Sommaire des motifs de décision portant sur Rybrevant

Tel que décrit ci-dessus, l’examen de l’élément clinique de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) de Rybrevant a été effectué par Santé Canada dans le cadre d’un partenariat international avec la Food and Drug Administration des États-Unis, en tant que présentation de projet Orbis de type C. L’examen de l’élément clinique de la PDN de Rybrevant a été effectué selon la méthode 3 décrite dans l’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation d’examens étrangers par Santé Canada.

Pharmacologie clinique

Rybrevant (amivantamab) est un anticorps entièrement humain bispécifique dirigé contre les récepteurs du facteur de croissance épidermique (EGFR) et de la transition mésenchymo-épithéliale (MET). L’amivantamab se lie au domaine extracellulaire des récepteurs de l’EGFR et de la MET, perturbant ainsi les fonctions de signalisation des récepteurs en bloquant la liaison des ligands et améliorant la dégradation de ces récepteurs. La présence de l’EGFR et de la MET à la surface des cellules tumorales permet également de cibler ces cellules afin qu’elles soient détruites par les cellules effectrices immunitaires telles que les cellules tueuses naturelles et les macrophages, par le biais d’une cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et les mécanismes de la trogocytose, respectivement.

On n’a pas entièrement caractérisé les réponses pharmacodynamiques de l’amivantamab chez les patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) présentant des mutations de l’insertion de l’exon 20 de l’EGFR.

On a caractérisé la pharmacocinétique de l’amivantamab par voie intraveineuse (en monothérapie) chez les patients atteints de CPNPC avancé inscrits à l’étude de phase I CHRYSALIS. Les renseignements sur cette étude sont fournis dans la section Efficacité clinique ci-dessous. Sur les 362 patients, 187 étaient porteurs d’une mutation de l’insertion de l’exon 20 de l’EGFR. On a déterminé les paramètres pharmacocinétiques et l’effet covariable potentiel sur la pharmacocinétique de l’amivantamab au moyen d’une analyse de modélisation de la population (fondée sur un total de 8 756 données sur la concentration sérique obtenues auprès de 362 patients).

Après l’administration par voie intraveineuse, l’amivantamab a démontré une pharmacocinétique linéaire par rapport à la gamme de doses de 350 mg à 1 750 mg et elle pourrait être décrite par un modèle à deux compartiments. L’analyse de modélisation de la population estime (moyenne ± écart-type) le volume total de distribution, de clairance et de demi-vie qui était de 5,13 L ± 1,78 L, 360 ml/jour ± 144 ml/jour et de 11,3 jours ± 4,53 jours, respectivement. Le volume de distribution et de clairance de l’amivantamab augmentait avec l’accroissement du poids corporel. À une certaine dose, l’exposition à l’amivantamab était d’environ 30 % à 40 % inférieure chez les patients ayant un poids corporel de 80 kg ou plus comparativement aux patients ayant un poids corporel de moins de 80 kg. On a estimé que la clairance était de 24 % plus élevée chez les hommes que chez les femmes, ce qui correspond à une exposition supérieure de 34 % (mesurée par la surface sous la courbe de concentration en fonction du temps [SCC] pour la période allant de 0 à 14 jours, à l’état stationnaire) chez les femmes par rapport aux hommes. L’âge des patients (intervalle : de 32 à 87 ans), la race (Asiatique, nombre total [n] = 217; Caucasien, n = 108; autres, n = 37), la clairance de la créatinine (de 29 à 276 ml/min) ou l’insuffisance hépatique légère (bilirubine totale inférieure ou égale à la limite supérieure de la normale [LSN] et l’aspartate aminotransférase [AST] supérieure à la LSN ou la bilirubine totale inférieure ou égale à 1,5 fois la LSN et toute l’AST) n’ont pas eu d’incidence significative sur l’exposition à l’amivantamab.

On a observé une exposition comparable à l’amivantamab à la suite du schéma posologique de phase II recommandé, c’est-à-dire 1 050 mg pour les patients ayant un poids corporel inférieur à 80 kg et 1 400 mg pour les patients ayant un poids corporel supérieur ou égal à 80 kg, toutes les semaines pendant quatre semaines et toutes les deux semaines par la suite. La concentration d’amivantamab a atteint un état stationnaire au quatrième cycle (9^e dose) au cours de l’étape où les doses ont été administrées toutes les deux semaines, avec un taux médian d’accumulation d’environ 2,4.

Les données de pharmacologique clinique appuient l’usage de Rybrevant pour l’indication recommandée. Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Rybrevant approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

On a évalué l’efficacité et l’innocuité de Rybrevant pour l’indication autorisée à partir des données provenant de l’étude pivot de phase I CHRYSALIS (EDI1001). Cette étude était une première étude chez l’humain en deux parties ouverte, multicentrique, à plusieurs cohortes et conçue pour évaluer Rybrevant pour le traitement de patients adultes atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé ou métastatique. Au moment de l’autorisation, l’étude était en cours. Le paramètre de l’étude est précisé comme étant le paramètre pour lequel tous les patients ont terminé le traitement et ont eu au moins six mois de suivi ou ont cessé l’étude.

L’étude CHRYSALIS comporte deux parties. La partie 1 de l’étude était une phase d’augmentation de la dose avec pour objectif principal de déterminer la dose maximale tolérée de monothérapie au moyen de Rybrevant et de déterminer la dose recommandée pour la phase II (DRP2) à utiliser au cours de la phase d’expansion de la dose, soit la partie 2. L’objectif de la partie 2 était d’évaluer l’innocuité et la pharmacocinétique de la monothérapie au moyen de l’amivantamab à la DRP2 et d’examiner son activité clinique au sein de sous-groupes de tumeurs définis au niveau moléculaire.

Pour la partie 1, un total de 77 patients atteints d’un CPNPC avancé ont participé dans l’une des six cohortes de schémas posologiques allant de 140 mg à 1 750 mg de Rybrevant. Toutes les doses étaient tolérables dans toutes les cohortes de dosage sans que l’on puisse déterminer la dose maximale tolérée. En fonction de la tolérabilité, de l’innocuité, de l’activité antitumorale et des résultats pharmacocinétiques, un schéma posologique fondé sur le poids a été déterminé comme étant le schéma posologique de la DRP2. Les patients ayant un poids corporel de base inférieur à 80 kg ont reçu une dose de 1 050 mg et les patients ayant un poids corporel de base d’au moins 80 kg ont reçu une dose de 1 400 mg. Rybrevant a été administré par voie intraveineuse une fois par semaine pendant les quatre premières semaines (cycle 1, 28 jours/cycle), puis toutes les deux semaines pendant les cycles subséquents à partir de la cinquième semaine. La première perfusion a été administrée sous forme de dose fractionnée au cours du premier et du deuxième jour de la première semaine. Au moment de l’autorisation, ce schéma posologique de la monothérapie de Rybrevant était inclus dans la monographie de produit de Rybrevant.

L’objectif principal de la phase d’expansion de la dose (partie 2) était de déterminer l’innocuité, la tolérabilité et l’activité antitumorale (efficacité) de la monothérapie au moyen de Rybrevant à la DRP2 chez les patients atteints d’un CPNPC avancé. Les patients de cette partie de l’étude ont participé dans des cohortes à un seul groupe et définies de façon moléculaire par le statut de modification ou de mutation des récepteurs de l’EGFR et de la MET de la tumeur. Cela comprenait la cohorte pivot, qui était composée de patients atteints d’un CPNPC localement avancé ou métastatique dont les tumeurs portant une mutation de l’insertion de l’exon 20 (insertion de l’exon 20) d’un récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) diagnostiqué antérieurement (la population cible du patient pour l’indication proposée). Ces patients constituaient la cohorte D et avaient un âge médian de 62 ans (intervalle : de 36 à 84 ans), avec 41,1 % des patients âgés de 65 ans ou plus, 61,2 % étaient des femmes, 55,0 % étaient des Asiatiques et 34,9 % étaient des Caucasiens. Quatre-vingt-deux pour cent des patients avaient un poids corporel de base inférieur à 80 kg et 18 % pesaient 80 kg ou plus. La majorité des patients avaient un adénocarcinome (96,1 %) qui était considéré comme étant une maladie de stade IV au moment du diagnostic initial (79,1 %). Tous les patients ont reçu une chimiothérapie à base de platine. Avant l’inscription dans cette cohorte, une confirmation de l’état de mutation de l’insertion de l’exon 20 de l’EGFR était requise au moyen d’analyses locales certifiées à l’aide d’échantillons de tissus et de plasma.

L’analyse de l’efficacité était axée sur les patients inscrits dans la cohorte D. La population d’efficacité primaire était composée de 81 patients qui ont été traités au moyen de la DRP2 et qui avaient subi au moins trois évaluations de la maladie prévues après le niveau de référence pour permettre la confirmation de la réponse, conformément au protocole de l’étude. À la date limite clinique pour l’analyse du 8 octobre 2021, le suivi médian pour la population d’efficacité primaire était de 9,7 mois. Le taux de réponse objective (TRO) confirmé par un examen central indépendant à l’insu (ECII) était de 39,5 % (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 28,8 %, 51,0 %). Trois patients ont obtenu une réponse complète. La limite inférieure de l’IC à 95 % pour la présente analyse était supérieure à 12 %, dépassant ainsi le seuil préétabli pour un effet de traitement significatif. La durée médiane de la réponse (DR), d’après l’évaluation de l’ECII, était de 11,14 mois (intervalle : de 1,3 à 21,7 mois). Des 32 répondants, 20 patients (62,5 %) avaient une DR supérieure ou égale à six mois à la date limite clinique.

Indication

Un changement a été apporté à l’indication proposée déposée par le promoteur dans le cadre de la présentation de drogue nouvelle pour Rybrevant. Santé Canada a demandé la spécification de l’utilisation chez les patients adultes. Par conséquent, Santé Canada a approuvé l’indication suivante :

Rybrevant (amivantamab pour injection) est indiqué pour :

• le traitement des patients adultes atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé ou métastatique, présentant des mutations activatrices d’insertion de l’exon 20 du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR pour epidermal growth factor receptor), et dont la maladie a progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de platine.

L’efficacité clinique de Rybrevant s’appuie sur le taux de réponse objective (TRO) et la durée de réponse observés lors d’un essai à un seul groupe mené chez des patients présentant des mutations activatrices d’insertion de l’exon 20 de l’EGFR.

Un test validé est requis pour déterminer le statut mutationnel positif d’insertion de l’exon 20 de l’EGFR avant le traitement.

Analyse globale de l’efficacité

Il existe un besoin médical pour des options de traitement plus efficaces pour les patients atteints d’un CPNPC localement avancé ou métastatique présentant une activation des mutations de l’insertion de l’exon 20 de l’EGFR dont la maladie a progressé sur une chimiothérapie précédente à base de platine ou après celle-ci. L’ampleur de l’effet de traitement observé dans l’étude CHRYSALIS présente des données probantes prometteuses d’un avantage cliniquement significatif dans la population de patients ciblés. Toutefois, compte tenu de la conception de l’étude pivot, une confirmation de l’effet du traitement est requise. Comme condition d’autorisation pour Rybrevant, le promoteur s’est engagé à respecter les conditions de confirmation suivantes :

• La présentation des résultats d’une étude clinique de phase III bien contrôlée afin de confirmer l’efficacité de Rybrevant chez les patients atteints d’un CPNPC avancé présentant des mutations de l’insertion de l’exon 20 de l’EGFR.
• La présentation d’autres données de suivi pour l’étude CHRYSALIS afin de permettre la confirmation et la caractérisation plus poussée de l’effet de traitement observé, en ce qui concerne le TRO et la DR.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Rybrevant approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

On a évalué l’innocuité clinique de Rybrevant à partir des données de l’étude pivot de phase I CHRYSALIS décrite dans la section Efficacité clinique.

La population d’innocuité principale comprenait 129 patients de l’étude CHRYSALIS présentant des mutations de l’insertion de l’exon 20 de l’EGFR ayant progressé sur une chimiothérapie antérieure à base de platine ou après celle-ci et qui ont été traités avec au moins une dose de monothérapie au moyen de Rybrevant à la DRP2. Les patients ont reçu 1 050 mg de Rybrevant (pour les patients de moins de 80 kg) ou 1 400 mg (pour les patients de ≥ 80 kg) par perfusion intraveineuse une fois par semaine pendant quatre semaines, puis toutes les deux semaines par la suite, jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’à une toxicité inacceptable. La durée médiane du traitement était de 5,6 mois (intervalle : de 0,03 à 23,9 mois) avec 44,2 % des patients traités pendant au moins six mois.

Parmi les réactions indésirables associées et observées cliniquement important pour Rybrevant, il y a les éruptions cutanées (y compris la dermatite acnéiforme), les réactions liées à la perfusion (RP), les maladies pulmonaires interstitielles et la pneumonite ainsi que les troubles oculaires. Parmi les autres réactions indésirables, il y a la paronychie, l’œdème périphérique et la diarrhée.

La majorité des patients ont connu au moins un événement indésirable apparu en cours de traitement (EIT). La plupart des événements étaient de faible grade (grade 1 ou 2), dont 41,1 % des patients ayant un EIT de grade 3 ou plus. Les EIT de grade 5 sont survenus chez neuf patients (7,0 %). Les EIT les plus couramment signalés (≥ 20 %) comprenaient les éruptions cutanées (y compris la dermatite acnéiforme), les réactions liées à la perfusion (RP), la paronychie, les douleurs musculosquelettiques, la dyspnée, les nausées, l’hypoalbuminémie, la fatigue, l’œdème périphérique, la stomatite, la toux et la constipation. Les EIT graves les plus souvent observés sont survenus chez 30,2 % des patients présentant une embolie pulmonaire, une dyspnée, une pneumonite et des douleurs musculosquelettiques. On a également signalé un cas de nécrolyse épidermique toxique. Chez 10,9 % des patients de la population cible, les événements indésirables apparus en cours de traitement ont entraîné l’interruption du traitement. Ces interruptions étaient principalement dues à la pneumonie, à la pneumonite, à l’effusion pleurale et aux RP.

On a également évalué l’innocuité dans la population de tous les patients atteints d’un CPNPC localement avancé ou métastatique, peu importe le statut de mutation du récepteur de l’EGFR ou de la MET qui sont traités au moyen d’au moins une dose de monothérapie au moyen de Rybrevant à la DRP2 (n = 302). Le profil d’innocuité observé dans cette population plus importante a été jugé cohérent et comparable au profil d’innocuité observé pour la population d’innocuité principale.

On a indiqué que les réactions liées à la perfusion (RP) étaient un EIT cliniquement important associé à Rybrevant. Ces réactions se sont produites chez 64,3 % des patients traités au moyen de Rybrevant à la DRP2. La majorité des RP étaient de grade 1 ou 2, les RP de grade 3 ayant été déclarées par quatre patients (3,1 %) et on n’a déclaré aucun événement de grade 4 ou 5. La plupart des RP (> 90 %) ont eu lieu au cours de la perfusion administrée le premier jour du premier cycle et étaient de grade 2. On a observé une réduction importante de l’incidence des RP au cours de la perfusion du deuxième jour du premier cycle et des cycles de traitement subséquents. Pour traiter du risque de RP, une communication claire a été incluse dans la monographie de produit de Rybrevant, y compris un schéma posologique recommandé pour Rybrevant, des directives pour une dose initiale fractionnée et des médicaments préalables ainsi que des modifications de dose en cas de RP. Parmi les autres réactions cliniquement importantes observées avec Rybrevant, il y a les troubles cutanés, les maladies pulmonaires interstitielles et la pneumonite ainsi que les troubles oculaires. Ces réactions, y compris la gestion de la dose, ont été décrites adéquatement dans la monographie de produit.

Les troubles oculaires, y compris la kératite (0,7 %), se sont produits chez 13,2 % des patients traités au moyen de Rybrevant. Parmi les autres réactions indésirables signalées, il y a la sécheresse oculaire, la vision trouble, le prurit oculaire, l’augmentation du larmoiement, la déficience de la vue, l’hyperémie oculaire, le ptosis des paupières, la croissance aberrante des cils et l’uvéite. Tous les événements étaient de grade 1 à 2.

L’administration d’autres molécules inhibitrices de l’EGFR et de la MET aux femelles gestantes a entraîné une incidence accrue de la détérioration du développement embryofœtal, de l’embryolétalité et des avortements. Par conséquent, en se fondant sur son mécanisme d’action et ses résultats dans les modèles animaux, Rybrevant pourrait causer des lésions fœtales lorsqu’il est administré à une femme enceinte. En raison de ce risque, on conseille aux patientes ayant un potentiel de reproduction d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant les trois mois suivants la dernière dose de Rybrevant. Les patients doivent utiliser une contraception efficace et ne pas donner ou entreposer du sperme pendant le traitement et pendant les trois mois suivants la dernière dose de Rybrevant.

On n’a effectué aucune étude pour déterminer si Rybrevant est excrété dans le lait humain ou animal ou s’il affecte la production de lait. Rybrevant est un anticorps entièrement humain bispécifique de l’IgG1. En général, on sait que les IgG humains sont excrétées dans le lait maternel au cours des premiers jours suivant la naissance et diminuent pour atteindre des concentrations plus faibles peu après. En raison du risque de réactions indésirables graves lié à Rybrevant chez les nourrissons allaités au sein, l’allaitement n’est pas conseillé pendant le traitement au moyen de Rybrevant et pendant les trois mois suivants la dernière dose.

Une maladie pulmonaire interstitielle (MPI) ou des réactions indésirables semblables à celles de la MPI (p. ex., une pneumonite) se sont produites chez 3,3 % des patients traités au moyen de Rybrevant et chez 0,7 % des patients atteints d’une MPI de grade 3. Trois patients (1 %) ont arrêté la prise de Rybrevant en raison d’une MPI et d’une pneumonite.

Les éruptions cutanées (y compris la dermatite acnéiforme) (73,5 %), le prurit (17,9 %) et la peau sèche (10,9 %) se sont produits chez les patients traités au moyen de Rybrevant. La plupart des cas étaient de grade 1 ou 2, les événements de grade 3 se sont produits chez 3,6 % des patients. Une éruption cutanée entraînant une réduction de la dose s’est produite chez 5 % des patients et l’interruption de traitement au moyen de Rybrevant en raison d’une éruption cutanée s’est produite chez 0,7 % des patients. L’éruption cutanée apparaît habituellement au cours des quatre premières semaines de traitement, avec un délai médian de 14 jours (intervalle : de 1 à 276 jours). La paronychie s’est produite chez les patients traités au moyen de Rybrevant. La plupart des événements étaient de grade 1 ou 2, la paronychie de grade 3 se produisant chez 1,4 % des patients. Une nécrolyse épidermique toxique (NET) est survenue chez un patient (0,3 %) traité au moyen de Rybrevant.

On n’a effectué aucune étude officielle sur Rybrevant chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique. Selon les analyses pharmacocinétiques de la population, aucun ajustement posologique n’est pas nécessaire pour les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée ou pour les patients atteints d’insuffisance hépatique légère. Aucune donnée n’est disponible chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave ou chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée ou grave.

Le traitement à l’aide d’une protéine thérapeutique est accompagné du risque d’immunogénicité (le développement d’anticorps anti-médicament [AAM], qui ont le potentiel de neutraliser l’activité biologique du médicament). L’épreuve d’immunogénicité utilisée pour détecter les AAM a été validée et adaptée à l’usage. La sensibilité de l’épreuve se situait dans l’intervalle acceptable pour la détection des AAM et la tolérance de l’épreuve était acceptable.

Dans l’ensemble, l’immunogénicité de Rybrevant était faible. Sur les 286 patients évalués pour les AAM au cours de l’étude CHRYSALIS, trois patients (1,0 %) ont présenté des résultats positifs et avaient de faibles niveaux d’AAM. La faible immunogénicité empêche de tirer des conclusions définitives sur l’incidence des AAM sur l’efficacité ou l’innocuité.

Analyse globale de l’innocuité

Le profil d’innocuité de la monothérapie de Rybrevant, compte tenu de la nature potentiellement mortelle du CPNPC avancé, a été considéré comme tolérable et gérable en fonction des renseignements évalués. Dans l’ensemble, les risques associés à Rybrevant et les stratégies de gestion des risques appropriées ont été adéquatement abordés et communiqués dans la monographie de produit de Rybrevant.

Dans le cadre de l’autorisation de commercialisation, afin de confirmer l’avantage clinique de Rybrevant, le promoteur a accepté de fournir le rapport d’étude clinique final pour l’étude CHRYSALIS ainsi que les résultats d’une étude clinique de phase III bien contrôlée de Rybrevant chez des patients atteints d’un CPNPC avancé présentant des mutations de l’insertion de l’exon 20 de l’EGFR.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Rybrevant approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.