Sommaire des motifs de décision portant sur HyQvia
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur HyQvia est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à HyQvia
Les SMD relatifs aux médicaments éligibles (tels que décrits dans la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision [SMD]) autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard de HyQvia, un produit dont les ingrédient médicinaux immunoglobulines (humaines) normales et hyaluronidase humaine recombinante. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la Liste des abréviations qui se trouvent dans les Tableaux des activités postautorisation (TAPA).
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez la Ligne Directrice : Gestion des présentations et des demandes de drogues.
Mise à jour : 2024-02-09
Identification numérique de drogue (DIN) :
DIN 02524368 - immunoglobuline (humaine) 2,5 g/25 ml (10 %), solution, avec hyaluronidase (humaine recombinante) 200 U/1,25 ml, solution pour administration par voie sous-cutanée
DIN 02524376 - immunoglobuline (humaine) 5 g/50 ml (10 %), solution, avec hyaluronidase (humaine recombinante) 400 U/2,5 ml, solution pour administration par voie sous-cutanée
DIN 02524384 - immunoglobuline (humaine) 10 g/100 ml (10 %), solution, avec hyaluronidase (humaine recombinante) 800 U/5 ml, solution pour administration par voie sous-cutanée
DIN 02524392 - immunoglobuline (humaine) 20 g/200 ml (10 %), solution, avec hyaluronidase (humaine recombinante) 1 600 U/10 ml, solution pour administration par voie sous-cutanée
DIN 02524406 - immunoglobuline (humaine) 30 g/300 ml (10 %), solution, avec hyaluronidase (humaine recombinante) 2 400 U/15 ml, solution pour administration par voie sous-cutanée
Tableau des activités postautorisation (TAPA)
Type et numéro d’activité ou de présentation |
Date de présentation |
Décision et date |
Sommaire des activités |
PM Nº 278013 |
2023-08-01 |
Délivrance d’une LNO 2023-11-09 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour un changement à l'équipement entrant directement en contact avec le produit qui est employé dans le procédé de fabrication d'une substance médicamenteuse, pour un changement au procédé de fabrication du produit médicamenteux et pour la constitution d'une nouvelle banque de cellules de travail pour un produit recombinant. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
Avis de mise en marché d’un produit médicamenteux (DINs 02524368, 02524376, 02524384, 02524392, 02524406). |
Sans objet |
Date de la première vente : 2023-11-07 |
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
PM Nº 272271 |
2023-02-08 |
Délivrance d’une LNO 2023-05-11 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour un changement à la durée de conservation du produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
PM Nº 271579 |
2023-01-25 |
Délivrance d’une LNO 2023-04-28 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour la modification du contenant/dispositif de fermeture primaire. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
PM Nº 271308 |
2023-01-11 |
Délivrance d’une LNO 2023-04-17 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour un changement au procédé de fabrication du produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
SPDN Nº 264950 |
2022-06-10 |
Délivrance d’un AC 2022-12-09 |
Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) pour mettre à jour la MP avec des données sur l'innocuité à long terme de l’étude 161301, liées à l’exposition à la grossesse et à l’allaitement chez les femmes traitées par HyQvia. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées à la section Mises en gardes et précautions. Un AC a été délivré. |
PM Nº 264231 |
2022-05-12 |
Délivrance d’une LNO 2022-08-30 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour un changement à l'étape de la purification de la substance médicamenteuse. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
PM Nº 264480 |
2022-05-20 |
Délivrance d’une LNO 2022-08-09 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour la qualification d'un nouveau lot de matériel de référence par rapport au matériel de référence approuvé. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
PM Nº 263590 |
2022-04-21 |
Délivrance d’une LNO 2022-07-20 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour un changement aux spécifications relatives à la libération du produit médicamenteux et pour un changement à l'étape de la fermentation de la substance médicamenteuse. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
PDN Nº 247727 |
2020-12-18 |
Délivrance d’un AC 2022-01-14 |
Délivrance d’un AC relatif à une Présentation de drogue nouvelle. |
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur HyQvia
SMD émis le : 2022-06-28
L'information suivante concerne la pPésentation de drogue nouvelle pour HyQvia.
Immunoglobulines (humaines) normales et hyaluronidase humaine recombinante
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- DIN 02524368 - immunoglobuline (humaine) 2,5 g/25 ml (10 %), solution, avec hyaluronidase (humaine recombinante) 200 U/1,25 ml, solution pour administration par voie sous-cutanée
- DIN 02524376 - immunoglobuline (humaine) 5 g/50 ml (10 %), solution, avec hyaluronidase (humaine recombinante) 400 U/2,5 ml, solution pour administration par voie sous-cutanée
- DIN 02524384 - immunoglobuline (humaine) 10 g/100 ml (10 %), solution, avec hyaluronidase (humaine recombinante) 800 U/5 ml, solution pour administration par voie sous-cutanée
- DIN 02524392 - immunoglobuline (humaine) 20 g/200 ml (10 %), solution, avec hyaluronidase (humaine recombinante) 1 600 U/10 ml, solution pour administration par voie sous-cutanée
- DIN 02524406 - immunoglobuline (humaine) 30 g/300 ml (10 %), solution, avec hyaluronidase (humaine recombinante) 2 400 U/15 ml, solution pour administration par voie sous-cutanée
Takeda Canada Inc.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle: 247727
Le 14 janvier 2022, Santé Canada a émis à l’intention de Takeda Canada Inc. un Avis de conformité le produit médicamenteux HyQvia.
L’autorisation de mise en marché s’appuie sur l’information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D’après l’évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-risques de HyQvia est considéré comme étant favorable pour l’utilisation prévue de HyQvia comme traitement substitutif chez les patients adultes atteints d’immunodéficience humorale primaire ou secondaire.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
HyQvia (immunoglobulines (humaines) normales à 10 % et hyaluronidase humaine recombinante) est un produit pour faciliter l’administration par voie sous-cutanée de l’immunoglobuline humaine normale. Il a été autorisé comme traitement substitutif chez les patients adultes atteints d’immunodéficience humorale primaire ou secondaire.
L’innocuité et l’efficacité de HyQvia chez les patients pédiatriques n’ont pas été établies. Par conséquent, HyQvia n’est pas autorisé aux fins d’administration dans cette population.
Les données cliniques disponibles sont trop limitées pour tirer des conclusions sur l’innocuité de HyQvia lorsqu’il est administré dans la population gériatrique (patients de plus de 65 ans). Il est recommandé de surveiller les patients gériatriques qui présentent un risque accru d’insuffisance rénale ou de réactions thrombotiques.
HyQvia est une unité à deux flacons composée d’un flacon d’immunoglobulines humaines normales à 10 % et d’un flacon d’hyaluronidase humaine recombinante. Chaque flacon à usage unique de solution d’immunoglobulines humaines normales à 10 % (2,5 g/25 ml, 5 g/50 ml, 10 g/100 ml, 20 g/200 ml et 30 g/300 ml) est fourni avec un flacon unique correspondant d’une solution d’hyaluronidase humaine recombinante (160 U/ml) (200 U/1,25 ml, 400 U/2,5 ml, 800 U/5 ml, 1 600 U/10 ml et 2 400 U/15 ml). Les ingrédients non médicinaux présents dans la solution d’immunoglobulines humaines normales à 10 % sont la glycine et l’eau pour injection. Le chlorure de sodium, le phosphate de sodium dibasique dihydraté, l’albumine humaine, l’EDTA de disodium dihydraté, le chlorure de calcium dihydraté et l’eau pour injection sont les ingrédients non médicinaux de la solution d’hyaluronidase humaine recombinante. Les deux composants de HyQvia doivent être perfusés de manière séquentielle par le même ensemble d’injections sous-cutanées, en commençant par l’hyaluronidase humaine recombinante.
L’utilisation de HyQvia est contre-indiquée dans les cas suivants :
- antécédents de réactions anaphylactiques ou de réactions générales sévères aux immunoglobulines G (IgG), ou déficience en IgA chez les patients porteurs d’anticorps anti-IgA;
- hypersensibilité connue à l’hyaluronidase, y compris l’hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20) de HyQvia;
- hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des ingrédients de la préparation, y compris les ingrédients non médicinaux, ou des composants du récipient.
HyQvia a été autorisé selon les conditions d’utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à son administration. La monographie de produit de HyQvia est accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Pour de plus amples renseignements sur la justification de la décision de Santé Canada, veuillez consulter les sections Motifs d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).
2 Pourquoi HyQvia a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime que HyQvia a un profil avantages-risques favorable pour l’utilisation prévue de HyQvia comme traitement substitutif chez les patients adultes atteints d’immunodéficience humorale primaire ou secondaire.
Les immunodéficiences primaires (aussi appelées erreurs d’immunité innées) représentent un groupe hétérogène de troubles génétiques qui entraînent un trouble spécifique du développement et de la fonction immunitaires normaux. Les patients atteints d’immunodéficiences qui affectent l’immunité humorale (c’est-à-dire, médiée par un anticorps) ont une production d’anticorps absente ou déficiente et présentent généralement des infections bactériennes récurrentes, souvent graves. Les immunodéficiences secondaires sont plus fréquentes que les immunodéficiences primaires et sont causées par des facteurs externes, comme les agents infectieux (p. ex., le virus de l’immunodéficience humaine), les maladies (p. ex., le diabète, la leucémie), les médicaments (p. ex., la chimiothérapie), la malnutrition et le vieillissement. Les patients atteints d’immunodéficiences humaines ont souvent besoin d’un traitement de remplacement de l’immunoglobuline à vie pour prévenir les infections graves. Les préparations d’immunoglobuline sont administrées chaque mois ou chaque semaine selon la voie d’administration (intraveineuse ou sous-cutanée).
HyQvia (immunoglobulines (humaines) normales à 10 % et hyaluronidase humaine recombinante) est un produit pour faciliter l’administration par voie sous-cutanée de l’immunoglobuline humaine normale. Les deux composants de HyQvia sont perfusés de manière séquentielle par le même ensemble d’injections sous-cutanées, en commençant par l’hyaluronidase humaine recombinante PH20 (rHuPH20), suivie par la composante immunoglobuline (ci-après désignée comme IG à 10 %). Alors que l’IG à 10 % fournit l’effet thérapeutique de HyQvia, la composante de rHuPH20 modifie temporairement la perméabilité du tissu conjonctif par la dégradation locale de l’acide hyaluronique, facilitant ainsi la perfusion sous-cutanée de grands volumes d’IG à 10 % et leur absorption dans la circulation sanguine.
L’autorisation de commercialisation de HyQvia était principalement fondée sur les données d’une étude pivot de phase III non contrôlée et ouverte (étude 160603, décrite dans la section Efficacité clinique) et de sa prolongation, une étude non contrôlée et ouverte numérotée 160902 (décrite dans la section Innocuité clinique). L’efficacité, la pharmacocinétique et la tolérabilité de HyQvia ont été démontrées chez 83 patients atteints d’immunodéficience primaire, dont 66 qui ont participé à l’étude de prolongation.
La dose administrée par voie sous-cutanée de la composante d’IG à 10 % de HyQvia était fondée sur l'équivalent hebdomadaire du patient à 108 % de la dose intraveineuse d’IG à 10 %. Soixante-dix-huit des 83 patients (94 %) traités au moyen de HyQvia ont atteint le même intervalle de dosage à trois ou quatre semaines qu’avec leur traitement intraveineux précédent d’IG à 10 %.
Le principal paramètre d’efficacité de l’étude pivot a été défini comme étant moins d’une infection bactérienne aiguë grave validée par participant par année. Les infections bactériennes aiguës graves comprenaient la bactériémie et la septicémie, la méningite bactérienne, l’ostéomyélite et l’arthrite septique, la pneumonie bactérienne et les abcès viscéraux, causés par un pathogène bactérien reconnu. L’étude pivot a démontré un taux de 0,025 infection bactérienne grave validée par année (limite supérieure de l’intervalle de confiance [IC] à 99 % de 0,046), qui était significativement (p < 0,0001) inférieur au taux d’une infection par année.
L’étude de prolongation 160902 a évalué la tolérabilité et l’innocuité à long terme de HyQvia. Elle comprenait 63 patients traités par HyQvia qui avaient effectué l’essai pivot. L’exposition cumulative à HyQvia dans les deux essais était de 188 années-sujets et de 2 959 perfusions, avec une exposition maximale jusqu’à environ 3,5 années.
Au cours des deux études, il n’y a eu aucun événement indésirable grave lié à HyQvia. Les événements indésirables locaux liés à des causes, c’est-à-dire ceux déterminés par l’enquêteur comme étant liés à HyQvia, se sont produits à un taux de 0,103 par perfusion au cours de l’étude 160902. Ce taux était inférieur au taux de 0,203 observé dans l’étude pivot 160603, ce qui suggère que le traitement à long terme au moyen de HyQvia n’a pas eu d’incidence négative sur le taux de réactions locales.
Dans quatre études cliniques, les événements indésirables les plus souvent signalés liés à des causes avec l’administration de HyQvia étaient la douleur au site de perfusion, l’érythème au site de perfusion, l’enflure au site de perfusion, les maux de tête, les états asthéniques (fatigue), la nausée et le prurit au site de perfusion.
En ce qui concerne l’utilisation à long terme de la rHuPH20, il existe un potentiel de développement d’anticorps anti-rHuPH20 qui pourrait théoriquement interférer avec les fonctions physiologiques de l’hyaluronidase endogène PH20 présente dans les testicules des humains adultes. Cependant, aucun des patients n’a développé des anticorps anti-rHuPH20 neutralisants pendant l’exposition à HyQvia. Treize des 66 patients traités au moyen de HyQvia avaient des titrages élevés (≥ 1:160) d’anticorps capables de se lier à la rHuPH20. Chez la majorité de ces patients, les titres d’anticorps anti-rHuPH20 ont progressivement diminué pendant le traitement au moyen de HyQvia. Rien n’indique que le développement d’anticorps de liaison de la rHuPH20 influe sur l’occurrence d’événements indésirables. Les données non cliniques et l’expérience clinique appuient un profil d’innocuité acceptable pour l’administration de la rHuPH20.
Comme on le sait pour d’autres produits d’immunoglobuline, l’administration de HyQvia peut être associée à des réactions thrombotiques et thromboemboliques, à une insuffisance rénale, à une lésion pulmonaire aiguë liée à la transfusion, au syndrome de méningite aseptique, à une hémolyse et à la propagation d’une infection localisée. De plus, étant donné que l’IG à 10 % et l’albumine sérique humaine (stabilisateur de la rHuPH20) sont produits à partir du plasma humain, la possibilité de transmettre des agents infectieux (y compris des virus inconnus ou émergents et d’autres pathogènes) ne peut être totalement exclue, malgré les mesures normales visant à prévenir les infections résultant de l’administration de produits préparés à partir du sang humain ou du plasma (sélection des donneurs, dépistage des dons individuels et des bassins plasmatiques pour détecter des marqueurs particuliers d’infection et l’inclusion d’étapes de fabrication efficaces pour l’inactivation et l’élimination des virus).
Takeda Canada Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à HyQvia. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d’innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.
Les étiquettes interne et externe, la notice d’accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de HyQvia qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l’étiquetage, à l’utilisation d’un langage clair et aux éléments de conception.
Le promoteur a soumis une évaluation de la marque nominative qui comprenait des évaluations des attributs nominatifs à présentation et à consonance semblables. Après examen, le nom proposé de HyQvia a été accepté.
Dans l’ensemble, selon les données non cliniques et les études cliniques, HyQvia a un profil d’efficacité et d’innocuité acceptable pour la population de patients visée. Les questions d’innocuité déterminées peuvent être gérées grâce à l’étiquetage et à la surveillance post-commercialisation adéquats. Les mises en garde et précautions appropriées sont en place dans la monographie de produit de HyQvia afin de répondre aux préoccupations en matière d’innocuité.
Cette Présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l’Avis de conformité prévu à l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de HyQvia?
L’examen de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) pour HyQvia était fondé sur une évaluation critique du dossier de données présenté à Santé Canada. Les examens effectués par l’Agence européenne des médicaments (EMA) et par la Food and Drug Administration des États-Unis ont été utilisés comme références ajoutées, conformément à la méthode 3 décrite dans l’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation d’examens étrangers par Santé Canada. La méthode 4 (documents étrangers non mentionnés ou pertinents) a été utilisée pour l’examen de la composante qualité de la présentation. La décision réglementaire canadienne sur la PDN de HyQvia a été prise de manière indépendante sur la base de l’examen canadien.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice : gestion des présentations et des demandes de drogues.
Étapes importantes de la présentation: HyQvia
Étape importante de la présentation | Date |
---|---|
Réunion préalable à la présentation | 2020-10-13 |
Dépôt de la Présentation de drogue nouvelle | 2020-12-18 |
Examen préliminaire | |
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire émise | 2021-02-05 |
Examen | |
Demande accordée pour interrompre l'examen pour 28 jours (extension à la réponse d'une demande de clarification) | 2021-11-04 |
Évaluation non clinique terminée | 2021-12-14 |
Évaluation clinique/médicale terminée | 2021-12-14 |
Évaluation du plan de gestion des risques terminée | 2021-12-14 |
Demande accordée pour interrompre l'examen pour 18 jours (extension à la réponse d'une demande de clarification) | 2021-12-23 |
Examen de l'étiquetage terminé | 2022-01-10 |
Évaluation de la qualité terminée | 2022-01-12 |
Délivrance de l'Avis de conformité par la directrice générale, Direction des médicaments biologiques et radiopharmaceutiques | 2022-01-14 |
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences en matière d’activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits médicamenteux, veuillez suivre les liens suivants :
- Consulter MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des Avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d’autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consulter la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l’utilisation a été approuvée au Canada.
- Voir l’Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder à la fiche de renseignements, partie III – Renseignements pour les patients sur les médicaments, à l’avis d’admissibilité, et/ou à la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consulter le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consulter le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l’article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Pharmacologie clinique
Dans l’étude clinique pivot (étude 160603, décrite dans la section Efficacité clinique), la pharmacocinétique du composant d’immunoglobuline (immunoglobulines humaines normales à 10 %, désignée ici sous le nom d’IG à 10 %) de HyQvia a été déterminée après l’administration intraveineuse de l’IG à 10 % et comparée à la pharmacocinétique de l’IG à 10 % après l’administration par voie sous-cutanée avec l’hyaluronidase humaine recombinante [rHuPH20] chez les patients âgés de 12 ans et plus. La dose sous-cutanée de l’IG à 10 % a été calculée à 108 % de la dose hebdomadaire équivalente du patient utilisée pendant l’administration intraveineuse de l’IG à 10 %, et ajustée afin de maintenir l’immunoglobuline G (IgG) à des niveaux supérieurs à 4,5 g/L.
La biodisponibilité de l’IgG sérique, déterminée par le rapport de la surface sous la courbe de concentration en fonction du temps de dosage (SSC) pour HyQvia, à l’administration intraveineuse de IG à 10 %, était de 93,3 % (intervalle de confiance [IC] à 90 % : 91,4 %; 95,2 %). En ce qui concerne les niveaux d’IgG creux, le ratio médian des taux résiduels d’IgG pour HyQvia à l’administration intraveineuse de IG à 10 % était de 103,8 % (IC à 95 % : 97,5 %; 115,4 %) chez les patients âgés de quatre ans à moins de 12 ans et 98,5 % (IC à 95 % : 94,4 %; 102,5 %) chez les patients âgés de 12 ans et plus. Ces rapports se situaient dans les marges de bioéquivalence allant de 80 % à 125 %. Les taux moyens résiduels d’IgG étaient comparables entre HyQvia et l’IG à 10 % administré par voie intraveineuse.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de HyQvia approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
L’efficacité de HyQvia a été principalement appuyée par une étude pivot de phase III non contrôlée et ouverte (étude 160603) effectuée auprès de 87 patients atteints d’immunodéficience primaire. L’immunodéficience primaire la plus fréquemment diagnostiquée était une déficience immunitaire variable commune (49 des 87 patients), suivie de l’hypogammaglobulinémie (17 des 87 patients) et de l’agammaglobulinémie liée au sexe (six des 87 patients). Les patients avaient un âge médian de 35 ans (intervalle : de quatre à 78 ans) et 49,4 % étaient des femmes. La majorité des patients étaient de race blanche (90,8 %), suivis des patients asiatiques (3,4 %) et des patients noirs (2,3 %).
L’étude comportait deux parties (Epoch 1 et Epoch 2). La partie Epoch 1 était une évaluation pharmacocinétique de la composante de l’IG à 10 % après administration par voie intraveineuse (voir la section Pharmacologie clinique). Les patients ont reçu de l’IG à 10 % à leur dose et intervalle pré-étude (minimum 300 mg/kg de poids corporel toutes les quatre semaines) pendant trois mois. Les patients qui avaient déjà participé à une étude pharmacocinétique similaire ont directement effectué la partie Epoch 2.
Au cours de la partie Epoch 2, les patients ont commencé le traitement par voie sous-cutanée avec HyQvia (la composante de rHuPH20 de HyQvia a été administrée à une dose de 75 U par gramme d’IgG). Les doses initiales et les intervalles de traitement initiaux ont été progressivement augmentés, passant d’intervalles d’une semaine à des intervalles de trois ou quatre semaines pendant une période d’augmentation pouvant aller jusqu’à sept semaines. La période d’augmentation a permis aux patients de se familiariser avec les gros volumes requis pour un intervalle de traitement de trois ou quatre semaines. Soixante-huit patients ont effectué l’étude, y compris huit patients âgés de moins de 12 ans.
Les patients ont reçu une dose moyenne équivalente d’IG à 10 % de 0,143 g/kg/semaine pendant le traitement intraveineux et de 0,155 g/kg/semaine pendant le traitement au moyen de HyQvia, avec un temps médian de perfusions de 2,33 et 2,08 heures, respectivement. À la suite de la formation des patients et des soignants, l’auto-administration et la documentation des événements indésirables à domicile ont été autorisées pendant la partie Epoch 2.
Le principal paramètre d’efficacité a été défini comme étant moins d’une infection bactérienne aiguë grave validée par participant par année. Les infections bactériennes aiguës graves comprenaient la bactériémie et la septicémie, la méningite bactérienne, l’ostéomyélite et l’arthrite septique, la pneumonie bactérienne et les abcès viscéraux, causés par un pathogène bactérien reconnu. Après la période d’augmentation, on a signalé deux infections bactériennes aiguës graves pendant la période d’observation, qui étaient toutes deux des épisodes de pneumonie. Ce nombre correspond à un taux de 0,025 infection bactérienne grave validée par année (limite supérieure de l’intervalle de confiance [IC] à 99 % de 0,046), qui était significativement (p < 0,0001) inférieur au taux d’une infection par année, conformément aux lignes directrices réglementaires pertinentes pour démontrer l’efficacité des produits d’immunoglobulines.
Le taux annuel de toutes les infections était plus faible pendant le traitement au moyen de HyQvia (2,97 [IC à 95 % : 2,51; 3,47]) que pendant le traitement intraveineux à l’aide de l’IG à 10 % (4,51 [IC à 95 % : 3,50; 5,69]). Parmi les 44 patients qui n’ont jamais été traités par administration par voie sous-cutanée, 30 présentaient un taux annuel de toutes les infections de 3,50 (IC à 95 % : 2,79; 4,32) pendant le traitement au moyen de HyQvia et de 4,42 (IC à 95 % : 3,31; 6,06) pendant le traitement intraveineux à l’aide de l’IG à 10 %.
Indication
La Présentation de drogue nouvelle relative à HyQvia a été initialement déposée par le promoteur pour l’indication suivante :
HyQvia est indiqué comme traitement substitutif chez les patients adultes et pédiatriques âgés de deux ans et plus atteints d’immunodéficience humorale primaire ou secondaire.
Santé Canada a révisé l’indication proposée afin de limiter la population de patients cibles aux patients adultes seulement, en raison des risques et des incertitudes liés à l’utilisation chronique de la rHuPH20 chez les patients pédiatriques. Par conséquent, Santé Canada a approuvé l’indication suivante :
HyQvia est indiqué comme traitement substitutif chez les patients adultes atteints d’immunodéficience humorale primaire ou secondaire.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de HyQvia approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité clinique
L’innocuité et la tolérabilité de HyQvia ont été principalement appuyées par les données de l’étude pivot de phase III 160603 (décrite dans la section Efficacité clinique) et de son étude de prolongation, l’étude 160902, ainsi que par les données de deux études de phase I/II et de phase II/III effectuées chez 124 patients uniques recevant 3 202 perfusions. Les patients étaient âgés entre quatre et 80 ans. Les études comprenaient un nombre similaire de patients de sexe masculin et féminin.
L’étude 160902 a évalué l’innocuité à long terme de HyQvia. L’étude visait également à évaluer si une administration plus fréquente de HyQvia améliorait les taux résiduels d’IgG. Les patients ont été invités à réduire l’intervalle d’administration de HyQvia de trois ou quatre semaines à deux semaines au cours d’une période de quatre mois. Par la suite, on a autorisé des intervalles de dosage de deux, trois ou quatre semaines selon la préférence du patient. La majorité des patients préféraient l’intervalle de dosage de quatre semaines (41 patients sur 66; 62,1 %). Des 66 patients provenant de l’étude 160603, 63 ont reçu HyQvia. La durée moyenne (minimale à maximale) du traitement au moyen de HyQvia était de 680 jours (de 645 à 729 jours) chez 11 patients de moins de 16 ans; de 524 jours (de 60 à 728 jours) chez 44 patients âgés de 16 à 65 ans et de 637 jours (de 414 à 715 jours) chez huit patients âgés de 65 ans et plus.
Au total, 1 359 perfusions de HyQvia ont été administrées pendant l’étude 160603, dont 1 129 ont été administrées à 81 patients pendant la période d’observation (qui a commencé le jour de la première administration par voie sous-cutanée à l’intervalle de perfusion final après l’augmentation). Sur les 1 129 perfusions de HyQvia, 456 réactions indésirables se sont produites, avec un taux correspondant par perfusion de 0,40. Six participants, deux enfants et quatre adultes, se sont retirés de l’étude 160603 pendant la période de traitement d’efficacité au moyen de HyQvia en raison de réactions indésirables légères ou modérées. Un enfant s’est retiré à cause de douleurs locales et un autre à cause de fièvre, de vomissements et de maux de tête. Sur les quatre adultes, deux se sont retirés en raison de douleurs et d’enflures locales, un a eu un gonflement modéré qui s’est étendu de façon transitoire du site de perfusion abdominale aux organes et un a eu une blessure au dos.
Les événements indésirables locaux les plus fréquemment signalés au cours de l’étude 160603 étaient les réactions au site de perfusion, y compris la douleur, l’érythème, l’enflure et l’œdème et le prurit. L’enflure légère autour du site de perfusion était présente dans la plupart des cas de perfusions en raison des volumes importants de perfusion, mais en général, elle n’était pas considérée comme étant une réaction indésirable. Parmi les 234 réactions indésirables locales, trois étaient graves (douleur au site de perfusion, enflure au site de perfusion et œdème au site de perfusion qui s’étendait du site de perfusion abdominale aux organes génitaux); toutes les réactions ont été transitoires et ont été résolues sans séquelles. Plus de 98 % des réactions locales étaient légères (70,5 %) ou modérées (28,2 %). On n’a signalé aucun événement indésirable grave lié à HyQvia pendant les études cliniques.
Au cours de l’étude 160902, les événements indésirables locaux liés à des causes, c’est-à-dire ceux déterminés par l’enquêteur comme étant liés à HyQvia, se sont produits à un taux de 0,103 par perfusion au cours de l’étude 160902. Ce taux était inférieur au taux de 0,203 observé dans l’étude 160603, ce qui suggère que le traitement à long terme au moyen de HyQvia n’a pas eu d’incidence négative sur le taux de réactions locales. Les événements indésirables les plus fréquemment signalés par perfusion (et leurs taux correspondants par perfusion) étaient la douleur au site de perfusion (0,053), le prurit au site de perfusion (0,019), les nausées (0,018), la myalgie (0,016), l’érythème au site de perfusion (0,014), les maux de tête (0,013) et la fatigue (0,010).
Treize des 66 patients traités au moyen de HyQvia (11 patients dans l’étude 160603 et deux patients dans l’étude 160902) avaient des titres élevés (≥ 1:160) d’anticorps anti-rHuPH20. Cependant, aucun des patients n’a développé des anticorps anti-rHuPH20 neutralisants. On n’a pu démontrer aucune association temporelle entre les réactions indésirables et la présence d’anticorps anti-rHuPH20. Chez tous les patients, les titres d’anticorps anti-rHuPH20 ont diminué malgré la poursuite du traitement. On n’a pas évalué l’effet de l’exposition aux anticorps anti-rHuPH20 pendant de plus longues périodes que la durée des essais cliniques.
Comme on l’a signalé pour d’autres produits d’immunoglobuline, l’administration de HyQvia peut être associée à des réactions thrombotiques et thromboemboliques, à une insuffisance rénale, à une lésion pulmonaire aiguë liée à la transfusion, au syndrome de méningite aseptique, à une hémolyse et à la propagation d’une infection localisée. De plus, étant donné que l’IG à 10 % et l’albumine sérique humaine (stabilisateur de la rHuPH20) sont produits à partir du plasma humain, la possibilité de transmettre des agents infectieux (y compris des virus inconnus ou émergents et d’autres pathogènes) ne peut être totalement exclue, malgré les mesures normales visant à prévenir les infections résultant de l’administration de produits préparés à partir du sang humain ou du plasma (sélection des donneurs, dépistage des dons individuels et des bassins plasmatiques pour détecter des marqueurs particuliers d’infection et l’inclusion d’étapes de fabrication efficaces pour l’inactivation et l’élimination des virus). Les risques susmentionnés ont été pris en compte au moyen d’avertissements et de précautions appropriés dans la monographie de produit de HyQvia.
Dans l’ensemble, d’après les données cliniques présentées, le profil d’innocuité de HyQvia est considéré comme étant acceptable pour la population de patients visée.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de HyQvia approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
HyQvia est une unité à deux flacons composée d’un flacon d’immunoglobulines humaines normales à 10 % (IG à 10 %) et d’un flacon d’hyaluronidase humaine recombinante PH20 (rHuPH20). L’IG à 10 % fournit l’effet thérapeutique de HyQvia, tandis que la rHuPH20 facilite l’administration et l’absorption sous-cutanées de l’IG à 10 %.
La solution d’IG à 10 % contient un large spectre d’anticorps d’immunoglobuline G (IgG) opsonisants et neutralisants dirigés contre une grande variété d’agents bactériens et viraux. Elle contient également un spectre d’anticorps pouvant interagir avec les cellules du système immunitaire et altérer leur activité, ainsi que des anticorps pouvant réagir avec des cellules comme des érythrocytes. Le rôle de ces anticorps et le mode d’action des IgG dans l’IG à 10 % de HyQvia n’ont pas été complètement élucidés.
La rHuPH20 est une forme recombinante soluble de l’hyaluronidase humaine PH20 qui modifie la perméabilité du tissu conjonctif par la dégradation de l’acide hyaluronique. L’acide hyaluronique est un polysaccharide qui se trouve dans la matrice intercellulaire du tissu conjonctif. Il est dépolymérisé par l’hyaluronidase, enzyme présente naturellement dans l’organisme. Contrairement aux composantes structurelles stables de la matrice interstitielle, l’acide hyaluronique se transforme très rapidement, ayant une demi-vie approximative de 0,5 jour. La rHuPH20 augmente la perméabilité du tissu sous-cutané en dépolymérisant temporairement l’acide hyaluronique. Les effets de la rHuPH20 sont réversibles et la perméabilité normale du tissu sous-cutané se restaure en 24 à 48 heures.
Le promoteur a présenté un ensemble complet de données non cliniques à l’appui de l’utilisation de HyQvia chez les humains pour la voie d’administration sous-cutanée.
La toxicité de la rHuPH20 administrée par voie sous-cutanée a été évaluée dans le cadre d’une étude de toxicité à doses répétées chez des macaques de Buffon mâles et femelles. Les animaux ont reçu de la rHuPH20 à des doses pouvant atteindre une dose équivalente humaine de 74 193,5 U/kg une fois par semaine pendant 39 semaines. Les concentrations plasmatiques de l’activité enzymatique de la rHuPH20 ont augmenté dépendamment de la dose au cours des 12 premières semaines d’administration répétée, mais ont diminué par la suite en raison de l’augmentation correspondante des titres d’anticorps anti-rHuPH20 neutralisants. Les titres d’anticorps ont diminué de 50 % après une période de rétablissement de quatre semaines. Les analyses cliniques et d’électrocardiogrammes, ainsi que les évaluations des paramètres reproducteurs mâles et femelles (analyse du sperme et surveillance du cycle menstruel) ont révélé des résultats banals. Au cours de la nécropsie, on a observé seulement une infiltration lymphoplasmatique périvasculaire sous-cutanée au site d’injection, une réponse locale attendue avec l’administration sous-cutanée de protéines humaines chez les singes.
On a effectué des études de toxicité reproductive et développementale pour la rHuPH20 chez la souris et le lapin. Les souris femelles recevant de la rHuPH20 à la dose humaine équivalente de 175 609,8 U/kg/jour pendant la gestation ont eu des résultats cliniques banals. Les observations des portées comprenaient la réduction du poids du fœtus et l’augmentation du nombre de résorptions tardives, sans malformations ni variations dans le développement embryofœtal. Par conséquent, la rHuPH20 a été considérée comme étant fœtotoxique, mais non tératogène. Les doses sans effet nocif observé développementales pour la rHuPH20 chez les souris étaient la dose humaine équivalente de 29 268,3 U/kg/jour. Dans une étude subséquente sur la toxicité pour la reproduction périnatale et postnatale, les souris femelles recevant la rHuPH20 à des doses équivalentes celle des humains de 87 804,8 U/kg/jour pendant la gestation et la lactation. Les observations cliniques de la progéniture mâle et femelle (génération F1) exposée à la rHuPH20 uniquement par le lait maternel pendant la période de lactation ont révélé des résultats banals.
Une étude de toxicité à vie chez des souris a évalué la toxicité de l’administration sous-cutanée quotidienne de la rHuPH20 à une dose de 9 756 U/kg à partir du septième jour postnatal jusqu’à l’âge de huit mois. Les titres d’anticorps anti-rHuPH20 ont augmenté chez les souris juvéniles, ont atteint des états stables d’ici le 90e jour et ces taux se sont maintenus par la suite (une valeur de titre d’environ 3 x 106). Les évaluations cliniques et développementales et les évaluations neuro-comportementales ont démontré des résultats non remarquables et on n’a évalué aucun décès lié à la rHuPH20. Il n’y avait aucun effet lié à la rHuPH20 sur la maturation sexuelle ou les paramètres de reproduction (accouplement et fertilité, motilité, concentration ou morphologie du sperme, observations ovariennes, utérines ou de la portée) et la rHuPH20 n’a produit aucune anomalie externe, viscérale ou squelettique du fœtus. Les indices de fécondité chez les mâles et les femelles étaient semblables entre le groupe de traitement témoin (95 %) et le groupe de traitement au moyen de la rHuPH20 (100 %).
Dans une étude sur la fertilité et la reproduction chez les lapins mâles, les animaux ont reçu une dose hebdomadaire de 91 200 U/kg de rHuPH20 (pour générer des anticorps anti-rHuPH20) avant de s’accoupler avec des femelles non traitées. Les titres d’anticorps anti-rHuPH20 ont augmenté au cours des 29 premiers jours du traitement, avec des niveaux à l’état stationnaire jusqu’à la nécropsie. Les résultats des observations cliniques et des évaluations de la nécropsie, y compris les examens des organes reproducteurs mâles et les analyses du sperme, étaient banals. L’indice de fécondité chez les mâles était de 85 % dans le groupe témoin traité à l’aide du tampon et de 100 % dans le groupe traité au moyen de la rHuPH20, ce qui indique que l’exposition persistante aux anticorps anti-rHuPH20 n’a eu aucun effet sur le potentiel reproductif masculin.
On a signalé des observations similaires dans une étude sur la fertilité et la reproduction chez les lapines, les animaux ont reçu une dose hebdomadaire de 91 200 U/kg de rHuPH20 (pour générer des anticorps anti-rHuPH20) avant de s’accoupler avec des mâles non traités. L’exposition des lapines à des titres élevés d’anticorps anti-rHuPH20 avant l’accouplement et tout au long de la gestation n’a eu aucun effet sur l’accouplement et la fertilité. L’indice de fécondité était de 94 % dans le groupe témoin traité à l’aide du tampon et de 88 % dans le groupe traité au moyen de la rHuPH20. Les anticorps maternels anti-rHuPH20 qui ont été transférés à la progéniture (génération F1) pendant la gestation et la lactation ont persisté jusqu’à l’âge d’au moins trois mois. Il n’y a pas eu d’effets négatifs sur le développement, la maturation et la fertilité embryofœtale ou postnatale de la génération F1, y compris les paramètres du sperme. Chez les femelles de la génération F1, l’indice de fécondité était plus élevé dans le groupe témoin traité à l’aide du tampon maternel (95 %) que dans le groupe traité au moyen de la rHuPH20 maternelle (81 %). Chez les mâles de la génération F1, l’indice de fécondité était plus élevé dans le groupe témoin traité à l’aide du tampon maternel (100 %) que dans le groupe traité au moyen de la rHuPH20 maternelle (79 %). Selon un indice de fertilité de 80 % dans les témoins historiques, ces différences étaient considérées comme étant improbablement liées aux anticorps anti-rHuPH20.
La monographie de produit de HyQvia présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l’être humain. À la lumière de l’utilisation prévue de HyQvia, la présentation n’indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l’autorisation du produit.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de HyQvia approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
HyQvia est fourni sous forme d’unité à deux flacons composée d’un flacon d’immunoglobulines humaines normales à 10 % (IG à 10 %) et d’un flacon d’hyaluronidase humaine recombinante PH20 (rHuPH20).
Étant donné que la composante immunoglobuline de HyQvia est identique à un produit approuvé (Gammagard Liquid, pour administration par voie intraveineuse), l’examen de la partie portant sur la qualité (chimie et fabrication) de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) pour HyQvia portait principalement sur les données relatives à la substance médicamenteuse et au produit pharmaceutique de rHuPH20.
Caractérisation de la substance médicamenteuse
L’hyaluronidase humaine recombinante de HyQvia est un analogue recombinant de l’hyaluronidase humaine PH20 correspondant à la séquence d’acides aminés de l’hyaluronidase humaine PH20 aux positions 36 à 482. L’enzyme recombinante purifiée est une glycoprotéine avec 447 résidus d’acides aminés et un poids moléculaire allant de 60 000 à 65 000 Da.
Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que l’ingrédient médicinal présente systématiquement la structure caractéristique et l’activité biologique désirées.
Les résultats des études de validation du procédé indiquent que les méthodes utilisées permettent de contrôler adéquatement les quantités d’impuretés liées au produit et au procédé. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées ne dépassaient pas les limites établies.
Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus
Substance médicamenteuse d’hyaluronidase humaine recombinante
L’enzyme de rHuPH20 est produite par des cellules ovariennes de hamsters chinois (CHO) génétiquement modifiées contenant un plasmide d’acide désoxyribonucléique (ADN) encodant pour un fragment soluble de l’hyaluronidase humaine PH20.
La culture cellulaire est élargie à partir de la banque de cellules de travail adéquatement qualifiée et caractérisée sur plusieurs étapes d’expansion, après quoi les cellules sont transférées dans un bioréacteur de production. Après l’achèvement du processus de production du bioréacteur, la rHuPH20 sécrétée est récoltée dans le liquide de culture cellulaire et clarifiée. Par la suite, la récolte clarifiée est stabilisée avec un tampon d’acide tris-éthylènediaminetétraacétique (Tris-EDTA), ultrafiltrée et diafiltrée, soumise à un traitement par solvant et détergent, purifiée par quatre étapes de chromatographie en colonne, nanofiltrée, concentrée, formulée, versée dans des contenants de substances médicamenteuses et congelée.
Le processus de fabrication décrit dans la présentation de drogue a évolué par rapport aux générations précédentes du processus. Il convient de noter que la substance médicamenteuse de rHuPH20 utilisée dans toutes les études cliniques a été fabriquée au moyen du processus de première génération. Le processus de deuxième génération utilise une lignée cellulaire différente, dérivée du processus initial de la lignée de cellules CHO. La première version du processus de deuxième génération a utilisé une petite échelle de bioréacteur qui a été subséquemment élargie. Une évaluation de la comparabilité par étapes et directe à chaque étape de fabrication a été effectuée entre les procédés de fabrication de la substance médicamenteuse de rHuPH20. Les données de comparabilité générées ont été utilisées pour établir des paramètres critiques potentiels et des attributs de qualité pour chacune des opérations unitaires du processus de fabrication de la substance médicamenteuse de rHuPH20. Dans les études non cliniques, qui ont utilisé des préparations de la substance médicamenteuse de rHuPH20 fabriquées par le processus de première génération ou par le processus de deuxième génération, aucune différence significative n’a été observée dans les propriétés pharmacologiques des deux matériaux de la substance médicamenteuse de rHuPH20.
Les matières de départ sont décrites et contrôlées de façon adéquate, y compris les banques de cellules et les matières biologiques utilisées dans la phase de culture cellulaire ou de purification du procédé de fabrication.
La validation du processus a été effectuée à l’échelle commerciale complète au moyen de trois lots consécutifs de substances médicamenteuses. Tous les paramètres de processus, les contrôles en cours de processus, les résultats des essais de libération, les résultats de caractérisation et les résultats de stabilité ont satisfait aux critères prédéfinis, aux limites d’action et aux critères d’acceptation pour les trois essais de validation. Les données ont démontré que l’installation et le procédé de fabrication pouvaient produire de façon uniforme une substance médicamenteuse de rHuPH20 qui répondait aux critères d’acceptation prédéterminés pour les attributs de qualité.
Produit pharmaceutique d’hyaluronidase humaine recombinante
Le procédé de fabrication du produit pharmaceutique de rHuPH20 comprend la formulation, la filtration stérile, le remplissage, l’inspection visuelle, l’emballage en vrac et les essais de libération et de stabilité. On a fourni une description adéquate du processus, des données de validation du processus et des données de qualification de l’équipement pour démontrer que le processus de fabrication est robuste et peut produire de façon uniforme un produit pharmaceutique de rHuPH20 qui satisfait aux caractéristiques de qualité prédéterminées.
Les paramètres du processus et les contrôles en cours de processus sont adéquatement appuyés par la validation du processus et les évaluations des risques. Les méthodes d’analyse ont été validées ou vérifiées et respectées conformément aux exigences officinales.
La formulation du produit pharmaceutique de rHuPH20 comprend l’albumine humaine comme excipient. On a fourni des données adéquates pour appuyer la fabrication et le contrôle de l’excipient d’albumine humaine, y compris des renseignements sur l’origine des analyses des marqueurs plasmatiques et viraux au niveau des dons, des mini-pools et des bassins plasmatiques.
Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux
Les caractéristiques de libération de la substance médicamenteuse de rHuPH20 conviennent pour le contrôle de l’identité, du contenu, de la pureté, de l’activité enzymatique et des caractéristiques d’innocuité pertinentes de la substance médicamenteuse. Les méthodes d’analyse connexes ont été validées ou vérifiées et les critères d’acceptation ont été justifiés de manière appropriée.
Les caractéristiques du produit pharmaceutique de rHuPH20 sont définies et justifiées et sont considérées comme appropriées pour le contrôle de la qualité du produit pharmaceutique. Notamment, le critère de caractéristique de libération pour la pureté du produit pharmaceutique, évalué par chromatographie liquide haute performance en phase inversée (CLHP-PI), a été resserré à la demande de Santé Canada.
HyQvia est une drogue visée à l’annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d’autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada conformément à la Ligne directrice à l’intention des promoteurs : Programme d’Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l’Annexe D (Produits Biologiques).
Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux
Les données sur la stabilité appuient la durée de conservation proposée de 36 mois pour le produit pharmaceutique, lorsqu’il est entreposé à une température allant de 2 °C à 8 °C.
La compatibilité du produit médicamenteux avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d’études de stabilité. Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d’acceptation des tests de validation.
Les composantes proposées pour l’emballage sont considérées comme acceptables.
Installations et équipement
La composante immunoglobuline (immunoglobuline humaine normale à 10 %) de HyQvia est identique à un produit approuvé (Gammagard Liquid). Selon les renseignements fournis dans la PDN pour HyQvia, aucun changement n’a été apporté aux procédés ou aux installations de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique en ce qui concerne la fabrication de la composante d’immunoglobuline de HyQvia. Par conséquent, une évaluation sur place des sites de fabrication d’immunoglobulines n’a pas été jugée nécessaire.
Une évaluation sur place de l’installation participant à la fabrication et à l’analyse de la substance médicamenteuse de rHuPH20 n’a pas été recommandée, car l’installation avait déjà été approuvée par Santé Canada pour la fabrication de la rHuPH20 utilisée comme excipient (qui fonctionne comme un enrichisseur de perméation) dans plusieurs anticorps monoclonaux. De plus, aucune évaluation sur place n’a été jugée nécessaire pour les installations de fabrication de produits pharmaceutiques de rHuPH20, compte tenu de la nature du processus (formulation simple, filtration stérile et remplissage), de l’emplacement et de la rigueur du site de l’autorité réglementaire nationale et de la disponibilité de récents certificats de conformité sur les bonnes pratiques de fabrication.
L’aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l’équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.
Évaluation de l’innocuité des agents adventifs
L’innocuité des agents adventifs des immunoglobulines humaines normales dérivées du plasma et de l’albumine humaine (un excipient présent dans la solution d’hyaluronidase humaine recombinante) est assurée par une sélection appropriée de donneurs suivie d’une analyse des marqueurs viraux des dons individuels, des mini-pools de plasma et de la fabrication de pools de plasma. De plus, la capacité globale de clairance virale adéquate du procédé de fabrication a été démontrée pour plusieurs modèles représentatifs de virus utilisant des études de clairance virale à petite échelle qui ont été déterminées de façon à représenter adéquatement le processus à l’échelle commerciale ou représentent un scénario du pire des cas. Fait à noter, tant pour l’immunoglobuline que pour l’albumine excipient, les données pertinentes avaient déjà été examinées dans le contexte d’autres présentations.
On a démontré une réduction adéquate du taux viral global pour quatre virus modèles représentatifs sur cinq étapes du processus de fabrication de l’hyaluronidase humaine recombinante : l’étape de traitement par détergent et solvant, les étapes de purification par chromatographie en colonne et l’étape de filtration virale.
Le risque de contamination par des agents adventifs non viraux (bactéries, champignons, mycoplasmes) est atténué par des mesures de contrôle adéquates intégrées dans les processus de fabrication des deux composantes de HyQvia.
Le risque de contamination par des agents d’encéphalopathie spongiforme transmissible, plus précisément des agents de la variante de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (vMCJ), est réduit au minimum par l’approvisionnement en plasma dans des pays sans incidence importante de la vMCJ et par des étapes de réduction des prions propres au procédé. En outre, l’approvisionnement et le contrôle des matières premières et des produits intermédiaires d’origine animale sont conformes aux exigences précisées dans les lignes directrices pertinentes sur la réduction au minimum du risque de transmission d’agents d’encéphalopathie spongiforme animale par l’intermédiaire de médicaments.
Hormis l’excipient d’albumine humaine dérivé du plasma, aucun autre excipient dans HyQvia n’est d’origine humaine ou animale.
Produits pharmaceutiques connexes
Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
---|---|---|---|
HYQVIA | 02524368 | TAKEDA CANADA INC | Hyaluronidase (humaines recombinantes) 200 Unité / 1.25 ML Immunoglobuline (humaine) 2.5 G / 25 ML |
HYQVIA | 02524406 | TAKEDA CANADA INC | Hyaluronidase (humaines recombinantes) 2400 Unité / 15 ML Immunoglobuline (humaine) 30 G / 300 ML |
HYQVIA | 02524392 | TAKEDA CANADA INC | Hyaluronidase (humaines recombinantes) 1600 Unité / 10 ML Immunoglobuline (humaine) 20 G / 200 ML |
HYQVIA | 02524376 | TAKEDA CANADA INC | Hyaluronidase (humaines recombinantes) 400 Unité / 2.5 ML Immunoglobuline (humaine) 5 G / 50 ML |
HYQVIA | 02524384 | TAKEDA CANADA INC | Hyaluronidase (humaines recombinantes) 800 Unité / 5 ML Immunoglobuline (humaine) 10 G / 100 ML |