biologiques contenant le même ingrédient médicinal ne concerneront pas nécessairement à la fois le médicament biosimilaire et le médicament de référence. Pour de plus amples renseignements à ce sujet, veuillez consulter la Fiche de renseignements : Médicaments biosimilaires.

 

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

 

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits médicamenteux, veuillez suivre les liens suivants :

 

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs d'ordre qualitatif

 

Nypozi a été développé comme médicament biosimilaire au médicament biologique de référence, Neupogen. Pour les médicaments biosimilaires, le poids des preuves est fourni par des études structurelles et fonctionnelles. Les médicaments biosimilaires sont fabriqués selon les mêmes normes réglementaires que les autres médicaments biologiques. En plus d'un ensemble typique de données sur la chimie et la fabrication soumis pour un nouveau médicament biologique normalisé, les présentations de médicaments biosimilaires comprennent des données complètes démontrant les similarités avec le médicament biologique de référence.

L'activité biologique de Nypozi est considérée comme représentative du mécanisme d'action et de l'effet pharmaceutique de Neupogen.

Études comparatives structurelles et fonctionnelles

Un Avis d’insuffisance a été émis principalement en raison de préoccupations relatives à l’évaluation de la biosimilarité qui ont été soulevées pendant l’examen des données sur la qualité (chimie et fabrication). Dans sa réponse à l’Avis d’insuffisance, le promoteur a présenté l’audit par un tiers demandé pour appuyer l’exactitude et la fiabilité des données utilisées dans l’évaluation de la biosimilarité. Les préoccupations en suspens ont été considérées comme résolues, et un Avis de conformité (AC) a été émis pour Nypozi.

Santé Canada considère le Neupogen autorisé aux États-Unis (US-Neupogen; le produit biologique de référence désigné) comme un substitut approprié du Neupogen autorisé au Canada étant donné qu’il répond à toutes les exigences énoncées dans la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. Une évaluation de la biosimilarité dans les deux sens a été effectuée pour Nypozi et US-Neupogen afin de comparer les propriétés physicochimiques et biologiques des deux produits. L’évaluation a été menée sur deux périodes au cours de l’élaboration de Nypozi et a utilisé une approche en trois parties pour évaluer en profondeur la similarité entre les deux produits.

Les résultats de l’évaluation de la biosimilarité indiquent que le Nypozi est identique au US-Neupogen en ce qui concerne la structure primaire, et très similaire en ce qui concerne la structure d’ordre supérieur, les substances et impuretés liées au produit, la teneur en protéines, la puissance et d’autres propriétés physiques. Des différences mineures ont été décelées en ce qui concerne les espèces oxydées et mortes ainsi que la mauvaise incorporation de norleucine. Toutefois, les différences observées n’ont eu aucun effet sur l’activité biologique et ne devraient pas être cliniquement significatives.

Des profils de dégradation similaires ont été observés pour Nypozi et US-Neupogen, car les deux produits partagent les mêmes voies de dégradation et présentent une cinétique de dégradation similaire lorsqu’ils sont exposés à des conditions de stress différentes. Quelques différences mineures ont été identifiées en réponse au cisaillement et au stress léger, où la cinétique de dégradation était plus lente pour Nypozi que pour US-Neupogen. Toutefois, cela représente une amélioration par rapport au US-Neupogen et n’est pas susceptible d’être cliniquement significatif. Collectivement, les résultats de l’évaluation de la biosimilarité démontrent que Nypozi est très semblable au US-Neupogen et appuient les exigences de qualité pour que Nypozi soit considéré comme un biosimilaire du médicament biologique de référence.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

L’ingrédient médicinal de Nypozi est le filgrastim, un facteur de croissance granulocytaire humain méthionylé recombinant (r-metHuG-CSF). Le filgrastim est une protéine composée de 175 acides aminés dont le poids moléculaire est de 18 800 daltons. Sa séquence d’acides aminés est identique à la séquence naturelle prédite par une analyse de séquence d’acide désoxyribonucléique (ADN) humain, sauf pour l’ajout d’une méthionine à l’extrémité N-terminale, nécessaire à son expression par E. coli.

Des études de caractérisation détaillées ont été réalisées pendant l’évaluation de la biosimilarité, qui a démontré que le filgrastim, l’ingrédient médicinal de Nypozi, présente toujours la structure caractéristique et l’activité biologique souhaitées. Les impuretés liées aux produits et aux procédés ont été évaluées et jugées adéquatement contrôlées.

Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus

La substance médicamenteuse, le filgrastim, est produite dans des cellules d’E. coli qui ont été conçues pour exprimer cette protéine par la technologie de l’acide désoxyribonucléique (ADN) recombinant. Une culture de ces cellules d’E. coli est amorcée, et le filgrastim s’exprime à mesure que la culture cellulaire prend de l’expansion. Lorsque la culture atteint une échelle commerciale, les cellules sont récoltées et lysées pour libérer les corps d’inclusion, et le filgrastim est solubilisé et plié. Le filgrastim est isolé par deux étapes de chromatographie, puis filtré et rempli dans des bouteilles.

La fabrication de Nypozi, le produit médicamenteux, comprend le dégel, la dilution et la formulation de la substance, la filtration primaire pour la réduction de la charge biologique, la filtration stérile, le remplissage et la fermeture aseptiques et l’inspection visuelle.

Les stratégies de contrôle des procédés de fabrication de substances et de produits médicamenteux étaient fondées sur l’évaluation des risques et la connaissance des procédés. La validation du processus a été effectuée à l’aide de plusieurs lots de qualification du rendement du processus (QRP) de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux fabriqué à l’échelle commerciale. Tous les résultats ont satisfait aux critères d’acceptation pour les essais de rejet en lot. Dans l’ensemble, les résultats des études du QRP reflètent la capacité des processus de fabrication de produire de façon uniforme une substance ou un produit médicamenteux ayant les qualités désirées.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit médicamenteux n’est interdit par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l’appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité du filgrastim avec les excipients.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Nypozi est une drogue visée à l’annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d’autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d’être vendue conformément à la Ligne directrice à l’intention des promoteurs : Programme d’Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l’Annexe D (Produits Biologiques). Dans le cadre de ce programme, des lots de produits finaux ont été mis à l’essai et se sont révélés adaptés aux fins prévues.

Toutes les méthodes d’analyse internes ont été validées de façon appropriée, et les méthodes compendiales étaient conformes à la pharmacopée appropriée. Les spécifications proposées en matière de rejet et de stabilité sont fondées sur l’historique du processus de fabrication, les données de rejet par lots et les données de stabilité à l’échelle commerciale et les études de développement pertinentes.

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Sur la base des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d’entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux ont été adéquatement étayées et jugées satisfaisantes. La durée de conservation proposée de 24 mois à 2 °C à 8 °C pour Nypozi est considérée comme acceptable. Nypozi peut être conservé à la température ambiante (pas plus de 25 °C) pendant une seule période allant jusqu’à 15 jours. La monographie du produit de Nypozi comprend d’autres instructions d’entreposage et de manipulation spéciale.

Installations et équipement

Selon les résultats de l’évaluation des risques déterminés par Santé Canada au cours de l’examen de Nypozi, une évaluation sur place (ESP) du site de fabrication du produit médicamenteux n’a pas été recommandée. Toutefois, une ESP a été recommandée pour le site de fabrication de substances médicamenteuses. Il n’était pas possible d’effectuer une ESP en raison du calendrier de production, ainsi que des restrictions de déplacement imposées pendant la pandémie de coronavirus 2019 (COVID-19). Les rapports d’une inspection préalable à l’approbation récente de l’installation effectuée par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ont été examinés, de même que les efforts déployés par le promoteur pour donner suite aux observations. Cela a permis d’atténuer les préoccupations soulevées dans l’évaluation des risques, et une ESP est recommandée pour le site de fabrication de substances médicamenteuses à la prochaine occasion.

Évaluation de linnocuité des agents adventifs

Les banques de cellules maîtresses et de cellules de travail ont été caractérisées et confirmées comme étant exemptes de contaminants viraux et d’autres agents adventices.

Les matières premières utilisées dans la fabrication proviennent de sources qui ne présentent aucun risque ou un risque minimal d’encéphalopathie spongiforme transmissible (EST) ou d’autres pathogènes humains. Le filgrastim est fabriqué par fermentation bactérienne dans les cellules d’E. coli, qui ne favorisent pas la croissance des virus chez les mammifères.

 

7.2 Motifs non cliniques de la décision

 

En ce qui concerne les médicaments biosimilaires, le degré de similarité sur le plan de la qualité détermine la portée et l'étendue des données non cliniques requises. Les études non cliniques permettent de compléter les données des études structurelles et fonctionnelles et de clarifier les zones potentielles d'incertitude résiduelles.

La base de données non cliniques soumise pour Nypozi satisfait aux exigences relatives aux études non cliniques sur les médicaments biosimilaires qui sont énoncées dans la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. Quatre études non cliniques in vivo ont été soumises, qui ont démontré la comparabilité de Nypozi et de US-Neupogen en ce qui concerne la pharmacodynamique, la pharmacocinétique/toxicocinétique, la toxicologie et la tolérance locale. Aucun nouveau résultat toxicologique n’a été observé pour Nypozi.

La monographie de produit de Nypozi présente les résultats des études non cliniques comparatives ainsi que les risques potentiels pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue de Nypozi, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Nypozi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

7.3 Motifs cliniques de la décision

 

L'objectif du programme clinique d'un médicament biosimilaire est de démontrer qu'il n'existe aucune différence cliniquement significative entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence. La complexité structurelle du médicament biologique et la disponibilité d'un paramètre pharmacodynamique pertinent et sensible déterminent la portée et l'étendue des données cliniques requises. Le programme d'études cliniques vise à compléter les données des études structurelles et fonctionnelles et à clarifier les zones potentielles d'incertitude résiduelles.

Études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques comparatives

Le filgrastim est un facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) qui se lie aux récepteurs de surface des cellules hématopoïétiques. Cela stimule la prolifération, la différenciation, l’engagement, et l’activation fonctionnelle des cellules terminales, ce qui augmente le nombre de granulocytes dans le sang. Cette augmentation des granulocytes neutralise les effets de la neutropénie fébrile qui résulte du traitement aux antinéoplasiques myélosuppresseurs, réduisant ainsi l’incidence globale de l’infection.

Dans le cas des produits à base de filgrastim, les études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques (PK/PD) chez des sujets sains peuvent être considérées comme des études cliniques pivots pour appuyer l’évaluation globale de la biosimilarité. Les résultats d’une étude comparative PK/PD (TX01-02) et d’une étude comparative PD (TX01-03) ont fourni le principal soutien clinique pour l’évaluation de la biosimilarité.

Étude TX01-02 (étude PK/PD à dose unique chez des sujets sains)

L’étude TX01-02 a été menée auprès de 49 sujets sains afin de comparer la pharmacocinétique, la pharmacodynamique, l’innocuité et la tolérance du Nypozi et du médicament biologique de référence (Neupogen autorisé aux États-Unis; US-Neupogen). Nypozi et US-Neupogen ont été administrés en doses sous-cutanées uniques de 5 mcg/kg chacune. Les sujets ont été randomisés en deux séquences : 25 sujets ont été randomisés avec Nypozi, puis à US-Neupogen (Nypozi/US-Neupogen) et 24 sujets ont été randomisés avec US-Neupogen, puis avec Nypozi (US-Neupogen/Nypozi). Les deux périodes de traitement ont été séparées par une période de sevrage thérapeutique d’au moins 21 jours. Trois sujets dans chaque séquence de traitement n’ont pas terminé l’étude et, par conséquent, les comparaisons statistiques étaient fondées sur 43 sujets qui ont terminé le plan de croisement.

La comparabilité pharmacocinétique entre Nypozi et le médicament biologique de référence, US-Neupogen, a été démontrée. L’intervalle de confiance (IC) de 90 % du rapport des moyennes géométriques pour l’exposition, mesuré par la moyenne relative de la surface sous la courbe de concentration sérique dans le temps (SSCT), était compris dans les marges d’équivalence prédéfinies de 80,0 % à 125,0 %. Le rapport de la moyenne géométrique pour la concentration sérique maximale (Cmax) se situait également dans les marges d’équivalence de 80,0 % à 125,0 %.

La comparabilité pharmacodynamique a été évaluée en fonction des IC à 95 % des valeurs moyennes relatives pour la surface sous la courbe d’effet temps (nombre absolu de neutrophiles [NAN]) du moment zéro au dernier point temporel mesurable (SSCENAN) et de l’effet maximal (NANmax). Le NAN est reconnu comme un marqueur pharmacodynamique pertinent pour l’activité du facteur de stimulation des colonies de granulocytes. Les IC à 95 % étaient de 87,0 % à 105,6 % pour le SSCENAN et de 93,6 % à 105,5 % pour le NANmax; les deux sont contenus dans les marges d’équivalence prédéfinies de 80,0 % à 125,0 %, ce qui démontre la comparabilité pharmacodynamique.

Étude TX01-03 (étude PD à doses multiples chez des sujets sains)

L’étude TX01-03 a été menée chez 50 sujets en bonne santé afin de comparer les effets pharmacodynamiques de doses multiples de Nypozi et de US-Neupogen. Les sujets ont été randomisés à l’une des deux séquences de traitement suivantes : 25 sujets ont été randomisés avec Nypozi, puis à US-Neupogen (Nypozi/US-Neupogen) et 25 sujets ont été randomisés avec US-Neupogen, puis avec Nypozi (US-Neupogen/Nypozi). Une dose sous-cutanée de 5 mcg/kg de Nypozi ou de US-Neupogen a été administrée une fois par jour pendant 5 jours. Après une période de sevrage thérapeutique d’au moins 28 jours et pas plus de 42 jours après la dernière dose, les sujets ont reçu une dose sous-cutanée de 5 mcg/kg du produit de remplacement une fois par jour pendant 5 jours. Trois sujets n’ont pas terminé l’étude et, par conséquent, les comparaisons statistiques étaient fondées sur les 47 sujets restants.

La comparabilité pharmacodynamique a été évaluée en fonction des IC à 95 % des valeurs moyennes relatives pour la surface sous la courbe d’effet CD34+-temps (SSCECD34+) et l’effet maximal (CD34+max). Le nombre de cellules CD34+ est reconnu comme un marqueur pharmacodynamique pertinent pour appuyer l’indication de la mobilisation des cellules progénitrices du sang périphérique autologues. Les IC à 95 % étaient de 93,2 % à 113,7 % pour la SSCECD34+ et de 95,8 % à 116,4 % pour le CD34+max; les deux sont contenus dans les marges d’équivalence prédéfinies de 80,0 % à 125,0 %, ce qui démontre la comparabilité pharmacodynamique.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Nypozi approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Études cliniques comparatives dévaluation de linnocuité

L’innocuité clinique de Nypozi a été évaluée dans les études TX01-02, TX01-03 (toutes deux décrites dans la section Études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques comparatives) et TX01-04 (décrites dans la section Immunogénicité comparative).

Le profil d’innocuité de Nypozi est généralement conforme au profil d’innocuité connu de US-Neupogen. En particulier, les données de l’étude PK/PD à doses multiples, TX01-03, et de l’étude sur l’immunogénicité, TX01-04, n’indiquaient pas de profil d’innocuité différent pour Nypozi.

Les événements indésirables émergents liés au traitement et les événements indésirables liés au produit médicamenteux observés étaient de gravité légère à modérée. Les événements les plus fréquemment signalés étaient des maux de tête, des douleurs au dos et des douleurs musculo-squelettiques. Tous les événements indésirables signalés étaient répartis également entre les deux groupes de traitement et correspondaient à ceux décrits dans la monographie de produit de Neupogen.

Les principales préoccupations en matière d’innocuité concernant le filgrastim comprennent le risque de rupture de la rate et le risque de graves crises de drépanocytose chez les patients atteints du trait drépanocytaire ou de la drépanocytose. La rupture de la rate et les crises graves de drépanocytose ont été mises en évidence dans un l’encadré Mises en garde et précautions importantes des monographies de produit de Neupogen et de Nypozi.

Dans l’ensemble, le profil d’innocuité de Nypozi est considéré comme comparable à celui établi pour le médicament biologique de référence Neupogen. Les préoccupations en matière d’innocuité sont traitées de façon appropriée dans l’encadré Mises en garde et précautions importantes et dans la section Mises en garde et précautions de la monographie de produit de Nypozi, comme elles figurent dans la monographie de produit de Neupogen.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Nypozi approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Immunogénicité comparative

L’étude TX01-04 a été menée chez 221 sujets en bonne santé afin de comparer l’immunogénicité de Nypozi et de US-Neupogen. Les sujets ont été affectés par randomisation à l’un des deux groupes de traitement pour recevoir une dose sous-cutanée de 5 mcg/kg de Nypozi (110 sujets) ou de US-Neupogen (111 sujets) une fois par jour pendant 5 jours (cycle 1). Après une période de sevrage thérapeutique de 28 à 30 jours, les sujets ont reçu une seule dose sous-cutanée du même produit de filgrastim (cycle 2). Aucun des sujets n’avait d’anticorps anti-médicaments (AAM) au départ. Pour tester le développement d’AAM, des échantillons ont été prélevés auprès de sujets avant la première dose de chaque cycle, deux semaines après la dernière dose de chaque cycle (jour 19 au cycle 1 et jour 15 au cycle 2) et à la fin de l’étude (jour 30 après la dose au cycle 2). Des échantillons du jour 1 de chaque cycle ont été prélevés avant l’administration de la première dose. Cinq sujets se sont retirés de l’étude et, par conséquent, les comparaisons statistiques étaient fondées sur les données de 106 sujets qui ont reçu Nypozi et de 110 sujets qui ont reçu US-Neupogen.

Les résultats ont démontré que Nypozi est non inférieur au US-Neupogen en termes d’immunogénicité. La limite supérieure de l’IC à 95 % pour la différence (essai-référence) dans les taux d’AAM était inférieure à la marge de non-infériorité de 10 %. Le taux d’AAM observé correspondait aux taux déclarés précédemment pour Neupogen. Les AAM observées étaient transitoires, et il n’y avait aucun signe d’anticorps neutralisants chez aucun des sujets.

Indications

La similarité entre Nypozi et Neupogen a été établie conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. La démonstration de similarité entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence permet au promoteur d'appliquer au médicament biosimilaire les renseignements relatifs à l'innocuité et à l'efficacité du médicament biologique de référence, ce qui fait en sorte qu'il n'est pas nécessaire de recourir à des essais cliniques pour valider chacune des indications.

Les indications ont été autorisées sur la base de la démonstration de la similarité entre Nypozi et le médicament biologique de référence, en ce qui concerne les études structurelles et fonctionnelles, le mécanisme d'action, l'effet pharmacologique, les mécanismes physiopathologiques des maladies concernées, le profil d'innocuité, le régime posologique, et l'expérience clinique avec le médicament biologique de référence.

Lors de l’examen de Santé Canada, Nypozi a été autorisé pour les mêmes indications que le médicament biologique de référence, Neupogen, comme suit :

  • Patients cancéreux recevant une chimiothérapie myélosuppressive

L'emploi de Nypozi (filgrastim) est indiqué pour réduire la fréquence des infections qui se manifestent par une neutropénie fébrile chez les patients atteints d'un cancer non myéloïde et traités par des agents antinéoplasiques myélosuppresseurs.

L'emploi de Nypozi est indiqué chez les adultes et les enfants cancéreux qui reçoivent une chimiothérapie myélosuppressive.

Il est recommandé de procéder à un hémogramme et à une numération plaquettaire avant d'instaurer la chimiothérapie, puis deux fois par semaine durant le traitement par Nypozi, afin d'éviter la leucocytose et de surveiller le nombre de neutrophiles. Dans le cadre d'essais cliniques de phase III, le traitement par filgrastim a été interrompu lorsque le nombre absolu de neutrophiles (NAN) s'est établi à plus de 10 × 109 cellules/L une fois atteint le nadir anticipé par suite de la chimiothérapie.

  • Patients atteints de leucémie myéloïde aiguë

L'emploi de Nypozi est indiqué pour réduire la durée de la neutropénie, de la fièvre, du recours aux antibiotiques et de l'hospitalisation à la suite d'un traitement d'induction et d'un traitement de consolidation de la leucémie myéloïde aiguë.

  • Patients cancéreux recevant une chimiothérapie myéloablative suivie d'une greffe de moelle osseuse

L'emploi de Nypozi est indiqué pour réduire la durée de la neutropénie et de ses séquelles cliniques (neutropénie fébrile, p. ex.) chez les patients cancéreux recevant une chimiothérapie myéloablative suivie d'une greffe de moelle osseuse.

À la suite d'une greffe de moelle osseuse, il est recommandé de procéder à un hémogramme et à une numération plaquettaire au moins trois fois par semaine afin de surveiller la reconstitution de la moelle.

  • Patients cancéreux se prêtant à un prélèvement de cellules souches du sang périphérique (CSSP) suivi d'un traitement

L'emploi de Nypozi est indiqué pour mobiliser les cellules souches autologues du sang périphérique, lesquelles sont ensuite reperfusées afin d'accélérer le rétablissement hématopoïétique, soutenu par Nypozi, à la suite d'une chimiothérapie myélosuppressive ou myéloablative.

  • Patients atteints de neutropénie chronique grave (NCG)

L'emploi de Nypozi est indiqué pour l'administration à long terme afin d'augmenter le nombre de neutrophiles et de réduire la fréquence et la durée de l'infection chez les patients ayant reçu un diagnostic de neutropénie congénitale, cyclique ou idiopathique.

  • Patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)

L'emploi de Nypozi est indiqué chez les patients infectés par le VIH en vue de la prévention et du traitement de la neutropénie ainsi que de la normalisation du NAN (maintien entre 2 × 109 cellules/L et 10 × 109 cellules/L). Le traitement par Nypozi réduit les séquelles cliniques liées à la neutropénie (infections bactériennes, p. ex.) et accroît la possibilité d'administration de médicaments myélosuppresseurs destinés au traitement du VIH et de ses complications. Durant le traitement par Nypozi, il est recommandé de procéder à un hémogramme ainsi qu'à une numération plaquettaire à intervalles réguliers (soit deux fois par semaine les deux premières semaines, une fois par semaine durant les deux semaines suivantes et une fois par mois par la suite, ou selon les indications cliniques).