Sommaire des motifs de décision portant sur Ngenla

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Ngenla est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Ngenla

Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Ngenla

SMD émis le : 2022-01-31

L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Ngenla.

Somatrogon

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • DIN 02521679 - 20 mg/ml somatrogon, solution, administration sous‑cutanée
  • DIN 02521687 - 50 mg/ml somatrogon, solution, administration sous‑cutanée

Pfizer Canada ULC

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 246729

Le 26 octobre 2021, Santé Canada a émis à l’intention de Pfizer Canada ULC un Avis de conformité pour le produit médicamenteux Ngenla. L’autorisation de mise en marché s’appuie sur l’information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D’après l’évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages‑risques de Ngenla est considéré comme étant favorable pour le traitement à long terme des enfants qui présentent un retard de croissance imputable à une sécrétion insuffisante d’hormone de croissance (déficit en hormone de croissance).

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

Ngenla, un analogue de l’hormone de croissance humaine, a été autorisé pour le traitement à long terme des enfants qui présentent un retard de croissance imputable à une sécrétion insuffisante d’hormone de croissance (déficit en hormone de croissance).

L’efficacité et l’innocuité de Ngenla ont été établies par des essais cliniques menés chez des enfants de 3 à 11 ans présentant un retard de croissance imputable à un déficit en hormone de croissance. L’efficacité et l’innocuité de Ngenla n’ont pas été établies chez les patients de moins de 3 ans. Les données sur l’efficacité et l’innocuité de Ngenla chez les patients de 12 ans à moins de 18 ans sont limitées. Aucun essai clinique n’a été effectué auprès d’enfants présentant un retard de croissance imputable à un déficit acquis en hormone de croissance résultant d’un cancer.

Ngenla a été autorisé chez les adultes (≥ de 18 ans). Aucune donnée clinique d’innocuité ou d’efficacité n’est disponible pour Santé Canada, par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé l’indication d’utilisation chez les patients gériatriques (≥65 ans).

Ngenla (20 mg somatrogon/ml et 50 mg somatrogon/ml) se présente sous forme de solution dans un stylo prérempli. En plus de l’ingrédient médicinal, la solution contient de l’acide citrique monohydraté, de la L‑histidine, du m‑crésol, du poloxamer 188, du chlorure de sodium, du citrate trisodique dihydraté et de l’eau pour injection.

L’utilisation de Ngenla est contre‑indiqué chez les patients dont les épiphyses sont soudées, chez les patients atteints d’un cancer évolutif ou chez les patients atteints d’une maladie aiguë grave à consécutive à une intervention à cœur ouvert, à une chirurgie abdominale, à des traumas accidentels multiples ou à une insuffisance respiratoire aiguë. De plus, Ngenla est contre‑indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des ingrédients de la formulation, y compris tout ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant.

Le produit médicamenteux a été autorisé selon les conditions d’utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à son administration. La monographie de produit de Ngenla est accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Pour de plus amples renseignements sur la justification de la décision de Santé Canada, veuillez consulter les sections Motifs d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).

2 Pourquoi Ngenla a-t-il été autorisé?

Santé Canada estime que Ngenla a un profil avantages‑risques favorable pour le traitement à long terme des enfants qui présentent un retard de croissance imputable à une sécrétion insuffisante d’hormone de croissance (déficit en hormone de croissance).

L’insuffisance en hormones de croissance est une condition rare qui se produit chez les enfants lorsque l’hypophyse ne produit pas suffisamment d’hormones de croissance pour assurer une croissance normale. L’hormone de croissance humaine est une hormone polypeptidique qui stimule la croissance et la reproduction cellulaire par son action sur les récepteurs des hormones de croissance des cellules cibles. Bon nombre des effets de l’hormone de croissance humaine sont médiés par un facteur de croissance insulinomimétique de type 1 (IGF‑1); les deux sont importants dans la régulation du métabolisme et pour la promotion de la croissance linéaire chez les enfants. Les causes sous‑jacentes de la carence en hormones de croissance peuvent être congénitales (résultant d’anomalies structurelles ou génétiques) ou d’une lésion acquise à l’hypothalamus ou à l’hypophyse à la suite d’une maladie, d’un traumatisme, d’une chimiothérapie ou d’une tumeur maligne. Chez certains patients, la cause sous‑jacente exacte ne peut être déterminée. Les patients atteints d’une insuffisance hormonale de croissance, quelle que soit leur étiologie, peuvent développer une insuffisance de croissance. L’insuffisance de croissance est définie comme une hauteur supérieure à deux écarts‑types inférieurs à la moyenne de la population pour leur âge et leur sexe. Sans traitement, ces enfants peuvent rester très petits à l’adolescence et à l’âge adulte et risquent de subir de graves séquelles métaboliques et de qualité de vie, par exemple, une diminution de la force et de la masse musculaire maigre, de l’ostéoporose, un profil lipidique anormal ou un risque accru de maladie cardiovasculaire et de maladie mentale en raison de la stigmatisation.

L’insuffisance en hormones de croissance est la cause la plus courante de la petite taille attribuée au système endocrinien, mais elle est rare. Aucune donnée canadienne sur la prévalence n’est disponible. Toutefois, selon des sources internationales, la prévalence au Canada est estimée à environ 1 800 patients. Au Canada, la norme actuelle de traitement des enfants touchés par l’insuffisance de croissance due à une insuffisance hormonale de croissance consiste en des injections sous‑cutanées de somatropine, une hormone de croissance humaine recombinante qui remplace efficacement l’hormone de croissance endogène.

Ngenla (injection de somatrogon) est une molécule d’hormone de croissance humaine recombinante qui a été modifiée pour inclure une copie du peptide C‑terminal de la chaîne bêta de gonadotropine chorionique humaine à son N‑terminus et deux copies du peptide C‑terminal (en tandem) à son C‑terminus. Ces modifications prolongent sa demi‑vie par rapport à l’hormone de croissance humaine endogène et recombinante ou de la somatropine, ce qui permet une dose sous‑cutanée hebdomadaire, comparativement à une dose sous‑cutanée quotidienne.

L’efficacité et l’innocuité de Ngenla pour le traitement des patients pédiatriques atteints d’une déficience en hormones de croissance ont été évaluées au cours de deux études cliniques randomisées, ouvertes et contrôlées activement, soit l’étude CP‑4‑006 (une étude de phase III) et l’étude CP‑4‑004 (une étude de soutien de phase II). Les deux études comparaient directement l’efficacité de l’administration sous‑cutanée hebdomadaire de Ngenla avec l’administration sous‑cutanée quotidienne de Genotropin (somatropine; la norme de soin actuelle).

Dans l’étude CP‑4‑006, les patients ont été traités au moyen de 0,66 mg/kg de poids corporel de Ngenla une fois par semaine par administration sous‑cutanée ou de 0,034 mg/kg de poids corporel de Genotropin une fois par jour par administration sous‑cutanée. Après 12 mois de traitement, les patients traités au moyen de Ngenla avaient une vitesse de croissance moyenne de 10,10 centimètres par an et les patients traités par Genotropin avaient une vitesse de croissance moyenne de 9,78 centimètres par an. L’augmentation moyenne de la vitesse de croissance chez les patients traités au moyen de Ngenla était non inférieure à celle des patients traités à l’aide de Genotropin et les résultats d’efficacité étaient cliniquement pertinents. Les résultats des paramètres secondaires de l’efficacité (la cote d’écart‑type de hauteur à 12 mois et le changement dans la cote d’écart‑type de hauteur du niveau de référence à 12 mois) n’étaient pas significativement différents entre les deux groupes de traitement et ont appuyé le profil d’efficacité de Ngenla.

Dans l’étude CP‑4‑004, après 12 mois de traitement, la vitesse de croissance annualisée était de 11,4 cm par an chez les patients traités au moyen de 0,66 mg/kg de poids corporel de Ngenla une fois par semaine par administration sous‑cutanée et de 12,5 cm par an chez les patients traités à l’aide de 0,034 mg/kg de poids corporel de Genotropin une fois par jour par administration sous‑cutanée. Dans l’ensemble, les résultats d’efficacité de l’étude CP‑4‑004 étaient habituellement semblables à ceux de l’étude CP‑4‑006 et, par conséquent, les appuyaient.

Les risques associés au traitement au moyen de Ngenla étaient les réactions au site d’injection, y compris la douleur au site d’injection, l’érythème, le prurit, l’enflure, la tuméfaction, les contusions, l’hémorragie et la chaleur. Ces réactions n’étaient pas associées à des réactions d’hypersensibilité ou à des réactions anaphylactiques. L’augmentation de la fréquence observée chez les patients traités au moyen de Ngenla comparativement aux patients traités à l’aide de Genotropin a été communiquée de façon appropriée dans la monographie de produit de Ngenla, y compris des directives sur ce qu’il faut faire si ces réactions se produisent.

Les troubles de la métabolisation du glucose, les troubles de la fonction thyroïdienne, les changements de cortisol, les néoplasies, l’hémorragie intracrânienne, l’anévrisme intracrânien, l’hypertension intracrânienne, la pancréatite et les troubles épiphysiques sont des risques potentiels importants indiqués par classe de produits contenant de la somatropine et ont été considérés importants pour Ngenla en raison de leur mécanisme d’action commun. On n’a signalé aucune différence cliniquement significative dans l’incidence de ces événements entre les patients traités au moyen de Ngenla et ceux traités à l’aide de Genotropin. Notamment, aucun patient de l’un de ces groupes n’a signalé un taux d’enzymes pancréatiques élevé ou de diagnostic de pancréatite aiguë ou chronique, d’hypertension intracrânienne, de néoplasie maligne, d’hémorragie intracrânienne, d’anévrisme intracrânien ou d’épiphyse fémorale glissante.

Pfizer Canada ULC a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Ngenla. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d’innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit

Les étiquettes interne et externe et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Ngenla qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l’étiquetage, à l’utilisation d’un langage clair et aux éléments de conception. La version définitive de la notice d’accompagnement sera fournie dans les 20 jours suivant la publication de l’Avis de conformité.

Le promoteur a soumis une évaluation de la marque nominative qui comprenait des évaluations des attributs nominatifs à présentation et à consonance semblables. Après examen, le nom proposé de Ngenla a été accepté.

Dans l’ensemble, les études cliniques et non cliniques ont démontré que Ngenla présente un profil avantages‑risques favorable.

Cette Présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l’Avis de conformité prévu à l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Ngenla?

La Présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Ngenla a été examinée dans le cadre de la Vue d’ensemble de l’initiative de partage du travail concernant les nouvelles substances actives (IPTNSA), une initiative de partage du travail entre le Canada, l’Australie, Singapour, la Suisse et le Royaume‑Uni (le Consortium Access). Ce partenariat vise à promouvoir la collaboration entre organismes de réglementation, optimiser l’utilisation des ressources, éliminer les tâches en double et renforcer la capacité de chaque organisme afin d’assurer aux consommateurs un accès en temps opportun à des produits thérapeutiques sûrs, efficaces et de qualité supérieure.

Santé Canada a effectué un examen des éléments cliniques de la PDN pour Ngenla alors que la Therapeutic Goods Administration de l’Australie a mené l'examen des éléments non cliniques et qualitatifs. L’examen de la présentation s’est fait en collaboration, chaque organisme de réglementation partageant les résultats de son examen avec les autres. Toutefois, chaque organisme a pris sa décision réglementaire de manière indépendante.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice : gestion des présentations et des demandes de drogues.

Étapes importantes de la présentation: Ngenla

Étape importante de la présentationDate
Dépôt de la Présentation de drogue nouvelle2020-11-24
Examen préliminaire
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire2020-12-31
Examen
Évaluation du plan de gestion des risques terminée2021-10-05
Évaluation de la qualité terminée2021-10-11
Évaluation non clinique terminée2021-10-22
Évaluation clinique/médicale terminée2021-10-22
Examen de l'étiquetage terminé2021-10-22
Délivrance de l'Avis de conformité par la directrice générale, Direction des médicaments biologiques et radiopharmaceutiques2021-10-26

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

Les exigences en matière d’activités post‑commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits médicamenteux, veuillez suivre les liens suivants :

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

Tel que décrit ci‑dessus, l’examen de l’élément clinique de la présentation de drogue nouvelle (PDN) de Ngenla a été effectué dans le cadre de la Vue d’ensemble de l’initiative de partage du travail concernant les nouvelles substances actives (IPTNSA) avec la Therapeutic Goods Administration de l’Australie. Bien que les agences aient collaboré à l’examen de la présentation, chaque agence a pris sa décision réglementaire de manière indépendante.

Pharmacologie clinique

Le somatrogon, l’ingrédient médicinal de Ngenla, se lie au récepteur de l’hormone de croissance et déclenche une cascade de transduction de signaux qui aboutit à une modification de la croissance et du métabolisme. Compatible avec la signalisation de l’hormone de croissance, la liaison du somatrogon provoque l’activation de la voie de signalisation de la protéine du transducteur de signal et de l’activateur de la transcription 5b (c’est‑à‑dire, la protéine STAT5b) et entraîne une prolifération cellulaire in vitro. Il a aussi été montré que le somatrogon accroît le taux sérique du facteur de croissance insulinomimétique de type 1 (IGF‑1).

L’évaluation pharmacologique clinique du somatrogon comprenait un certain nombre d’études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques. Dans les études cliniques et les rapports de modélisation pharmacologique, on a démontré que la dose fondée sur le poids de 0,66 mg/kg de somatrogon une fois par semaine était appropriée pour atteindre l’écart type du score (ETS) cible de l’IGF‑1 de ± 2 chez les patients pédiatriques. Il n’y a pas eu de covariables, autres que le poids, qui ont démontré qu’elles avaient un effet significatif ou cohérent sur la pharmacodynamique ou la pharmacocinétique. Le somatrogon peut être un inducteur faible du cytochrome P450 3A4. On a démontré que la présence du domaine peptidique C‑terminal provenant de la gonadotropine humaine sur le somatrogon n’interfère pas avec les tests de grossesse standard. On a démontré que l’ETS de l’IGF‑1 au quatrième jour était bon indicateur de l’ETS moyen de l’IGF‑1 au cours de l’intervalle hebdomadaire entre les doses. Le programme de pharmacologie clinique comportait certaines limites, y compris très peu de renseignements sur les patients adolescents, puisque les patients les plus âgés avaient 12 ans lorsqu’ils sont entrés dans l’étude et ce n’est qu’à l’adolescence qu’ils ont participé aux prolongations ouvertes des études.

Dans l’ensemble, les données de pharmacologique clinique appuient l’usage de Ngenla pour l’indication recommandée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Ngenla approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

On a évalué l’efficacité clinique de Ngenla pour le traitement des patients pédiatriques atteints d’une insuffisance en hormones de croissance au cours de deux études cliniques, les études CP‑4‑004 et CP‑4‑006.

L’étude CP‑4‑006 était une étude multicentrique de phase III ouverte et randomisée sur l’innocuité et l’efficacité qui comprenait 224 patients pédiatriques prépubères âgés de 3 à 11 ans présentant une insuffisance de croissance causée par une insuffisance d’hormones de croissance et qui n’avaient jamais été traités au moyen d’hormones de croissance. L’objectif de l’étude était de déterminer si le traitement au moyen de Ngenla était non inférieur au traitement à l’aide de Genotropin (somatropine) pour le paramètre primaire d’efficacité de la vitesse de croissance (cm/an) à 12 mois. Les patients ont été répartis aléatoirement et traités pendant un an au moyen de 0,66 mg/kg de poids corporel de Ngenla une fois par semaine administré par voie sous‑cutanée (nombre de patients [n] = 109) ou de 0,034 mg/kg de poids corporel de Genotropin une fois par jour administré par voie sous‑cutanée (n = 115). Dans l’ensemble, 72 % des patients étaient des hommes, 75 % étaient blancs, 20 % étaient asiatiques, 1 % étaient noirs ou afro‑américains et 11 % étaient hispaniques ou latinos. Au niveau de référence, l’âge moyen (âge minimum et maximum) était de 7,72 ans (3,01, 11,96), 40 % des patients étaient âgés de trois à six ans et 60 % étaient âgés de sept ans ou plus. La hauteur moyenne (min, max) était de 110 cm (75, 144) et la hauteur moyenne pour l’ETS (min, max) était de ‑2,86 (‑9,96, ‑0,47).

Après 12 mois de traitement, la vitesse moyenne de croissance était de 10,10 cm/an chez les patients traités au moyen de Ngenla et de 9,78 cm/an chez les patients traités à l’aide de Genotropin. L’augmentation moyenne de la vitesse de croissance chez les patients traités au moyen de Ngenla a atteint la marge de non‑infériorité préétablie de ‑1,8 cm/an et elle a été considérée comme cliniquement pertinente comparativement aux renseignements historiques sur les enfants non traités présentant une insuffisance en hormones de croissance. Ces résultats du paramètre primaire d’efficacité ont été appuyés par les principaux paramètres secondaires d’efficacité (l’ETS de la croissance à 12 mois et le changement dans l’ETS de la croissance par rapport au niveau de référence à 12 mois) qui n’étaient pas significativement différents entre les deux groupes de traitement.

L’étude CP‑4‑004 était une étude de détermination de la dose de phase II ouverte et randomisée sur l’innocuité qui comprenait 53 patients pédiatriques prépubères âgés de 3 à 11 ans présentant une insuffisance de croissance causée par une insuffisance d’hormones de croissance et qui n’avaient jamais été traités au moyen d’hormones de croissance. Les patients ont été répartis aléatoirement pour être traités avec soit 0,25 mg/kg de poids corporel (n = 13), 0,48 mg/kg de poids corporel (n = 15), soit 0,66 mg/kg de poids corporel (n = 14) de Ngenla une fois par semaine administré par voie sous‑cutanée ou 0,034 mg/kg de poids corporel de Genotropin (somatropine; n = 11) une fois par jour administré par voie sous‑cutanée. Dans l’ensemble, 60 % des patients étaient des hommes, 96 % étaient blancs, 0 % étaient asiatiques, 2 % étaient noirs ou afro‑américains et 2 % étaient classés dans la catégorie « autres ». Au niveau de référence, l’âge moyen (min, max) était de 6,4 ans (3,0, 11,2), 64,2 % des patients étaient âgés de trois à six ans et 35,8 % étaient âgés de sept ans ou plus. La hauteur moyenne (min, max) était de 101,5 cm (81,5, 127,5) et la hauteur moyenne de l’ETS (min, max) était de ‑4,0 (‑7,5, ‑2,3). Après 12 mois, la vitesse de croissance annualisée était de 11,4 cm/an chez les patients traités au moyen de Ngenla (0,66 mg/kg de poids corporel) et de 12,5 cm/an chez les patients traités à l’aide de Genotropin. Dans les prolongations ouvertes de l’étude CP‑4‑004, on a observé des augmentations continues de la grandeur chez 35 des 53 patients traités au moyen de Ngenla qui avaient effectué l’étude principale et qui ont été traités au moyen de 0,66 mg/kg de poids corporel par semaine pendant au moins cinq ans.

Dans les études CP‑4‑004 et CP‑4‑006, la conformité au traitement n’était pas significativement différente entre les patients traités au moyen de Ngenla et ceux traités à l’aide de Genotropin, et les résultats de l’enquête sur la qualité de vie des jeunes de petite taille n’étaient pas suffisamment robustes pour appuyer substantiellement la démonstration d’une meilleure qualité de vie chez les patients traités au moyen de Ngenla comparativement à ceux traités à l’aide de Genotropin. Un plus grand nombre de patients traités au moyen de Ngenla ont eu des réactions au site d’injection que ceux traités à l’aide de Genotropin, malgré le nombre plus faible d’injections totales (voir la section Innocuité clinique). Nonobstant ces résultats, l’utilisation de Ngenla une fois par semaine, particulièrement dans cette population pédiatrique nécessitant un traitement chronique pour une insuffisance en hormones de croissance, peut fournir un certain niveau de qualité de vie supplémentaire et un avantage lié à la commodité par rapport à l’utilisation de produits quotidiens de somatropine en raison uniquement du nombre réduit d’injections requises. Cette diminution du fardeau lié aux injections fournit un effet bénéfique marginal supplémentaire pour Ngenla qui complète ses avantages liés à la croissance.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Ngenla a été initialement déposée par le promoteur pour l’indication suivante :

  • Le traitement à long terme des enfants qui présentent un retard de croissance imputable à une sécrétion insuffisante d’hormone de croissance.

Santé Canada a approuvé l’indication suivante :

  • Le traitement à long terme des enfants qui présentent un retard de croissance imputable à une sécrétion insuffisante d’hormone de croissance (déficit en hormone de croissance).

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Ngenla approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Le profil d’innocuité clinique de Ngenla provient des études CP‑4‑006 et CP‑4‑004, décrites dans la section Efficacité clinique, et comprenait une exposition totale combinée à Ngenla de 476,8 années‑patients.

Dans l'étude CP‑4‑006, les effets indésirables les plus fréquents chez les patients pédiatriques atteints de GHD traités par Ngenla étaient les réactions au site d'injection (43,1 %), les céphalées (16,5 %) et la pyrexie (16,5 %) par rapport aux patients pédiatriques atteints de GHD recevant de la somatropine (25,2 %, 21,7 % et 13,9 %, respectivement). Le traitement à l’aide d’une protéine thérapeutique est accompagné du risque d’immunogénicité (le développement d’anticorps anti‑médicament [AAM]). Sur les 109 patients du groupe traité au moyen de Ngenla, 84 ont présenté des AAM à un moment au cours de la période de traitement de 12 mois. Toutefois, le statut d’AAM ne semble pas être associé à une différence dans le profil d’innocuité en ce qui concerne les événements indésirables. L’innocuité et l’efficacité de Ngenla à plus long terme sera surveillée dans le cadre de la pharmacovigilance routinière et non routinière, et est incluse dans le Plan de gestion des risques de Ngenla comme un risque potentiel important.

Les troubles de la métabolisation du glucose, les troubles de la fonction thyroïdienne, les changements de cortisol, les néoplasies, l’hémorragie intracrânienne, l’anévrisme intracrânien, l’hypertension intracrânienne, la pancréatite et les troubles épiphysiques sont des risques potentiels importants indiqués par classe de produits contenant de la somatropine et ont été considérés importants pour Ngenla en raison de leur mécanisme d’action commun. On n’a signalé aucune différence cliniquement pertinente dans l’incidence de ces événements entre les patients traités au moyen de Ngenla et ceux traités à l’aide de Genotropin. Notamment, aucun patient de l’un de ces groupes n’a signalé un taux d’enzymes pancréatiques élevé ou de diagnostic de pancréatite aiguë ou chronique, d’hypertension intracrânienne, de néoplasie maligne, d’hémorragie intracrânienne, d’anévrisme intracrânien ou d’épiphyse fémorale glissante.

Dans le cadre de l’étude CP‑4‑006, 12 patients traités au moyen de Ngenla (par rapport à 0 dans le groupe traité à l’aide de Genotropin) ont dû réduire leur dose en raison des niveaux d’IGF‑1 qui dépassaient deux valeurs d’écart‑type au‑dessus des valeurs normales (ETS > +2) pour le sexe et l’âge des patients. Étant donné que dans le programme de développement clinique, la dose a été réduite si un patient avait un ETS > +2 de l’IGF‑1 à deux reprises consécutives, il n’y a pas de données cliniques sur l’innocuité pour les patients ayant un ETS constamment élevé > +2 de l’IGF‑1. Même si on a signalé aucun événement indésirable lié à l’IGF‑1 chez les patients ayant des augmentations consécutives de l’IGF‑1, cela n’exclut pas le potentiel d’un problème d’innocuité associé à des augmentations chroniques de l’IGF‑1. Comme dans le cas des produits contenant de la somatropine, des directives sur l’ajustement des doses en fonction de la réponse clinique et des niveaux d’IGF‑1 sériques, ainsi que des directives sur les délais d’échantillonnage de l’IGF‑1, ont été incluses dans la monographie de produit de Ngenla.

Le schéma posologique hebdomadaire de Ngenla pourrait être confondu avec les options de traitement existantes qui sont administrées quotidiennement (c’est‑à‑dire, la somatropine) et cela peut entraîner une surdose accidentelle. On n’a pas étudié les effets des doses de Ngenla supérieures à 0,66 mg/kg de poids corporel par semaine, de sorte qu’il n’y a pas d’expérience clinique pour la surdose au moyen de Ngenla. Par conséquent, les renseignements sur la surdose qui sont proposés dans la monographie de produit de Ngenla sont fondés sur les données des produits d’hormones de croissance ayant une demi‑vie plus courte. Ce risque potentiel important a été atténué de façon appropriée au moyen de mesures d’étiquetage supplémentaires dans la monographie de produit de Ngenla et par la pharmacovigilance suivant la commercialisation.

De plus, d’autres risques potentiels importants cernés dans le Plan de gestion des risques pour Ngenla comprennent le diabète sucré de type 2 et la néoplasie bénigne et maligne.

Dans l’ensemble, le profil d’innocuité de Ngenla administré une fois par semaine était habituellement conforme à celui de Genotropin administré une fois par jour, à l’exception du risque accru de réactions au site d’injection, qui sera géré après la commercialisation au moyen d’un étiquetage supplémentaire et d’une pharmacovigilance suivant la commercialisation.

La monographie de produit approuvée de Ngenla présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d’innocuité relevés. Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Ngenla approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.2 Motifs non cliniques de la décision

Tel que décrit ci‑dessus, l’examen de l’élément non clinique de la présentation de drogue nouvelle (PDN) de Ngenla a été effectué dans le cadre de la Vue d’ensemble de l’initiative de partage du travail concernant les nouvelles substances actives (IPTNSA). La Therapeutic Goods Administration de l’Australie a terminé l’examen de l’élément non clinique de la PDN de Ngenla. Bien que les agences aient collaboré à l’examen de la présentation, chaque agence a pris sa décision réglementaire de manière indépendante.

Les principales études non cliniques présentes dans la trousse pour Ngenla comprenaient des études pharmacodynamiques primaires, des études de toxicité à doses répétées et des études de toxicité reproductives et développementales.

Dans des études pharmacodynamiques primaires in vitro, on a démontré que le somatrogon, l’ingrédient médicinal de Ngenla, se lie au récepteur de l’hormone de croissance humaine et induit une activité fonctionnelle dans des essais cellulaires pertinents.

On a effectué toutes les études toxicologiques in vivo chez des espèces pharmacologiquement pertinentes en utilisant la voie d’administration sous‑cutanée. Chez les rats adultes, l’administration de somatrogon dans le cadre d’une étude de toxicité à dose répétée de quatre semaines a donné lieu à des résultats conformes à ceux observés avec la somatropine (p. ex., augmentation du poids corporel, gain de poids corporel, augmentation de la consommation d’aliments; féminisation des glandes mammaires chez les mâles et hyperplasie lobulaire des glandes mammaires chez les femelles). On n’a pas observé de résultats semblables ou d’autres effets indésirables chez les singes rhésus juvéniles dans l’étude pivot de toxicité à dose répétée de 26 semaines. La dose sans effet nocif observé (DSENO) dans cette étude était de 30 mg/kg une fois tous les cinq jours, ce qui était la dose la plus élevée testée et équivalait à 193 fois l’exposition humaine selon la surface sous la courbe de concentration sérique du médicament en fonction du temps (SSC).

Il n’y avait pas non plus d’effets indésirables signalés dans les études pivots de toxicité reproductive et développementale effectuées chez les rats, qui comprenaient une étude sur la fécondité des mâles et des femelles et le développement embryonnaire précoce, une étude sur le développement embryofœtal et une étude sur le développement prénatal et postnatal. La DSENO dans ces études était de 30 mg/kg une fois tous les deux jours, ce qui était la dose la plus élevée mise à l’essai (équivalant à 51 fois l’exposition humaine fondée sur la SSC dans l’étude de développement embryofœtal).

On n’a pas effectué d’études de cancérogénicité et de génotoxicité, ce qui a été jugé acceptable et conforme aux lignes directrices de l’International Council for Harmonisation.

Dans l’ensemble, la monographie de produit de Ngenla présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l’être humain. À la lumière de l’utilisation prévue de Ngenla, la présentation n’indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l’autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Ngenla approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

Tel que décrit ci‑dessus, l’examen de l’élément non clinique de la présentation de drogue nouvelle (PDN) de Ngenla a été effectué dans le cadre de la Vue d’ensemble de l’initiative de partage du travail concernant les nouvelles substances actives (IPTNSA). La Therapeutic Goods Administration de l’Australie a terminé l’examen de l’élément qualitatif de la PDN de Ngenla. Bien que les agences aient collaboré à l’examen de la présentation, chaque agence a pris sa décision réglementaire de manière indépendante.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

Le somatrogon, l’ingrédient médicinal de Ngenla, est une glycoprotéine produite dans les cellules ovariennes de hamsters chinois à l’aide de la technologie de l’acide désoxyribonucléique (ADN) recombinant. Il s’agit d’une hormone de croissance humaine recombinante modifiée par le peptide C‑terminal (PCT) composée de la séquence d’acides aminés de l’hormone de croissance humaine avec une copie du PCT de la chaîne bêta de la gonadotropine chorionique humaine au N‑terminus et deux copies du PCT (en tandem) au C‑terminus. Le somatrogon se lie au récepteur de l’hormone de croissance et déclenche une cascade de transduction de signaux qui aboutit à une modification de la croissance et du métabolisme. Compatible avec la signalisation de l’hormone de croissance, la liaison du somatrogon provoque l’activation de la voie de signalisation de la protéine du transducteur de signal et de l’activateur de la transcription 5b (c’est‑à‑dire, la protéine STAT5b) et augmente la concentration sérique du facteur de croissance insulinomimétique de type 1 (IGF‑1). En conséquence, l’hormone de croissance et l’IGF‑1 stimulent les changements métaboliques et la croissance linéaire, en plus d’augmenter la vitesse de croissance chez les patients pédiatriques en présence d’une insuffisance en hormones de croissance.

Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que somatrogon présente systématiquement la structure caractéristique et l’activité biologique désirée.

Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus

La substance médicamenteuse est fabriquée dans les cellules ovariennes de hamsters chinois à l’aide de la technologie de l’ADN recombinant. Le processus de fabrication de la substance médicamenteuse commence par la décongélation des flacons de cellules actives, suivi par les étapes d’expansion, de concentration, de diafiltration et de filtration, d’inactivation des virus et de purification.

Le promoteur a démontré que l’installation de fabrication de la substance médicamenteuse est en mesure de fabriquer de façon cohérente du somatrogon de qualité acceptable. Des contrôles adéquats en cours de traitement ont été mis en œuvre tout au long du processus pour assurer la production uniforme d’une substance médicamenteuse de haute qualité.

Le produit pharmaceutique est fourni sous forme de solution dans une cartouche de verre transparent de type I de 3 ml (le contenant principal) qui est ensuite assemblée dans un stylo prérempli. La solution contient un volume injectable de 1,2 ml de somatrogon à une concentration de 20 mg/ml ou de 50 mg/ml.

Le processus de fabrication du produit pharmaceutique commence par la décongélation de la substance médicamenteuse, suivi par des étapes de composition, de dilution, de filtration et de remplissage aseptique. Un bouchon de piston de cartouche est inséré aseptiquement dans chaque cartouche immédiatement après le remplissage, puis les cartouches sont inspectées visuellement avant l’assemblage, l’étiquetage et l’emballage du stylo.

Le promoteur a démontré que l’installation de fabrication du produit pharmaceutique est en mesure de produire de façon constante un Ngenla de qualité acceptable. Les contrôles des étapes critiques du processus de fabrication du produit pharmaceutique ont été définis de façon appropriée tout au long du développement selon une évaluation des risques et la compréhension actuelle du processus.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients, décrits précédemment) présents dans le produit médicamenteux n’est interdit par le Règlement sur les aliments et drogues.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

On a mis en place une stratégie de contrôle appropriée, y compris des contrôles et des paramètres en cours de fabrication, le contrôle des matières premières et des spécifications pour assurer la production cohérente d’une substance médicamenteuse et d’un produit médicamenteux de grande qualité. Les spécifications de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux comprennent des essais validés d’identité, de quantité, de pureté, de puissance, d’impuretés et d’innocuité. Les méthodes d’analyse sont validées conformément aux lignes directrices de l’International Council for Harmonisation et sont conformes aux pharmacopées respectives (pharmacopée européenne et pharmacopée des États‑Unis).

Les résultats des études de validation du processus indiquent que les étapes de traitement contrôlent adéquatement les niveaux de produits et les impuretés liées au processus. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées ont été jugées conformes aux limites établies.

Ngenla est une drogue visée à l’annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d’autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d’être vendue conformément à la Ligne directrice à l’intention des promoteurs : Programme d’Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l’Annexe D (Produits Biologiques)

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Sur la base des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d’entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux ont été adéquatement étayées et jugées satisfaisantes. La durée de conservation proposée de 36 mois pour Ngenla est considérée comme acceptable lorsqu’il est entreposé à une température allant de 2 °C à 8 °C, avec une période d’utilisation de 28 jours après la première utilisation, sans toutefois dépasser la date d’expiration initiale. Chaque utilisation ne peut être exposée qu’à une température maximale de 32 °C pendant une période maximale de deux heures et cinq fois pendant la période d’utilisation de 28 jours.

La compatibilité du produit médicamenteux avec le système récipient‑fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d’études de stabilité. Le système récipient‑fermeture satisfait à tous les critères d’acceptation des tests de validation. Les composantes proposées pour l’emballage sont considérées comme acceptables.

Installations et équipement

Sur la base d’un score d’évaluation des risques déterminé par Santé Canada, une évaluation sur place de l’installation de fabrication du produit médicamenteux n’a pas été jugée nécessaire.

Les deux installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Évaluation de l’innocuité des agents adventifs

Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse fait appel à des mesures de contrôle adéquates afin de prévenir les contaminations et de maintenir un contrôle microbien. Les différentes étapes du procédé de purification visant à éliminer et rendre inactifs les virus sont adéquatement validées.

Une matière d’origine animale, le fuGENE 6, a été utilisée dans l’élaboration de la lignée de cellules recombinantes. Les matières brutes d’origine animale ou de recombinaison de l’ADN ayant servi à la fabrication ont subi des tests permettant de garantir qu’elles sont exemptes d’agents adventifs. Les excipients utilisés dans la formulation du produit final ne sont pas d’origine animale ni humaine.