Sommaire des motifs de décision portant sur Yuflyma
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Yuflyma est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Yuflyma
Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Yuflyma
SMD émis le : 2022-04-14
L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Yuflyma.
Adalimumab
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- DIN 02523760 - 40 mg/0,4 ml adalimumab, solution, administration sous-cutanée, seringue préremplie à dose unique
- DIN 02523779 - 40 mg/0,4 ml adalimumab, solution, administration sous-cutanée, stylo préremplie (auto-injecteur) à dose unique
Celltrion Healthcare Co., Ltd.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 247265
Le 24 décembre 2021, Santé Canada a émis à l’intention de Celltrion Healthcare Co., Ltd un Avis de conformité (AC) pour Yuflyma, un médicament biosimilaire à Humira (le médicament biologique de référence). Les termes « Médicament biologique biosimilaire » et « médicament biosimilaire » sont utilisés par Santé Canada pour décrire les versions ultérieures d’un produit biologique innovateur dont la similarité à un médicament biologique de référence a été démontrée. Au Canada, les médicaments biologiques biosimilaires étaient précédemment dénommés « produits biologiques ultérieurs ». Yuflyma contient l’ingrédient médicinal adalimumab, qui s’est avéré très similaire au adalimumab contenu dans Humira, le médicament biologique de référence.
Lorsqu’une autorisation de mise en marché est délivrée pour un médicament biosimilaire, cela signifie que le produit est fortement similaire au médicament biologique de référence sur le plan de la qualité et qu’il n’existe aucune différence cliniquement significative entre les deux produits sur les plans de l’efficacité et de l’innocuité. Le poids de la preuve en matière de similarité biologique repose sur les résultats d’études structurelles et fonctionnelles; les programmes d’évaluation cliniques et non cliniques sont conçus pour couvrir les zones potentielles d’incertitude résiduelles. La détermination finale de la similarité est fondée sur l’ensemble de la présentation, notamment sur les données issues d’études comparatives structurelles, fonctionnelles, non cliniques, pharmacocinétiques, pharmacodynamiques et cliniques.
La démonstration de la similarité entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence permet au promoteur d’appuyer la présentation du médicament biosimilaire sur les données d’innocuité et d’efficacité du médicament biologique de référence relativement aux indications proposées.
Pour de plus amples renseignements sur l’autorisation des produits biologiques similaires, veuillez consulter le site Web de Santé Canada consacré aux Médicaments biologiques similaires.
Dans cette présentation de drogue, Humira est le médicament biologique de référence. La similarité entre Yuflyma et Humira a été établie conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. Dans le cadre de cette présentation de drogue, le promoteur a soumis pour Yuflyma une demande d’autorisation relative aux indications actuellement autorisées pour Humira. Cependant, les présentations disponibles de Yuflyma (seringue préremplie ou stylo prérempli [auto‑injecteur]) sont conçues pour administrer une seule dose de 40 mg et des doses plus faibles sont requises pour certains schémas posologiques pour les patients pédiatriques. Les indications approuvées pour Yuflyma ont donc été limitées afin de les harmoniser avec les présentations disponibles.
L’autorisation de mise en marché s’est appuyée sur les données soumises sur la qualité (chimie et fabrication) et sur la similarité démontrée entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence. La similarité a été établie à la lumière de données issues d’études comparatives structurelles, fonctionnelles, non cliniques et cliniques. Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime que le profil avantages‑risques de Yuflyma est jugé similaire au profil avantages‑risques du médicament biologique de référence et est donc vu comme favorable pour les indications suivantes : la polyarthrite rhumatoïde, l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, le rhumatisme psoriasique, la spondylarthrite ankylosante, la maladie de Crohn chez l’adulte, la colite ulcéreuse chez l’adulte, l’hidradénite suppurée chez les adultes et les adolescents, le psoriasis en plaques, l’uvéite chez l’adulte, et l’uvéite chez l’enfant.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Yuflyma, un modificateur de réponse biologique, a été autorisé pour les indications suivantes :
Polyarthrite rhumatoïde
- Atténuer les signes et les symptômes, induire une réponse clinique et une rémission clinique importantes, freiner l’évolution des lésions structurelles et améliorer les capacités physiques fonctionnelles chez les adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à fortement évolutive. Yuflyma peut être utilisé seul ou en association avec le méthotrexate ou d’autres antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM).
Il faut administrer Yuflyma avec du méthotrexate lorsqu’on l’utilise comme traitement de première intention chez les patients dont la maladie a été diagnostiquée récemment et qui n’ont jamais reçu de méthotrexate.
Yuflyma peut être administré seul chez les patients qui présentent une intolérance au méthotrexate ou lorsque ce dernier est contre‑indiqué.
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire
- En association avec le méthotrexate, pour atténuer les signes et les symptômes de l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire modérément à fortement évolutive chez les patients âgés de 2 ans et plus qui n’ont pas répondu de façon satisfaisante à un traitement par au moins un ARMM. Yuflyma peut être utilisé seul chez les patients qui présentent une intolérance au méthotrexate ou lorsque le traitement prolongé par le méthotrexate n’est pas approprié. L’injection d’adalimumab n’a pas été étudiée chez l’enfant de moins de 2 ans atteint d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire.
Rhumatisme psoriasique
- Atténuer les signes et les symptômes de l’arthrite évolutive, freiner l’évolution des lésions structurelles et améliorer les capacités physiques fonctionnelles chez les adultes atteints de rhumatisme psoriasique. Yuflyma peut être utilisé en association avec le méthotrexate chez les patients qui ne répondent pas de façon satisfaisante au traitement par le méthotrexate employé seul.
Spondylarthrite ankylosante
- Atténuer les signes et les symptômes de la maladie chez les patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante évolutive qui n’ont pas répondu de façon satisfaisante à un traitement classique.
Maladie de Crohn chez l’adulte
- Atténuer les signes et les symptômes et induire et maintenir une rémission clinique chez les adultes atteints de la maladie de Crohn modérément à fortement évolutive qui n’ont pas répondu de façon satisfaisante à un traitement classique, y compris un traitement par des corticostéroïdes et (ou) des immunosuppresseurs. Yuflyma est également indiqué pour atténuer les signes et les symptômes et induire une rémission clinique chez ces patients s’ils ne répondent plus ou sont intolérants au traitement par l’infliximab.
Colite ulcéreuse chez l’adulte
- Traiter la colite ulcéreuse modérément à fortement évolutive chez les adultes qui n’ont pas répondu de façon satisfaisante ou qui présentent une intolérance à un traitement classique, y compris un traitement par des corticostéroïdes et (ou) l’azathioprine ou la 6‑mercaptopurine (6‑MP). L’efficacité de l’injection d’adalimumab chez les patients qui ne répondaient plus ou étaient intolérants au traitement par des inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (TNF) n’a pas été établie.
Hidradénite suppurée
- Traiter l’hidradénite suppurée modérément à fortement évolutive chez les adultes et chez les adolescents (âgés de 12 à 17 ans pesant 30 kg ou plus) qui n’ont pas répondu à un traitement classique, y compris un traitement par des antibiotiques à action générale.
Psoriasis en plaques
- Traiter le psoriasis en plaques chronique modéré à grave chez les adultes qui sont candidats à un traitement à action générale. Chez les patients atteints de psoriasis en plaques chronique modéré, Yuflyma ne devrait être administré que lorsque la photothérapie s’est révélée inefficace ou inappropriée.
Uvéite chez l’adulte
- Traiter l’uvéite non infectieuse (uvéite intermédiaire, uvéite postérieure et panuvéite) chez les adultes qui n’ont pas répondu de façon satisfaisante à une corticothérapie ou comme traitement d’épargne des corticostéroïdes chez les patients corticodépendants.
Uvéite chez l’enfant
- Traiter l’uvéite antérieure non infectieuse chronique chez les enfants âgés de 2 ans et plus qui n’ont pas répondu de façon satisfaisante ou qui présentent une intolérance à un traitement classique ainsi que chez ceux pour lesquels un traitement classique est inapproprié.
Le traitement par Yuflyma (adalimumab) doit être entrepris et supervisé par un médecin spécialisé dans le diagnostic et le traitement des maladies indiquées, et qui connaît le profil d’efficacité et d’innocuité de l’adalimumab.
Chez les patients pédiatriques (<18 ans) :
- L’adalimumab n’a pas été étudié chez l’enfant de moins de 2 ans atteint d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire ni chez l’enfant dont le poids est inférieur à 10 kg.
- Aucune étude clinique n’a été menée sur l’emploi de l’adalimumab chez des adolescents atteints d’hidradénite suppurée. La posologie de Yuflyma chez ces patients a été déterminée par modélisation et simulation pharmacocinétiques et pharmacodynamiques.
- L’adalimumab n’a pas été étudié chez l’enfant de moins de 2 ans atteint d’uvéite. En outre, il y a très peu de données sur les enfants âgés de 2 à 3 ans atteints d’uvéite.
- L’auto‑injecteur et la seringue préremplie ne sont pas conçus pour administrer moins que la dose complète de 40 mg contenue dans l’emballage, et ne doivent pas être utilisés chez les patients pédiatriques qui nécessitent une dose de moins que 40 mg.
Les données tirées d’études cliniques et l’expérience d’utilisation incitent à penser que l’efficacité de l’adalimumab chez la personne âgée (65 ans et plus) n’est pas différente de celle chez la personne plus jeune.
Yuflyma est un médicament biologique similaire à Humira. Ces deux médicaments contiennent le même ingrédient médicinal, adalimumab, qui est produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois à l’aide de la technologie de l’acide désoxyribonucléique (ADN) recombinant.
La similarité entre Yuflyma et le médicament de référence Humira a été établie à partir d’études comparatives structurelles et fonctionnelles, d’études comparatives non cliniques, et d’études cliniques menées auprès les patients atteints de la polyarthrite rhumatoïde, conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.
Yuflyma (40 mg/0.4 ml adalimumab) se présente sous forme d’une solution stérile dans une seringue préremplie à dose unique et un stylo prérempli (auto‑injecteur) à dose unique. En plus de l’ingrédient médicinal, la solution contient l’acide acétique, la glycine, le polysorbate 80, l’acétate de sodium trihydraté, et l’eau pour préparations injectables.
L’utilisation de Yuflyma est contre‑indiquée chez :
- les patients présentant une hypersensibilité connue à l’adalimumab ou à n’importe lequel des ingrédients qui le composent,
- les patients souffrant d’infections graves, comme un état septique, la tuberculose et les infections opportunistes, et
- les patients souffrant d’insuffisance cardiaque modérée ou grave (classe III ou IV de la NYHA [New York Heart Association, Association du cœur de New York]).
Le produit médicamenteux a été autorisé selon les conditions d’utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à son administration. La monographie de produit de Yuflyma est accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Pour de plus amples renseignements sur la justification de la décision de Santé Canada, veuillez consulter les sections Motifs d’ordre qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication), non clinique, et clinique.
2 Pourquoi Yuflyma a-t-il été autorisé?
Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime que le profil avantages‑risques de Yuflyma est jugé similaire à celui du médicament biologique de référence et est donc vu comme favorable pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, le rhumatisme psoriasique, la spondylarthrite ankylosante, la maladie de Crohn chez l’adulte, la colite ulcéreuse chez l’adulte, l’hidradénite suppurée chez les adultes et les adolescents, le psoriasis en plaques, l’uvéite chez l’adulte, et l’uvéite chez l’enfant.
La similarité entre Yuflyma et Humira a été établie conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.
Humira est autorisé et commercialisé au Canada pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, le rhumatisme psoriasique, la spondylarthrite ankylosante, la maladie de Crohn chez l’adulte, la maladie de Crohn chez l’enfant, la colite ulcéreuse, l’hidradénite suppurée, le psoriasis en plaques, l’uvéite chez l’adulte, et l’uvéite chez l’enfant. La Présentation de drogue nouvelle (PDN) déposée pour Yuflyma demandait l’autorisation pour toutes les indications et des utilisations cliniques qui sont actuellement autorisées pour Humira. Toutefois, certaines posologies pour l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et la dose d’entretien pour la maladie de Crohn chez l’enfant nécessitent l’administration de doses inférieures à 40 mg, qui ne sont pas atteignables avec les présentations disponibles de Yuflyma (une seringue préremplie ou un stylo prérempli [auto‑injecteur]), car ils ne sont pas conçus pour ne livrer qu’une portion de la dose complète de 40 mg contenue dans le conditionnement. Les indications proposées pour Yuflyma ont donc été limitées de sorte à se conformer aux présentations disponibles. Plus précisément, l’indication pour l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire était limitée aux patients qui ont besoin de la dose complète de 40 mg, et l’indication pour la maladie de Crohn chez l’enfant n’a pas été autorisée. Les autres indications ont été autorisées en raison de la similarité démontrée entre Yuflyma et le médicament biologique de référence.
L’adalimumab, l’ingrédient médicinal de Yuflyma, se lie spécifiquement au facteur de nécrose tumorale (TNF) α, bloquant son interaction avec les récepteurs TNF de surface cellulaire p55 et p75. Le facteur de nécrose tumorale est une cytokine naturelle qui participe aux réactions inflammatoires et immunitaires normales. La présence de taux élevés de TNF joue un rôle clé dans la pathogenèse de l’arthrite rhumatoïde, de l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, de l’arthrite psoriasique, de la spondylarthrite ankylosante, du psoriasis en plaques et de l’hidradénite suppurée.
Il a été déterminé que les caractéristiques de qualité du médicament biosimilaire et du médicament biologique de référence étaient très semblables d’après les données probantes tirées d’études structurelles et fonctionnelles comparatives. Une étude comparative de l’efficacité, de l’innocuité et de l’immunogénicité chez les patients atteints de la polyarthrite rhumatoïde a fourni la principale base clinique à l’appui de l’évaluation de la biosimilarité (qualité). La démonstration de la similitude permet à l’évaluation de la biosimilarité de s’appuyer sur les renseignements sur l’innocuité et l’efficacité du médicament biologique de référence pour l’indication autorisée.
Yuflyma a démontré un profil d’innocuité comparable à celui du produit de référence, Humira. Par conséquent, la section sur les réactions indésirables de la monographie de produit de Yuflyma est fondée sur l’expérience clinique avec le médicament biologique de référence. Comme avec Humira, les principales préoccupations relevées en matière d’innocuité comprennent le lymphome T hépatosplénique, des infections, et des tumeurs malignes chez des patients pédiatriques. Ces risques ont été énumérés dans l’encadré « Mises en garde et précautions importantes » de la monographie de produit de Yuflyma, comme on le retrouve dans la monographie de produit d’Humira.
Celltrion Healthcare Co., Ltd a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Yuflyma. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d’innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.
Les étiquettes interne et externe, la notice d’accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Yuflyma qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l’étiquetage, à l’utilisation d’un langage clair et aux éléments de conception.
Le promoteur a soumis une évaluation de la marque nominative qui comprenait des évaluations des attributs nominatifs à présentation et à consonance semblables. Après examen, le nom proposé de Yuflyma a été accepté.
Dans l’ensemble, on considère que Yuflyma présente un profil avantages‑risques comparable à celui établi pour l’indication proposée de Humira, le médicament biologique de référence. Les indications autorisées pour Yuflyma ont été mises en correspondance avec les formes posologiques disponibles. On estime que les avantages de Yuflyma l’emportent sur les risques pour les populations de patients ciblés. Les problèmes d’innocuité relevés peuvent être gérés au moyen de l’étiquetage et d’une surveillance adéquate. Des mises en garde et des mesures de précaution adéquates paraissent dans la monographie de produit de Yuflyma de sorte à résoudre les préoccupations concernant l’innocuité et reposent sur les renseignements présentés sur l’étiquetage du produit de référence Humira.
Cette Présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l’Avis de conformité prévu à l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d’ordre qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication), non clinique, et clinique.
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Yuflyma?
L’examen des éléments de la qualité de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Yuflyma était fondé sur une évaluation critique du dossier de données présenté à Santé Canada. Les examens effectués par l’Agence européenne des médicaments (EMA) ont été utilisés comme références ajoutées, conformément à la méthode 3 décrite dans l’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation d’examens étrangers par Santé Canada. La décision réglementaire canadienne sur la PDN de Yuflyma a été prise de manière indépendante sur la base de l’examen canadien.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice : gestion des présentations et des demandes de drogues.
Étapes importantes de la présentation: Yuflyma
Étape importante de la présentation | Date |
---|---|
Dépôt de la Présentation de drogue nouvelle | 2020-12-30 |
Examen préliminaire | |
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire émise | 2021-03-04 |
Examen | |
Évaluation du plan de gestion des risques terminée | 2021-11-29 |
Évaluation de la qualité terminée | 2021-12-09 |
Évaluation non clinique terminée | 2021-12-13 |
Examen de l'étiquetage terminé | 2021-12-16 |
Évaluation clinique/médicale terminée | 2021-12-20 |
Délivrance de l'Avis de conformité par la directrice générale, Direction des médicaments biologiques et radiopharmaceutiques | 2021-12-24 |
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences en matière d’activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.
Il incombe au promoteur de Yuflyma de surveiller le profil d’innocuité de ce médicament biosimilaire après sa mise en marché. Il devra également surveiller la monographie de produit du médicament biologique de référence à la recherche de signaux d’alarme en matière d’innocuité qui pourraient entraîner des répercussions sur le médicament biosimilaire ainsi que mettre à jour la monographie de produit de Yuflyma afin de tenir compte de ces alarmes, le cas échéant. Les nouveaux problèmes d’innocuité initialement détectés avec le médicament biosimilaire, le médicament biologique de référence ou d’autres agents biologiques contenant le même ingrédient médicinal ne concerneront pas nécessairement à la fois le médicament biosimilaire et le médicament de référence. Pour de plus amples renseignements à ce sujet, veuillez consulter la Fiche de renseignements : Médicaments biosimilaires.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits médicamenteux, veuillez suivre les liens suivants :
- Consulter MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des Avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d’autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consulter la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l’utilisation a été approuvée au Canada.
- Voir l’Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder à la fiche de renseignements, partie III – Renseignements pour les patients sur les médicaments, à l’avis d’admissibilité, et/ou à la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consulter le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consulter le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l’article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs d'ordre qualitatif
Tel que décrit ci‑dessus, l’examen de l’élément qualité de la Présentation de drogue nouvelle de Yuflyma a été effectué selon la méthode 3 décrite dans l’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation d’examens étrangers par Santé Canada.
Yuflyma a été développé comme médicament biosimilaire au médicament biologique de référence, Humira. Pour les médicaments biosimilaires, le poids des preuves est fourni par des études structurelles et fonctionnelles. Les médicaments biosimilaires sont fabriqués selon les mêmes normes réglementaires que les autres médicaments biologiques. En plus d’un ensemble typique de données sur la chimie et la fabrication soumis pour un nouveau médicament biologique normalisé, les présentations de médicaments biosimilaires comprennent des données complètes démontrant les similarités avec le médicament biologique de référence.
L’activité biologique de Yuflyma est considérée comme représentative du mécanisme d’action et de l’effet pharmaceutique de Humira.
Études comparatives structurelles et fonctionnelles
L’évaluation de la biosimilarité pour Yuflyma a été fondée sur une étude de similarité bidirectionnelle comparant Yuflyma et le produit de référence, Humira autorisé dans l’Union européenne (EU‑Humira). Le médicament biologique de référence est considéré comme un substitut approprié pour Humira commercialisé au Canada, puisqu’il satisfait aux exigences relatives à l’utilisation de médicaments biologiques de référence non canadiens décrites dans la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.
Les résultats de l’évaluation de la biosimilarité indiquent que Yuflyma est identique à EU‑Humira en ce qui concerne la structure primaire et la structure d’ordre supérieur, et très similaire en ce qui concerne les modifications post-traductionnelles, la pureté et la puissance. En outre, les profils de dégradation de l’adalimumab présent dans Yuflyma et dans EU‑Humira étaient comparables après l’exposition à des conditions accélérées et de stress. Collectivement, les résultats démontrent que Yuflyma est très semblable à EU‑Humira et appuient les exigences de qualité pour que Yuflyma soit considéré comme un biosimilaire du médicament biologique de référence.
Caractérisation de la substance médicamenteuse
La substance médicamenteuse, l’adalimumab, est un anticorps monoclonal recombinant de type humain d’immunoglobuline G1 (IgG1) qui se compose de 1 330 acides aminés et qui a un poids moléculaire d’environ 145 kDa. L’adalimumab se lie spécifiquement au facteur de nécrose tumorale (TNF) α et bloque son interaction avec les récepteurs p55 et p75 du TNF à la surface cellulaire. L’adalimumab lyse également les cellules exprimant le TNF in vitro en présence d’un complément. L’adalimumab ne lie ni n’inactive la lymphotoxine (TNFβ). Le facteur de nécrose tumorale est une cytokine naturelle qui est impliqué dans les réactions inflammatoires et immunitaires normales.
Des études de caractérisation détaillées ont démontré que l’adalimumab, l’ingrédient médicinal dans Yuflyma, présente de façon constante la structure caractéristique et l’activité biologique souhaitées.
Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus
L’adalimumab, la substance médicamenteuse, est produite au moyen de cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) qui ont été génétiquement modifiées pour exprimer cette protéine. Une culture de ces cellules est amorcée à partir d’un seul flacon provenant d’une banque de cellules de travail et élaborée au moyen d’un processus à alimentation programmée pour atteindre l’échelle commerciale. Lorsque les critères établis sont atteints, le milieu de culture cellulaire est clarifié, générant le matériel de récolte sans cellules qui contient la substance médicamenteuse. La substance médicamenteuse est purifiée au moyen d’une série d’étapes de chromatographie et d’inactivation virale, puis elle est concentrée, formulée et versée dans des flacons. La substance médicamenteuse adalimumab est entreposée à une température de ‑75 °C ± 15 °C.
La fabrication du produit médicamenteux, Yuflyma, commence par la mise en commun de la substance médicamenteuse formulée, suivie par la filtration stérile, le remplissage aseptique dans les seringues et l’inspection visuelle. Les seringues sont ensuite assemblées en seringue préremplie comportant un dispositif de sécurité ou en stylo prérempli (auto‑injecteur).
On effectue la validation du processus à l’aide de lots de la substance médicamenteuse et de produit médicamenteux fabriqués à l’échelle commerciale aux sites de fabrication proposés. Lorsqu’ils sont exécutés selon des intervalles de paramètres de processus définis, les processus produisent systématiquement une substance médicamenteuse ou un produit médicamenteux qui satisfait aux critères d’acceptation prédéfinis. Les résultats respectaient très bien les critères d’acceptation, ce qui tient compte de la cohérence des processus de fabrication.
Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit médicamenteux n’est interdit par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l’appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité d’adalimumab avec les excipients.
Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux
On a mis en œuvre une stratégie de contrôle intégrée pour la fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux. On a analysé les matières premières et de départ pour s’assurer qu’elles conviennent à l’utilisation. Les essais en cours ont été intégrés au processus de fabrication, et la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux sont évalués au moyen de caractéristiques de libération et de stabilité ainsi que de la vérification continue du processus.
Yuflyma est une drogue visée à l’annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d’autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d’être vendue conformément à la Ligne directrice à l’intention des promoteurs : Programme d’Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l’Annexe D (Produits Biologiques). Par l’entremise du programme d’évaluation et les analyses des lots mis en circulation de Santé Canada, les lots de produit final ont été analysés à l’aide d’un sous‑ensemble de méthodes de mise en circulation. Le processus d’analyse a confirmé que les méthodes utilisées à l’interne sont acceptables pour leur utilisation prévue et les résultats ont appuyé l’uniformité du processus de fabrication.
Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux
Sur la base des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d’entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux ont été adéquatement étayées et jugées satisfaisantes. La durée de conservation proposée pour Yuflyma de 33 mois à 5 °C ± 3 °C ou 30 jours à 25 °C ± 2 °C est considérée comme acceptable. Le produit doit être protégé de la lumière.
La compatibilité du produit médicamenteux avec le système récipient‑fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d’études de stabilité. Le système récipient‑fermeture satisfait à tous les critères d’acceptation des tests de validation.
Installations et équipement
Bien qu’une évaluation sur place (ESP) ait été recommandée pour l’installation de fabrication de la substance médicamenteuse, ce n’était pas possible de mener une ESP pendant le cycle de l’examen en raison des restrictions aux déplacements résultant de la maladie de coronavirus de 2019 (COVID‑19). On a évalué le risque de ne pas exécuter une ESP dans le cadre de l’examen et on l’a atténué de façon appropriée.
D’après la cote d’évaluation des risques déterminés par Santé Canada, il n’était pas recommandé d’effectuer une ESP du site de fabrication du produit pharmaceutique et elle n’a pas été effectuée.
Évaluation de l’innocuité des agents adventifs
Les banques de cellules maîtresses et les banques de cellules de travail ont été largement caractérisées et confirmées comme étant exemptes d’agents adventifs (mycoplasme, bactéries, champignons et virus).
La capacité de clairance virale est intégrée à plusieurs étapes du processus de purification de la substance médicamenteuse. Dans le pire des cas, on a constaté que la stratégie proposée était capable de réduire systématiquement la contamination virale à des niveaux inférieurs aux limites acceptables.
Les matières premières biologiques utilisées au cours de la fabrication proviennent de sources présentant un risque minimal ou nul d’agents d’encéphalopathie spongiforme transmissible (EST) ou d’autres pathogènes humains.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
En ce qui concerne les médicaments biosimilaires, le degré de similarité sur le plan de la qualité détermine la portée et l’étendue des données non cliniques requises. Les études non cliniques permettent de compléter les données des études structurelles et fonctionnelles et de clarifier les zones potentielles d’incertitude résiduelles.
La base de données non cliniques soumise pour Yuflyma satisfait aux exigences relatives aux études non cliniques sur les médicaments biosimilaires qui sont énoncées dans la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. L’ensemble de données non cliniques consistait en une étude comparative de toxicité à doses répétées de 28 jours effectuée chez des macaques de Buffon. Les résultats de cette étude ont démontré une comparabilité générale entre une formulation de 50 mg/ml de Yuflyma et le médicament biologique de référence, Humira autorisé dans l’Union européenne (EU‑Humira; 50 mg/ml), en ce qui concerne les effets suscités et l’immunogénicité. On n’a observé aucune toxicité particulière avec cette formulation de Yuflyma.
La monographie de produit de Yuflyma présente les résultats des études non cliniques comparatives ainsi que les risques potentiels pour l’être humain. À la lumière de l’utilisation prévue de Yuflyma, la présentation n’indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l’autorisation du produit.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Yuflyma approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs cliniques de la décision
L’objectif du programme clinique d’un médicament biosimilaire est de démontrer qu’il n’existe aucune différence cliniquement significative entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence. La complexité structurelle du médicament biologique et la disponibilité d’un paramètre pharmacodynamique pertinent et sensible déterminent la portée et l’étendue des données cliniques requises. Le programme d’études cliniques vise à compléter les données des études structurelles et fonctionnelles et à clarifier les zones potentielles d’incertitude résiduelles.
L’adalimumab, l’ingrédient médicinal de Yuflyma, se lie spécifiquement au facteur de nécrose tumorale (TNF) α, bloquant son interaction avec les récepteurs TNF de surface cellulaire p55 et p75. Le facteur de nécrose tumorale est une cytokine naturelle qui participe aux réactions inflammatoires et immunitaires normales. La présence de taux élevés de TNF joue un rôle clé dans la pathogenèse de l’arthrite rhumatoïde, de l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, de l’arthrite psoriasique, de la spondylarthrite ankylosante, du psoriasis en plaques et de l’hidradénite suppurée.
Études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques comparatives
Au cours de l’étude CT‑P17 1.1, effectuée chez des participants en bonne santé, on a évalué la pharmacocinétique de Yuflyma, de Humira autorisée dans l’Union européenne (EU‑Humira) et de Humira autorisée aux États-Unis (US‑Humira) Le produit de référence canadien désigné est EU‑Humira et, par conséquent, l’examen a porté sur la comparaison entre Yuflyma et EU‑Humira. Chaque participant a reçu une seule dose sous‑cutanée de 40 mg de l’une des trois versions d’adalimumab : Yuflyma, EU‑Humira ou US‑Humira. On a prélevé des échantillons de sérum à une fréquence appropriée jusqu’au 71e jour et on a estimé les paramètres pharmacocinétiques au moyen d’une méthode d’analyse non compartimentée. L’estimation ponctuelle du rapport de la moyenne géométrique des moindres carrés pour la concentration sérique maximale (Cmax) pour Yuflyma et EU‑Humira se situait dans les marges de comparabilité de 80,0 % à 125,0 %, tout comme l’intervalle de confiance (IC) à 90 % pour la surface sous la courbe de concentration en fonction du temps (SCC) au moment de la dernière concentration quantifiable (SCCT). La comparabilité pharmacocinétique a donc été démontrée entre Yuflyma et EU‑Humira.
L’étude CT-P17 1.3 a comparé l’administration de Yuflyma à l’aide du stylo prérempli par rapport à la seringue préremplie chez des participants adultes en santé. On a administré une dose sous‑cutanée de 40 mg de Yuflyma aux participants à l’aide d’un stylo prérempli ou d’une seringue préremplie. L’estimation ponctuelle pour le stylo prérempli et la seringue préremplie ainsi que pour le rapport de la moyenne géométrique des moindres carrés pour la Cmax se situaient dans les marges de comparabilité de 80,0 % à 125,0 %. Toutefois, la limite supérieure de l’IC à 90 % pour la SCCT (96,0, 143,8) dépassait ces marges et on n’a pas établi la comparabilité pharmacocinétique entre les deux présentations de Yuflyma au cours de la présente étude. Cependant, on a évalué d’autres composantes (qualité, efficacité et innocuité cliniques, et données post‑commercialisation) avec les données pharmacocinétiques, des composantes qui appuyaient collectivement l’autorisation du stylo prérempli.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Yuflyma approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Études cliniques comparatives d’évaluation de l’efficacité, de l’innocuité, et de l’immunogénicité
L’étude de phase III CT‑P17 3.1 a comparé Yuflyma à son produit de référence EU‑Humira (ci‑après appelé Humira) en ce qui concerne l’efficacité, l’innocuité et l’immunogénicité. L’étude a eu une durée totale de 58 semaines. Les patients participants à cette étude étaient âgés de 18 à 75 ans. Avant la première administration du médicament à l’étude, les patients avaient reçu un diagnostic de polyarthrite rhumatoïde active depuis au moins 24 semaines et ils ont reçu du méthotrexate pendant au moins quatre semaines. Les doses de Yuflyma ou de Humira (40 mg chacune) ont été administrées par voie sous‑cutanée au moyen d’une seringue préremplie aux patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active modérée à grave toutes les deux semaines, en combinaison avec le méthotrexate.
Le paramètre principal d’efficacité était la réponse clinique selon l’American College of Rheumatology (ACR), particulièrement les critères d’amélioration de 20 % (ACR20) à la 24e semaine. L’analyse primaire à la 24e semaine comprenait 648 patients répartis aléatoirement dans le groupe traité au moyen de Yuflyma ou à l’aide de Humira (324 patients par groupe). La proportion de patients qui ont obtenu une réponse clinique selon les critères ACR20 était de 82,72 % dans chacun des deux groupes de traitement (268 patients sur 324). On a démontré l’équivalence thérapeutique entre Yuflyma et Humira, car l’IC à 95 % de la différence de traitement entre les deux groupes (‑5,94 %, 5,94 %) se situait entièrement dans la marge d’équivalence prédéfinie (‑15 %, 15 %). Le changement moyen par rapport au niveau de référence dans les cotes des composantes de l’ACR était également comparable entre les groupes de traitement au moyen de Yuflyma et à l’aide de Humira, ce qui a été appuyé par des analyses de la sensibilité. En ce qui concerne l’efficacité, on n’a observé aucune différence cliniquement significative entre Yuflyma et Humira.
On a signalé des proportions semblables d’événements indésirables apparus au cours du traitement (EIT) entre les deux groupes de traitement. Au total, 989 EIT ont été signalés chez 367 (56,6 %) des 648 patients inclus dans l’analyse primaire. On a signalé des EIT considérés comme étant liés au médicament à l’étude chez 197 patients (30,4 %). Il y a 12 patients (3,7 %) sur les 324 du groupe traité au moyen de Yuflyma et 19 patients (5,9 %) sur les 324 du groupe traité à l’aide de Humira qui ont signalé des EIT graves. Sept patients (2,2 %) du groupe traité au moyen de Yuflyma et 10 patients (3,1 %) du groupe traité à l’aide de Humira ont interrompu le traitement en raison des EIT.
À la 24e semaine, 93 patients (28,7 %) du groupe traité au moyen de Yuflyma et 116 patients (35,8 %) du groupe traité à l’aide de Humira ont présenté des anticorps anti‑médicaments (AAM). Parallèlement, 83 patients (25,6 %) du groupe traité au moyen de Yuflyma et 103 patients (31,8 %) du groupe traité à l’aide de Humira présentant des AAM présentaient également des anticorps neutralisants. L’incidence des AAM sur l’efficacité et l’innocuité cliniques de Yuflyma était conforme aux renseignements générés pour le produit de référence, Humira.
Comme dans le cas de Humira, les principales préoccupations en matière d’innocuité cernées pour Yuflyma comprennent le lymphome hépatosplénique à cellules T, les infections, et les tumeurs pédiatriques. Ces effets sont mis en évidence dans un encadré « Mises en garde et précautions » dans les monographies de produit de Yuflyma et de Humira.
Dans l’ensemble, les données cliniques indiquent qu’il n’y a aucune différence cliniquement significative dans l’efficacité et l’innocuité entre Yuflyma et Humira.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Yuflyma approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Indications
Yuflyma est considéré comme étant un agent biologique similaire à Humira, le médicament biologique de référence. Humira est autorisé et commercialisé au Canada pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, le rhumatisme psoriasique, la spondylarthrite ankylosante, la maladie de Crohn chez l’adulte, la maladie de Crohn chez l’enfant, la colite ulcéreuse, l’hidradénite suppurée, le psoriasis en plaques, l’uvéite chez l’adulte, et l’uvéite chez l’enfant.
Dans le cadre de la présente présentation de drogue, le promoteur a demandé l’autorisation de Yuflyma pour toutes les indications qui sont actuellement autorisées pour Humira. Cependant, certains schémas posologiques pour l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et la dose d’entretien pour la maladie pédiatrique de Crohn nécessitent l’administration de doses inférieures à 40 mg. Les présentations disponibles de Yuflyma (une seringue préremplie ou un stylo prérempli [auto‑injecteur]) ne sont pas conçues pour livrer une dose inférieure à la dose complète de 40 mg contenue dans l’emballage. Les indications proposées pour Yuflyma ont donc été limitées afin de les harmoniser avec les présentations disponibles. Plus précisément, l’indication pour l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire était limitée aux patients qui ont besoin de la dose complète de 40 mg, et l’indication pour la maladie pédiatrique de Crohn n’a pas été approuvée.
La similarité entre Yuflyma et Humira a été établie conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. La démonstration de similarité entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence permet au promoteur d’appliquer au médicament biosimilaire les renseignements relatifs à l’innocuité et à l’efficacité du médicament biologique de référence, ce qui fait en sorte qu’il n’est pas nécessaire de recourir à des essais cliniques pour valider chacune des indications. Les indications ont été autorisées sur la base de la démonstration de la similarité entre Yuflyma et le médicament biologique de référence, en ce qui concerne les études structurelles et fonctionnelles, le mécanisme d’action, l’effet pharmacologique, les mécanismes physiopathologiques des maladies concernées, le profil d’innocuité, et l’expérience clinique avec le médicament biologique de référence.
Pour soutenir une utilisation sûre et efficace du produit, Santé Canada a approuvé l’indication suivante :
Polyarthrite rhumatoïde
- Atténuer les signes et les symptômes, induire une réponse clinique et une rémission clinique importantes, freiner l’évolution des lésions structurelles et améliorer les capacités physiques fonctionnelles chez les adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à fortement évolutive. Yuflyma peut être utilisé seul ou en association avec le méthotrexate ou d’autres antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM).
Il faut administrer Yuflyma avec du méthotrexate lorsqu’on l’utilise comme traitement de première intention chez les patients dont la maladie a été diagnostiquée récemment et qui n’ont jamais reçu de méthotrexate.
Yuflyma peut être administré seul chez les patients qui présentent une intolérance au méthotrexate ou lorsque ce dernier est contre‑indiqué.
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire
- En association avec le méthotrexate, pour atténuer les signes et les symptômes de l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire modérément à fortement évolutive chez les patients âgés de 2 ans et plus qui n’ont pas répondu de façon satisfaisante à un traitement par au moins un ARMM. Yuflyma peut être utilisé seul chez les patients qui présentent une intolérance au méthotrexate ou lorsque le traitement prolongé par le méthotrexate n’est pas approprié. L’injection d’adalimumab n’a pas été étudiée chez l’enfant de moins de 2 ans atteint d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire.
Rhumatisme psoriasique
- Atténuer les signes et les symptômes de l’arthrite évolutive, freiner l’évolution des lésions structurelles et améliorer les capacités physiques fonctionnelles chez les adultes atteints de rhumatisme psoriasique. Yuflyma peut être utilisé en association avec le méthotrexate chez les patients qui ne répondent pas de façon satisfaisante au traitement par le méthotrexate employé seul.
Spondylarthrite ankylosante
- Atténuer les signes et les symptômes de la maladie chez les patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante évolutive qui n’ont pas répondu de façon satisfaisante à un traitement classique.
Maladie de Crohn chez l’adulte
- Atténuer les signes et les symptômes et induire et maintenir une rémission clinique chez les adultes atteints de la maladie de Crohn modérément à fortement évolutive qui n’ont pas répondu de façon satisfaisante à un traitement classique, y compris un traitement par des corticostéroïdes et (ou) des immunosuppresseurs. Yuflyma est également indiqué pour atténuer les signes et les symptômes et induire une rémission clinique chez ces patients s’ils ne répondent plus ou sont intolérants au traitement par l’infliximab.
Colite ulcéreuse chez l’adulte
- Traiter la colite ulcéreuse modérément à fortement évolutive chez les adultes qui n’ont pas répondu de façon satisfaisante ou qui présentent une intolérance à un traitement classique, y compris un traitement par des corticostéroïdes et (ou) l’azathioprine ou la 6‑ mercaptopurine (6‑MP). L’efficacité de l’injection d’adalimumab chez les patients qui ne répondaient plus ou étaient intolérants au traitement par des inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (TNF) n’a pas été établie.
Hidradénite suppurée
- Traiter l’hidradénite suppurée modérément à fortement évolutive chez les adultes et chez les adolescents (âgés de 12 à 17 ans pesant 30 kg ou plus) qui n’ont pas répondu à un traitement classique, y compris un traitement par des antibiotiques à action générale.
Psoriasis en plaques
- Traiter le psoriasis en plaques chronique modéré à grave chez les adultes qui sont candidats à un traitement à action générale. Chez les patients atteints de psoriasis en plaques chronique modéré, Yuflyma ne devrait être administré que lorsque la photothérapie s’est révélée inefficace ou inappropriée.
Uvéite chez l’adulte
- Traiter l’uvéite non infectieuse (uvéite intermédiaire, uvéite postérieure et panuvéite) chez les adultes qui n’ont pas répondu de façon satisfaisante à une corticothérapie ou comme traitement d’épargne des corticostéroïdes chez les patients corticodépendants.
Uvéite chez l’enfant
- Traiter l’uvéite antérieure non infectieuse chronique chez les enfants âgés de 2 ans et plus qui n’ont pas répondu de façon satisfaisante ou qui présentent une intolérance à un traitement classique ainsi que chez ceux pour lesquels un traitement classique est inapproprié.
Produits pharmaceutiques connexes
Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
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YUFLYMA | 02523779 | CELLTRION INC. | Adalimumab 40 MG / 0.4 ML |
YUFLYMA | 02523760 | CELLTRION INC. | Adalimumab 40 MG / 0.4 ML |