Sommaire des motifs de décision portant sur Vraylar

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Vraylar est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Vraylar

Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard de Vraylar, un produit dont l’ingrédient médicinal est cariprazine (fournie sous forme de chlorhydrate de cariprazine). Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé AnchorGestion des présentations et des demandes de drogues.

Mise à jour : 2023-07-14

Identification numérique de drogue (DIN) :

  • DIN 02526794 – 1,5 mg cariprazine, gélule, administration orale
  • DIN 02526808 – 3,0 mg cariprazine, gélule, administration orale
  • DIN 02526816 – 4,5 mg cariprazine, gélule, administration orale
  • DIN 02526824 – 6,0 mg cariprazine, gélule, administration orale

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

Type et numéro d’activité ou de présentation Date de présentation Décision et date Sommaire des activités
PDN Nº 266582 2022-07-29 Délivrance d’un AC 2022-09-09 Présentation déposée visait le transfert de la propriété du produit pharmaceutique d'Allergan Inc. à AbbVie Corporation. Un avis de conformité a été délivré.
Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DINs 02526794, 02526808, 02526816, 02526824) Sans objet Date de la première vente : 2022-06-24 Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.
PDN Nº 249774 2021-02-22 Délivrance d’un AC 2022-04-22 Délivrance d’un AC relatif à une Présentation de drogue nouvelle.
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Vraylar

SMD émis le : 2022-08-26

L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Vraylar.

Cariprazine (fournie sous forme de chlorhydrate de cariprazine)

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • DIN 02526794 - 1,5 mg cariprazine, capsule, administration orale
  • DIN 02526808 - 3,0 mg cariprazine, capsule, administration orale
  • DIN 02526816 - 4,5 mg cariprazine, capsule, administration orale
  • DIN 02526824 - 6,0 mg cariprazine, capsule, administration orale

Allergan Inc.

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 249774

Le 22 avril 2022, Santé Canada a émis à l’intention d’Allergan Inc. un Avis de conformité pour le produit médicamenteux Vraylar.

L’autorisation de mise en marché s’appuie sur l’information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D’après l’évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages‑effets nocifs‑incertitudes de Vraylar est considéré comme étant favorable pour:

Schizophrénie

Vraylar (cariprazine) est indiqué pour :

  • le traitement de la schizophrénie chez les adultes.

Des études cliniques comparatives ont montré que l’administration de Vraylar était associée à une atténuation des symptômes positifs et négatifs de la schizophrénie.

Trouble bipolaire de type I

Vraylar est indiqué en monothérapie pour :

  • les épisodes maniaques (manie bipolaire) : traitement de courte durée des épisodes maniaques ou mixtes associés au trouble bipolaire de type I chez les adultes, et
  • les épisodes dépressifs (dépression bipolaire) : traitement de courte durée des épisodes dépressifs associés au trouble bipolaire de type I chez les adultes.

L’efficacité de Vraylar pour le traitement à long terme n’a pas été évaluée de façon systématique dans le cadre d’études comparatives sur la manie bipolaire et la dépression bipolaire. Le médecin qui choisit d’utiliser Vraylar pour des périodes prolongées doit réévaluer périodiquement l’utilité de ce traitement à long terme au cas par cas.

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

Vraylar, un antipsychotique, a été autorisé pour:

Schizophrénie

Vraylar (cariprazine) est indiqué pour :

  • le traitement de la schizophrénie chez les adultes.

Des études cliniques comparatives ont montré que l’administration de Vraylar était associée à une atténuation des symptômes positifs et négatifs de la schizophrénie.

Trouble bipolaire de type I

Vraylar est indiqué en monothérapie pour :

  • les épisodes maniaques (manie bipolaire) : traitement de courte durée des épisodes maniaques ou mixtes associés au trouble bipolaire de type I chez les adultes, et
  • les épisodes dépressifs (dépression bipolaire) : traitement de courte durée des épisodes dépressifs associés au trouble bipolaire de type I chez les adultes.

L’efficacité de Vraylar pour le traitement à long terme n’a pas été évaluée de façon systématique dans le cadre d’études comparatives sur la manie bipolaire et la dépression bipolaire. Le médecin qui choisit d’utiliser Vraylar pour des périodes prolongées doit réévaluer périodiquement l’utilité de ce traitement à long terme au cas par cas.

L’utilisation de Vraylar n’a pas été autorisée chez les enfants (âge < 18 ans), en raison de l’absence de données sur l’innocuité et l’efficacité du produit dans cette population de patients.

Vraylar n’est pas indiqué chez les patients âgés atteints de démence. L’innocuité et l’efficacité de Vraylar n’ont pas été établies chez les patients de 65 ans et plus. Il faut administrer Vraylar avec prudence aux patients âgés.

Vraylar (1,5 mg, 3,0 mg, 4,5 mg et 6,0 mg de cariprazine, fournie sous forme de chlorhydrate de cariprazine) est présenté sous forme de capsule. En plus de l’ingrédient médicinal, chaque capsule contient de l’oxyde de fer noir (1,5 mg, 3,0 mg et 6 mg seulement), du bleu brillant FCF (3,0 mg, 4,5 mg et 6,0 mg seulement), érythrosine (6,0 mg seulement), rouge allura (3,0 mg et 4,5 mg seulement), gélatine, stéarate de magnésium, povidone (4,5 mg seulement), amidon prégélifié, propylèneglycol, gomme laque, hydroxyde de sodium (4,5 mg seulement), dioxyde de titane et oxyde de fer jaune (3,0 mg et 4,5 mg seulement).

L’utilisation de Vraylar est contre‑indiqué :

  • chez les patients qui présentent une hypersensibilité à la cariprazine, à l’un des ingrédients de la préparation, y compris les ingrédients non médicinaux, ou à l’un des composants du contenant.
  • en concomitance avec des inhibiteurs puissants ou modérés de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4). Compte tenu de l’élimination lente de la cariprazine et de ses métabolites, il faut attendre au moins 2 semaines après l’arrêt du traitement par Vraylar avant d’amorcer un traitement par des inhibiteurs puissants ou modérés de la CYP3A4.
  • en concomitance avec des inducteurs puissants ou modérés de la CYP3A4.

Le produit médicamenteux a été autorisé selon les conditions d’utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à son administration. La monographie de produit de Vraylar est accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Pour de plus amples renseignements sur la justification de la décision de Santé Canada, veuillez consulter les sections Motifs d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).

2 Pourquoi Vraylar a-t-il été autorisé?

Santé Canada estime que Vraylar a un profil avantages‑effets nocifs‑incertitudes favorable pour :

Schizophrénie

Vraylar (cariprazine) est indiqué pour :

  • le traitement de la schizophrénie chez les adultes.

Des études cliniques comparatives ont montré que l’administration de Vraylar était associée à une atténuation des symptômes positifs et négatifs de la schizophrénie.

Trouble bipolaire de type I

Vraylar est indiqué en monothérapie pour :

  • les épisodes maniaques (manie bipolaire) : traitement de courte durée des épisodes maniaques ou mixtes associés au trouble bipolaire de type I chez les adultes, et
  • les épisodes dépressifs (dépression bipolaire) : traitement de courte durée des épisodes dépressifs associés au trouble bipolaire de type I chez les adultes.

L’efficacité de Vraylar pour le traitement à long terme n’a pas été évaluée de façon systématique dans le cadre d’études comparatives sur la manie bipolaire et la dépression bipolaire. Le médecin qui choisit d’utiliser Vraylar pour des périodes prolongées doit réévaluer périodiquement l’utilité de ce traitement à long terme au cas par cas.

La schizophrénie est un trouble psychiatrique permanent qui implique une psychose chronique ou récurrente. La mortalité augmente chez les personnes atteintes de schizophrénie et l’espérance de vie moyenne par rapport à la population générale est réduite d’une décennie ou plus. Une grande partie de cette diminution est liée à l’augmentation des taux de conditions physiques concomitantes, comme les maladies cardiaques et hépatiques, le syndrome métabolique, le diabète et les troubles neurologiques. La co‑occurrence commune d’autres troubles psychiatriques, y compris les troubles dépressifs, les troubles anxieux, les troubles liés à l’alcoolisme ou à d’autres substances ainsi que le suicide, contribue également à la morbidité et à la mortalité chez les personnes atteintes de schizophrénie. La prévalence de la schizophrénie au Canada est d’environ 1 % pour les deux sexes et le taux de mortalité par cause unique est 2,8 fois plus élevé chez les personnes ayant un diagnostic de schizophrénie que chez celles qui n’ont pas ce trouble.

Actuellement, il n’existe pas de remède à la schizophrénie. Les plans de traitement mettent l’accent sur l’amélioration du fonctionnement, la réduction des symptômes positifs et négatifs et la prise en compte des symptômes ou des troubles psychiatriques concomitants. Une combinaison de traitements non pharmacologiques et pharmacologiques est habituellement nécessaire pour optimiser les résultats. L’excès de dopamine dans certaines régions du cerveau est depuis longtemps considéré comme le mécanisme sous‑jacent de la schizophrénie et depuis 70 ans, le principal pilier de la pharmacothérapie pour la schizophrénie est le traitement des symptômes avec des médicaments antipsychotiques qui bloquent les récepteurs dopaminergiques D2 post‑synaptiques et réduisent la neurotransmission dopaminergique. Les symptômes et les exacerbations psychotiques aigus, qui peuvent survenir tout au long de la maladie, nécessitent un traitement immédiat pour soulager les symptômes. Les lignes directrices de pratique clinique recommandent un traitement d’entretien antipsychotique pendant deux ans et peut‑être jusqu’à cinq ans après la résolution des symptômes positifs d’une exacerbation aiguë.

Le trouble bipolaire est un état de santé mentale complexe et chronique qui provoque des oscillations d’humeur extrêmes et des changements inhabituels dans l’énergie et le comportement, entraînant ultimement des déficiences fonctionnelles. Il se manifeste par des modifications de l’humeur allant de l’euphorie et de l’excitation (manie ou hypomanie) à la dépression. Pour le trouble bipolaire de type I, l’apparition d’épisodes de manie qui durent au moins une semaine avec des symptômes graves. Pour le trouble bipolaire de type II, les épisodes d’hypomanies durent au moins quatre jours accompagnés de symptômes légers à modérés. Cependant, le sous‑ensemble de troubles bipolaires de type II n’est pas considéré comme une condition « légère », en grande partie en raison du temps que les personnes passent en dépression et parce que l’instabilité de l’humeur vécue par ces personnes s’accompagne habituellement d’une grave déficience du fonctionnement professionnel et social.

Le trouble bipolaire se manifeste souvent à la fin de l’adolescence et au début de l’âge adulte, avec un âge moyen global de 25 ans. Au Canada, 2,2 % des personnes souffriront de troubles bipolaires à un moment ou à un autre de leur vie. Ce trouble touche autant les femmes que les hommes, et ce, de façon égale. Les patients atteints de troubles bipolaires présentent des symptômes dépressifs beaucoup plus souvent que des symptômes de manie ou d’hypomanie.

Les taux de suicide chez les patients atteints de troubles bipolaires sont parmi les plus élevés de tous les troubles psychiatriques. La phase dépressive du trouble bipolaire provoque beaucoup plus de morbidité et de mortalité que la phase de manie ou d’hypomanie.

Même si les mécanismes neurobiologiques exacts qui sous‑tendent le trouble bipolaire restent à élucider, on suppose que la phase maniaque est associée à une neurotransmission accrue de la dopamine (DA) et que la phase dépressive est associée une neurotransmission réduite de la DA. On a émis l’hypothèse que la nature cyclique du trouble bipolaire est due à des modifications entre ces états hyperdopaminergiques et hypodopaminergiques. Même si des différences de gravité et de symptômes puissent être incluses dans leur présentation clinique respective, les états de manie et d’hypomanie peuvent être traités avec les mêmes pharmacothérapies.

Vraylar contient l’ingrédient médicinal cariprazine, un antipsychotique atypique novateur et administré par voie orale qui agit comme un puissant agoniste partiel du récepteur dopaminergique D2 et D3 et un agoniste partiel du récepteur sérotoninergique de sous‑type 1A (5‑HT1A). À cet égard, la cariprazine partage certaines des activités pharmacologiques que l’on retrouve dans d’autres antipsychotiques atypiques plus récents.

Vraylar s’est révélé efficace chez les patients atteints de schizophrénie et de trouble bipolaire de type I. L’autorisation de commercialisation était fondée sur les résultats de plusieurs études pivots qui ont démontré l’innocuité et l’efficacité pour chacune des indications demandées. La conception de toutes les études pivots a été considérée comme adéquate et les études ont utilisées des paramètres bien connus et validés, ainsi que les analyses statistiques appropriées.

L’indication pour le traitement de la schizophrénie a été principalement appuyée par quatre études pivots. Trois de ces études étaient des études cliniques multinationales, randomisées, à double insu, contrôlées par placebo et à groupes parallèles (étude RGH‑MD‑16 [étude de phase IIb] et études RGH‑MD‑04 et RGH‑MD‑05 [études de phase III]). Les groupes de contrôle actifs (rispéridine ou aripiprazole) ont été inclus dans deux études des analyses montrant la sensibilité. Ces études ont évalué des doses de Vraylar allant de 1,5 mg/jour à 9,0 mg/jour en tant qu’intervalles à doses fixes ou à doses variables chez des patients adultes atteints de schizophrénie qui présentaient une exacerbation aiguë des symptômes psychotiques (aucun patient présentant un premier épisode n’a été inclus). Tous les patients étaient nettement malades, comme l’indiquent les évaluations d’efficacité au niveau de référence. Les études ont chacune duré six semaines et avaient une période de suivi de l’innocuité de deux semaines.

Le principal paramètre pour chacune des études était le changement du début de l’étude jusqu’à la fin dans le score total de l’échelle d’évaluation des syndromes positif et négatif (échelle PANSS). Le paramètre secondaire pour chacune des études était le changement du début de l’étude jusqu’à la fin dans le score de l’échelle d’évaluation de l’impression clinique globale de la gravité (échelle CGI‑S). Il y a eu des améliorations statistiquement importantes et cliniquement pertinentes dans les symptômes de schizophrénie avec toutes les doses proposées (de 1,5 mg/jour à 6,0 mg/jour) à partir de la fin de la première semaine avec des doses allant de 3,0 mg/jour à 9,0 mg/jour, ou à la fin de la deuxième semaine avec des doses de 1,5 mg/jour. Ces améliorations se sont maintenues jusqu’à la sixième semaine.

La quatrième étude pivot a évalué l’efficacité à plus long terme de Vraylar sur une période allant jusqu’à 92 semaines chez des patients atteints de schizophrénie. L’étude RGH‑MD‑06 était une étude de phase III multinationale, randomisée et contrôlée par placebo qui utilisait un modèle de retrait aléatoire. La population étudiée était conforme à celle des trois autres études pivots. Les patients ont reçu Vraylar ouvert pendant les 20 premières semaines de l’étude. Ceux qui ont été optimisés à l’aide d’une dose stable de 3,0 mg/jour à 9,0 mg/jour de Vraylar pendant les 14 dernières semaines de la période ouverte et qui ont satisfait aux critères définis par le protocole pour une réponse stable à la 20e semaine pourraient alors être répartis aléatoirement selon un ratio de 1:1 pour un traitement à double insu à l’aide d’un placebo ou au moyen de Vraylar (la même dose reçue à la fin du traitement ouvert) pour l’observation de rechute jusqu’à 72 semaines.

Le paramètre principal était le moment de la première rechute définie par le protocole. Les patients répartis aléatoirement pour recevoir Vraylar avaient un retard temporel statistiquement significatif jusqu’à une rechute définie par le protocole, comparativement aux patients répartis aléatoirement pour recevoir un placebo. À la fin de la période à double insu, 47,5 % des patients du groupe traité à l’aide d’un placebo avaient eu une rechute comparativement à 24,8 % dans le groupe traité au moyen de Vraylar.

L’indication de dépression bipolaire a été principalement appuyée par trois études pivots randomisées, à double insu et contrôlées par placebo (études RGH‑MD‑56, RGH‑MD‑53 et RGH‑MD‑54) qui ont évalué des doses fixes de 0,75, 1,5 et 3,0 mg/jour chez des patients atteints de trouble bipolaire de type I subissant un épisode dépressif.

Les paramètres d’efficacité primaire et secondaire étaient le changement par rapport au niveau de référence du score total de l’échelle d’évaluation de la dépression de Montgomery‑Åsberg (échelle MADRS) et du score de l’échelle CGI‑S, respectivement, à la sixième semaine. Dans les trois études, la dose de 1,5 mg respectait le paramètre primaire et était considérée comme cliniquement significative. Les résultats du paramètre secondaire étaient conformes à ceux du paramètre primaire pour deux des trois études. La dose de 3,0 mg satisfaisait au paramètre primaire dans une seule étude et n’était pas appuyée par le paramètre secondaire. La dose de 0,75 mg a été incluse dans un seul des essais et aucune efficacité n’a été démontrée pour aucun des paramètres évalués.

L’indication de la manie bipolaire a été appuyée par trois études pivots à double insu, randomisées et contrôlées par placebo. Ces études comprenaient une étude de phase IIb (RGH‑MD‑31) et deux études de phase III (études RGH‑MD‑32 et RGH‑MD‑33) dans lesquelles on a évalué un schéma posologique quotidien variable et fixe de Vraylar chez des patients atteints de trouble bipolaire de type I pendant un épisode maniaque ou mixte (selon les critères de la quatrième édition du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux [DSM‑IV]). Les patients ont reçu une dose initiale de 1,5 mg de Vraylar ou de placebo et ont ensuite été autorisés à augmenter la dose jusqu’à l’efficacité ou à la diminuer en raison de problèmes de tolérabilité au cours des 14 premiers jours. Après cette période, la dose établie a été fixée pour les sept jours restants pour un total de 21 jours d’administration.

Le paramètre principal était le changement par rapport au niveau de référence à la troisième semaine dans le score de l’échelle d’évaluation de la manie de Young (échelle YMRS). Les résultats obtenus dans les trois études étaient cohérents et ont contribué à appuyer l’efficacité globale, quoique modeste, de Vraylar dans la gestion aiguë des épisodes de manie ou mixtes. Une étude a démontré que la gamme la plus efficace de doses quotidiennes de Vraylar était de 3,0 mg à 4,5 mg, tout en demeurant efficace jusqu’à 6 mg. À des doses quotidiennes de ≥ 6 mg/jour, il n’y avait pas d’avantage thérapeutique et, plus important encore, l’incidence et la gravité des événements indésirables ont augmenté de façon marquée.

D’après les données d’innocuité provenant d’études cliniques contrôlées de six semaines sur la schizophrénie, on a signalé au moins un événement indésirable apparu en cours de traitement (EIT) chez 74,7 % des patients prenant Vraylar (de 1,5 mg/jour à 12,0 mg/jour) et 69 % des patients traités à l’aide d’un placebo. Dans l’étude à plus long terme, on a signalé au moins un EIT chez 80 % des patients au cours de la phase ouverte de 20 semaines. Dans la phase à double insu, 74 % des patients qui ont pris Vraylar ont éprouvé un EIT comparativement à 65 % des patients qui ont pris un placebo. Dans les études de six semaines, les EIT liés aux classes qui ont été signalées à des fréquences plus élevées chez les patients traités au moyen de Vraylar comparativement au placebo comprenaient : akathisie; agitation; symptômes extrapyramidaux (SEP); élévation du taux sanguin de créatine phosphokinase; événements indésirables (EI) gastro‑intestinaux; somnolence et sédation; insomnie; et vertiges. Les EIT graves ont été signalés plus fréquemment dans le groupe traité à l’aide d’un placebo (8,7 %) comparativement au groupe traité au moyen de Vraylar (5,5 %). Dans l’une des études cliniques de six semaines, on a signalé un suicide. Le profil d’innocuité de l’étude de retrait randomisé à long terme était habituellement conforme à celui observé pour les études de six semaines.

Dans le cadre de quatre études cliniques chez des patients atteints de dépression bipolaire, on a signalé des EIT chez 59,5 % des patients traités au moyen de Vraylar et chez 54,7 % des patients traités à l’aide d’un placebo. Les EIT les plus courants étaient les suivants : troubles du système nerveux (maux de tête, akathisie, somnolence et étourdissements), troubles psychiatriques (insomnie, agitation, anxiété et agitation) et troubles gastro‑intestinaux (nausées, diarrhée et bouche sèche). Les EI graves ont été signalés plus fréquemment dans le groupe traité à l’aide d’un placebo (5,1 %) comparativement au groupe traité au moyen de Vraylar (4,4 %). Dans l’une des quatre études cliniques, on a signalé un suicide.

L’innocuité de Vraylar chez les patients atteints de manie bipolaire a été évaluée au cours des études pivots RGH‑MD‑31, RGH‑MD‑32 et RGH‑MD‑33, ainsi qu’au cours d’une étude ouverte multicentrique et à dose variable de 16 semaines sur l’innocuité et la tolérabilité. Dans les trois études pivots, on a signalé des EIT chez 79,6 % des patients traités au moyen de Vraylar et chez 67,0 % des patients traités à l’aide d’un placebo. Dans l’étude de soutien ouverte, 83,3 % des patients traités au moyen de Vraylar ont déclaré un EIT. Les EIT les plus courants pour les études pivots et l’étude de soutien, respectivement, ont été signalés comme suit : troubles gastro‑intestinaux (nausées et constipation), troubles oculaires (vision floue), troubles du système nerveux et troubles psychiatriques (akathisie, trouble extrapyramidal, agitation, insomnie et étourdissements) et troubles vasculaires (hypertension). Il y a eu 7,4 % des patients traités au moyen de Vraylar dans les études pivots, comparativement à 4,5 % pour le groupe traité à l’aide d’un placebo et 6,0 % des patients traités au moyen de Vraylar dans l’étude ouverte qui ont signalé des EIT. Dans les quatre études, il y a eu un décès et trois tentatives de suicide.

Dans toutes les études portant sur les trois indications, bon nombre des effets indésirables signalés étaient des EIT qui sont connus pour se produire avec d’autres antipsychotiques atypiques. Étant donné que le profil d’innocuité de Vraylar présente de nombreuses similitudes avec celui d’autres antipsychotiques atypiques, un niveau semblable de surveillance des patients a été recommandé pour gérer ces préjudices et ces incertitudes. Toutes les mises en garde et recommandations pour une surveillance étroite afin de gérer ou d’atténuer les classes d’EI connue qui sont inclus dans les monographies de produit pour d’autres antipsychotiques atypiques ont été incluses dans la monographie de produit de Vraylar. Les effets indésirables moins systématiquement signalés pour cette catégorie de médicament qui ont été signalés avec Vraylar, comme l’hypertension, les élévations asymptomatiques de la transaminase et les effets oculaires potentiels, ont également été gérés de cette façon. Comme on ne sait pas si Vraylar causera des lésions fœtales s’il est utilisé pendant la grossesse, son utilisation pendant la grossesse n’est pas recommandée.

Un encadré « Mises en garde et précautions importantes » décrivant la mortalité chez les patients âgés atteints de démence, a été ajouté dans la monographie de produit de Vraylar, comme pour d’autres antipsychotiques atypiques.

Allergan Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Vraylar. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d’innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit. Après examen, le PGR a été jugé acceptable.

Les étiquettes interne et externe, la notice d’accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Vraylar qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l’étiquetage, à l’utilisation d’un langage clair et aux éléments de conception.

Le promoteur a soumis une évaluation de la marque nominative qui comprenait des évaluations des attributs nominatifs à présentation et à consonance semblables. Après examen, le nom proposé de Vraylar a été accepté.

Les données non cliniques et les études cliniques ont démontré que Vraylar présente un profil avantages‑risques ou avantages‑effets nocifs‑incertitude favorable et un profil d’innocuité acceptable. Les problèmes d’innocuité relevés peuvent être gérés à l’aide de l’étiquetage et une surveillance adéquate. La monographie de produit de Vraylar comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d’innocuité identifiées.

Cette Présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l’Avis de conformité prévu à l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Vraylar?

L’examen des éléments non clinique, clinique, et pharmacologie clinique de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Vraylar était fondé sur une évaluation critique du dossier de données présenté à Santé Canada. Les examens effectués par l’Agence européenne des médicaments (EMA) et par la Food and Drug Administration des États‑Unis ont été utilisés comme références ajoutées, conformément à la méthode 3 décrite dans l’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation d’examens étrangers par Santé Canada. La décision réglementaire canadienne sur la PDN de Vraylar a été prise de manière indépendante sur la base de l’examen canadien.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice : gestion des présentations et des demandes de drogues.

Étapes importantes de la présentation: Vraylar

Étape importante de la présentation Date
Réunion préalable à la présentation 2019-07-17
Dépôt de la Présentation de drogue nouvelle 2021-02-22
Examen préliminaire  
Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire 2021-04-15
Réponse d'Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire déposée 2021-05-14
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire émise 2021-06-28
Examen  
Évaluation biostatistique terminée 2022-01-20
Évaluation biopharmaceutique terminée 2022-03-07
Évaluation de la qualité terminée 2022-03-14
Évaluation du plan de gestion des risques terminée 2022-03-30
Examen de l'étiquetage terminé 2022-03-22
Évaluation non clinique terminée 2022-04-20
Évaluation clinique/médicale terminée 2022-04-21
Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général, Direction des produits thérapeutiques 2022-04-22
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

Les exigences en matière d’activités post‑commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.

5 Quelles activités postautorisation ont été menées à l'égard deVraylar?

Les Sommaires des motifs de décision (SMD) relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 incluront des renseignements sur les activités postautorisation sous forme de tableau. Le tableau des activités postautorisation (TAPA) comprendra de brefs résumés d’activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Le TAPA continuera d’être actualisé durant tout le cycle de vie du produit.

Le TAPA relatif à Vraylar est accessible ci-dessus.

Pour consulter les derniers avis, mises en garde et retraits concernant des produits commercialisés, consultez MedEffet Canada.

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits médicamenteux, veuillez suivre les liens suivants :

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

Tel que décrit ci‑dessus, l'examen de l'élément clinique de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) de Vraylar a été effectué selon la méthode 3 décrite dans l'ébauche de la ligne directrice : L'utilisation d'examens étrangers par Santé Canada.

Pharmacologie clinique

Vraylar contient l'ingrédient médicinal cariprazine. Le mécanisme d'action de la cariprazine pour la schizophrénie et le trouble bipolaire de type I est inconnu. Son effet thérapeutique peut être médié par une combinaison d'activité agoniste partielle dans les récepteurs centraux dopaminergiques D3 et D2 et sérotoninergiques de sous‑type 1A (5‑HT1A) et d'activité antagoniste dans les récepteurs sérotoninergiques de sous‑type 2A (5‑HT2A). La cariprazine produit deux principaux métabolites, la desméthyle cariprazine (DCAR) et la didesméthyle cariprazine (DDCAR), qui ont des profils de liaison des récepteurs in vitro et d'activité fonctionnelle semblables au médicament parent.

La pharmacologie clinique incluait des rapports d'études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques chez l'humain. Les données de pharmacologique clinique appuient l'usage de Vraylar pour les indications recommandées.

La cariprazine est principalement métabolisée en ses métabolites actifs DCAR et DCAR par le cytochrome P450 (CYP) 3A4, tandis que le CYP2D6 joue un rôle mineur dans la biotransformation de la cariprazine. On a observé une augmentation double de l'exposition totale à la cariprazine chez les participants qui ont reçu de la cariprazine et du cétoconazole, un inhibiteur important du CYP3A4, comparativement aux participants qui n'ont reçu que de la cariprazine. Cependant, l'étude a présenté plusieurs limites et peut avoir sous‑estimé l'effet de puissants inhibiteurs du CYP3A4 sur la pharmacocinétique de la cariprazine. Compte tenu du rôle principal du CYP3A4 dans le métabolisme de la cariprazine, la coadministration des inducteurs du CYP3A4 avec la cariprazine peut entraîner une réduction importante de l'exposition à la cariprazine, par conséquent l'utilisation concomitante de la cariprazine avec des inducteurs modérés et puissants du CYP3A4 est contre‑indiquée. Comme on ne sait toujours pas dans quelle mesure les inhibiteurs faibles du CYP3A4 pourraient influer sur la pharmacocinétique de la cariprazine, des énoncés ont été ajoutés à la monographie de produit de Vraylar indiquant qu'il faut faire preuve de prudence lorsque la cariprazine est coadministrée avec un inhibiteur faible du CYP3A4.

Les résultats d'une étude sur l'effet des aliments ont démontré que les aliments n'avaient pas d'effet important sur la concentration maximale (Cmax) de Vraylar ni sur la surface sous la courbe de concentration en fonction du temps (SSC). Cependant, l'administration de 1,5 mg de Vraylar avec un repas riche en matières grasses et en calories a retardé le temps moyen jusqu'à la Cmax (Tmax) d'environ cinq heures par rapport à l'administration de 1,5 mg de Vraylar dans des conditions de jeûne.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Vraylar approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

Schizophrénie

On a démontré l'efficacité de Vraylar pour le traitement des symptômes de la schizophrénie au cours de quatre études pivots. Ces études comprenaient trois études de courte durée (six semaines) (étude RGH‑MD‑16 [phase IIb] et études RGH‑MD‑04 et RGH‑MD‑05 [phase III]) et l'étude RGH‑MD‑06, une étude de phase III à plus long terme dans laquelle les patients ont été traités pendant une période allant jusqu'à 92 semaines. L'étude RGH‑MD‑03, une autre étude de six semaines de phase II, a fourni des données de soutien sur l'efficacité.

Les trois études pivots de six semaines étaient des études multinationales, randomisées, à double insu, contrôlées par placebo et à groupes parallèles qui ont évalué des doses de Vraylar allant de 1,5 mg/jour à 9 mg/jour chez des patients adultes qui ont subi des exacerptions aiguës de schizophrénie (aucun premier épisode inclus). Tous les patients étaient nettement malades, comme l'indiquent les évaluations d'efficacité au niveau de référence. Les études ont chacune duré six semaines et avaient une période de suivi de l'innocuité de deux semaines.

Le paramètre principal pour toutes les études était le changement du début de l'étude jusqu'à la fin dans le score total de l'échelle d'évaluation des syndromes positif et négatif (échelle PANSS). Le paramètre secondaire était le changement du début de l'étude jusqu'à la fin dans le score de l'échelle d'évaluation de l'impression clinique globale de la gravité (échelle CGI‑S). Dans les trois études pivots, les analyses statistiques des paramètres primaires et secondaires ont contrôlé la multiplicité (doses multiples testées et deux paramètres). Les principales différences entre les études étaient les doses qui ont été évaluées et la question de savoir si le schéma posologique était à dose fixe (études RGH‑MD‑16 et RGH‑MD‑04) ou à dose fixe et variable (étude RGH‑MD‑05). Les groupes de contrôle actifs (rispéridine ou aripiprazole) ont été inclus dans deux études des analyses montrant la sensibilité.

Les résultats de ces études ont démontré qu'il y avait des améliorations statistiquement significatives et cliniquement pertinentes dans les symptômes de la schizophrénie avec toutes les doses proposées (de 1,5 mg/jour à 6 mg/jour). On a observé des différences de traitement statistiquement significatives pour le paramètre primaire à partir de la fin de la première semaine avec des doses de 3 mg/jour à 9 mg/jour ou à la fin de la deuxième semaine avec des doses de 1,5 mg/jour. Les différences de traitement sont demeurées statistiquement importantes en faveur de Vraylar jusqu'à la sixième semaine. On a démontré que la dose de 1,5 mg/jour était une dose efficace et n'était pas associée à des taux plus élevés d'interruption en raison des effets indésirables apparus pendant le traitement liés à la condition sous‑jacente (p. ex., exacerbation de la schizophrénie ou trouble psychotique) comparativement à des doses plus élevées. Par conséquent, les recommandations de dosage pour le traitement de la schizophrénie ont été révisées afin de préciser que la dose de 1,5 mg/jour est incluse dans la gamme de doses cible recommandée et pour mettre l'accent sur l'utilisation d'augmentations graduelles de doses (augmentations de 1,5 mg seulement), en fonction de la réponse clinique et de la tolérabilité.

L'efficacité de la cariprazine a également été démontrée au cours de l'étude de phase III à plus long terme RGH‑MD‑06, une étude multinationale, randomisée et contrôlée par placebo qui a utilisé un modèle de retrait aléatoire. La population étudiée correspondait à la population incluse dans les études pivots de six semaines. Les patients ont reçu Vraylar au cours de la phase ouverte pendant les 20 premières semaines de l'étude. Ceux qui ont été optimisés à l'aide d'une dose stable pendant les 14 dernières semaines de la période ouverte et qui ont satisfait aux critères définis par le protocole pour une réponse stable à la 20e semaine pourraient être répartis aléatoirement selon un ratio de 1:1 pour un traitement à double insu à l'aide d'un placebo ou au moyen de Vraylar pour l'observation de rechute jusqu'à 72 semaines.

Le paramètre principal était le moment de la première rechute définie par le protocole. Les patients répartis aléatoirement pour recevoir Vraylar avaient un retard statistiquement significatif dans le temps jusqu'à une rechute définie par le protocole, comparativement aux patients répartis aléatoirement pour recevoir un placebo. À la fin de la période à double insu, 47,5 % des patients du groupe traité à l'aide d'un placebo avaient eu une rechute comparativement à 24,8 % dans le groupe traité au moyen de Vraylar.

Trouble bipolaire de type I

Dépression bipolaire

L'efficacité de Vraylar pour le traitement de la dépression bipolaire a été principalement appuyée par trois études pivots multicentriques, randomisées, à double insu et contrôlées par placebo (étude RGH‑MD‑56 [phase IIb] et études RGH‑MD‑53 et RGH‑MD‑54 [phase III]). Ces études ont évalué des doses fixes de 0,75, 1,5 et 3,0 mg/jour chez des patients atteints de troubles bipolaires de type I qui subissaient un épisode dépressif. L'évaluation de l'efficacité a été fondée sur les paramètres d'efficacité primaire et secondaire, qui étaient le changement par rapport au niveau de référence du score total de l'échelle d'évaluation de la dépression de Montgomery‑Åsberg (échelle MADRS) et du score de l'échelle d'évaluation de l'impression clinique globale de la gravité (échelle CGI‑S), respectivement, à la sixième semaine.

La dose de 0,75 mg n'a été incluse que dans l'une des études et elle n'a démontré aucune efficacité pour aucun des paramètres évalués. La dose de 1,5 mg a atteint le paramètre primaire dans les trois études pivots démontrant une supériorité statistique par rapport au placebo dans la réduction des symptômes dépressifs, mesurée par le changement du niveau de référence à la sixième semaine dans le score total de l'échelle MADRS. La différence par rapport au placebo était également cliniquement importante, car on a noté une différence de ≥ 2 points dans le score total de l'échelle MADRS. Le paramètre secondaire, le changement dans l'échelle CGI‑S à la sixième semaine, était conforme au paramètre primaire et a atteint une signification statistique dans les études RGH‑MD‑56 et RGH‑MD‑53, mais non dans l'étude RGH‑MD‑54. La dose de 3 mg n'a atteint que le paramètre primaire dans l'étude RGH‑MD‑54 et cette observation n'a pas été appuyée par le paramètre secondaire. Même si la dose de 3 mg a atteint une signification statistique pour le paramètre primaire dans une seule des trois études pivots, la différence par rapport au placebo était supérieure au seuil de signification clinique d'une différence de deux points avec le placebo (sauf dans l'étude RGH‑MD‑53 où elle était de -1,8).

Manie bipolaire

L'efficacité de Vraylar pour le traitement de la manie bipolaire a été démontrée au cours de trois études pivots à double insu, randomisées et contrôlées par placebo. Ces études comprenaient une étude de phase IIb (RGH‑MD‑31) et deux études de phase III (études RGH‑MD‑32 et RGH‑MD‑33). La conception des études était similaire et les patients ont reçu une dose initiale de 1,5 mg de Vraylar, suivie d'un schéma posologique fixe et variable allant de 3 mg à 12 mg une fois par jour. L'étude RGH‑MD‑33 différait des deux autres en ce qu'elle avait deux groupes de traitement qui ont servi à comparer une dose de 3 mg à 6 mg de Vraylar à une dose de 6 mg à 12 mg de Vraylar.

Le paramètre principal pour les trois études était le changement par rapport au niveau de référence à la troisième semaine dans le score total de l'échelle d'évaluation de la manie de Young (échelle YMRS). Il n'y a pas eu de distinction entre l'importance statistique et la signification clinique. Les résultats des trois études étaient cohérents et appuyaient l'efficacité globale, quoique modeste, de Vraylar dans la réduction de la gravité de l'épisode de manie (ou de manie mixte), en ce qui concerne le score de l'échelle YMRS. L'une des études a démontré que la gamme la plus efficace de doses quotidiennes de Vraylar était de 3,0 mg à 4,5 mg, tout en demeurant efficace jusqu'à 6,0 mg. Cependant, à des doses quotidiennes de ≥ 6,0 mg/jour, il n'y avait pas d'avantage thérapeutique et, plus important encore, l'incidence et la gravité des événements indésirables ont augmenté de façon marquée.

Compte tenu des recommandations pharmacocinétiques de la population concernant la relation entre l'exposition et l'efficacité, et l'augmentation des événements indésirables à des doses plus élevées (et leur temps de résolution), le schéma posologique favorise un titrage lent de la dose par augmentations de 1,5 mg pour atteindre l'efficacité, avec une dose quotidienne idéale allant de 3,0 mg à 4,5 mg, jusqu'à un maximum de 6 mg/jour.

L'absence de maintien à long terme ou d'efficacité soutenue de Vraylar ainsi que l'absence de données sur l'administration concomitante de Vraylar avec d'autres pharmacothérapies pour gérer la manie bipolaire ont appuyé une réévaluation périodique pour confirmer l'efficacité du traitement au moyen de Vraylar et la nécessité d'autres traitements supplémentaires.

Indication

La conception de l'essai clinique prolongé chez les patients atteints de schizophrénie (Étude RGH-MD-06) n'a pas été considérée appropriée pour justifier une indication de traitement d'entretien de la schizophrénie. Ainsi, comme pour plusieurs autres antipsychotiques atypiques approuvés au Canada, les essais cliniques positifs de courte et de longue durée avec Vraylar sont considérés adéquats afin d'attribuer à cette drogue nouvelle une indication pour le traitement de la schizophrénie, sans préciser s'il s'agit d'un traitement de la phase aigüe ou d'entretien.

L'indication proposée par le promoteur a également été modifiée pour indiquer que l'efficacité de Vraylar pour une utilisation à long terme n'a pas été évaluée systématiquement dans des études contrôlées pour la manie et la dépression bipolaires.

 

L'indication proposée par le promoteur L'indication approuvée par Santé Canada

Schizophrénie

Vraylar (gélules de cariprazine) est indiqué pour :

  • le traitement d’entretien aigu et à long terme de la schizophrénie chez les adultes.

Dans les essais cliniques contrôlés, on a constaté que Vraylar améliorait les symptômes positifs et négatifs.

Dans un essai clinique d’une durée maximale de 92 semaines chez des patients adultes atteints de schizophrénie, Vraylar s’est révélé plus efficace que le placebo pour maintenir l’amélioration clinique et prolonger la période avant une rechute.

Trouble bipolaire

Vraylar est indiqué comme monothérapie pour :

  • la manie bipolaire : le traitement aigu des épisodes de manie ou mixtes associés au trouble bipolaire de type I chez les adultes;
  • la dépression bipolaire : le traitement aigu des épisodes dépressifs associés au trouble bipolaire de type I chez les adultes.

Enfants

Patients pédiatriques (< 18 ans) : Aucune donnée n’est disponible à Santé Canada. Par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour usage pédiatrique.

Personnes âgées

Personnes âgées : Vraylar n’est pas indiqué chez les patients âgés atteints de démence. L’innocuité et l’efficacité de Vraylar n’ont pas été évaluées systématiquement chez les patients âgés de 65 ans ou plus. Il faut faire attention lorsqu’on traite des patients gériatriques.

Schizophrénie

Vraylar (cariprazine) est indiqué pour :

  • le traitement de la schizophrénie chez les adultes.

Des études cliniques comparatives ont montré que l’administration de Vraylar était associée à une atténuation des symptômes positifs et négatifs de la schizophrénie.

Trouble bipolaire de type I

Vraylar est indiqué en monothérapie pour :

  • les épisodes maniaques (manie bipolaire) : traitement de courte durée des épisodes maniaques ou mixtes associés au trouble bipolaire de type I chez les adultes, et
  • les épisodes dépressifs (dépression bipolaire) : traitement de courte durée des épisodes dépressifs associés au trouble bipolaire de type I chez les adultes.

L’efficacité de Vraylar pour le traitement à long terme n’a pas été évaluée de façon systématique dans le cadre d’études comparatives sur la manie bipolaire et la dépression bipolaire. Le médecin qui choisit d’utiliser Vraylar pour des périodes prolongées doit réévaluer périodiquement l’utilité de ce traitement à long terme au cas par cas.

Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée et n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population.

Personnes âgées

Personnes âgées : Vraylar n’est pas indiqué chez les personnes âgées atteintes de démence. L’innocuité et l’efficacité de Vraylar n’ont pas été systématiquement évaluées chez des patients de 65 ans ou plus. Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on traite des personnes âgées.

Analyse globale de l'efficacité

Dans l'ensemble, on a démontré l'efficacité de Vraylar pour le traitement de la schizophrénie chez les adultes à des doses allant de 1,5 mg/jour à 6,0 mg/jour et, dans cette gamme de doses, Vraylar était habituellement bien toléré. On a également démontré l'efficacité de Vraylar pour la gestion des épisodes dépressifs ou de manie, ou de manie mixte associés au trouble bipolaire de type I chez les patients adultes. Aux doses recommandées jusqu'à 3,0 mg/jour et 6,0 mg/jour, Vraylar était habituellement bien toléré chez les patients atteints de dépression bipolaire et de manie bipolaire, respectivement. On n'a pas évalué l'efficacité à long terme de Vraylar pour la manie bipolaire ou la dépression bipolaire.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Vraylar approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Schizophrénie

On a évalué l'innocuité de Vraylar en fonction des données recueillies au cours des quatre études contrôlées par placebo de six semaines (population d'innocuité du groupe 1A : trois études pivots de six semaines [études RGH‑MD‑16, RGH‑MD‑04 et  RGH‑MD‑05] et une étude de six semaines [RGH‑MD‑03]) ainsi que des données provenant de l'étude pivot de retrait aléatoire à plus long terme (étude RGH‑MD‑06). Une description de ces études se trouve dans la section Efficacité clinique ci‑dessus.

Dans le groupe 1A, 1 317 patients ont reçu au moins une dose de Vraylar (de 1,5 mg/jour à 12 mg/jour). Les taux d’achèvement (six semaines) étaient semblables pour les patients traités au moyen de Vraylar (61,7 %) ou à l’aide d’un placebo (57,2 %). Dans l’étude à plus long terme, 765 patients ont reçu au moins une dose de Vraylar au cours de la phase ouverte de 20 semaines (de 3 mg/jour à 9 mg/jour, dose fixe après les six premières semaines pour le reste de l’étude); 216 patients ont achevé 20 semaines de traitement au cours de la phase ouverte et 200 patients ont été répartis aléatoirement selon un ratio de 1:1 pour recevoir Vraylar ou un placebo au cours de la phase à double insu.

On a signalé au moins un événement indésirable apparu en cours de traitement (EIT) chez 74,7 % des patients recevant Vraylar (de 1,5 mg/jour à 12 mg/jour) et chez 69 % des patients recevant un placebo dans le groupe 1A. Au cours de l’étude RGH‑MD‑06, on a signalé au moins un EIT chez 80 % des patients au cours de la phase ouverte de 20 semaines. Dans la phase à double insu, 74 % des patients qui ont pris Vraylar ont éprouvé un EIT comparativement à 65 % des patients qui ont pris un placebo. Bon nombre des effets indésirables signalés étaient des EIT connus pour se produire avec d’autres antipsychotiques atypiques et ils ont également été signalés avec Vraylar dans les populations de patients bipolaires.

Les EIT liés aux classes ont été signalés dans le groupe 1A à des fréquences plus élevées chez les patients traités au moyen de Vraylar comparativement à ceux traités à l’aide du placebo. Ces symptômes comprenaient l’akathisie, l’agitation, les symptômes extrapyramidaux (SEP; par exemple, tremblement, dystonie, parkinsonisme, bradykinésie, dyskinésie, hypokinésie et dyskinésie tardive), l’augmentation de la créatine phosphokinase (CPK) sanguine, les événements indésirables gastro‑intestinaux (par exemple, constipation, bouche sèche, diarrhée, nausées et vomissements), la somnolence et la sédation, l’insomnie, et les vertiges.

La plupart des EIT étaient liés à la dose, les cas les plus élevés se produisant chez les patients qui ont reçu des doses supérieures à la dose maximale recommandée de 6 mg/jour. Parmi les EIT liés aux classes couramment signalés, l’akathisie et l’agitation ont été signalés plus fréquemment avec Vraylar à des doses de 1,5 mg/jour à 6 mg/jour (intervalle recommandé) qu’avec un traitement de contrôle actif (aripiprazole et rispéridine). L’akathisie a été signalée chez 9,1 % à 12,5 % des patients traités au moyen de Vraylar à une dose de 1,5 mg/jour à 6 mg/jour; chez 3,6 % des patients traités à l’aide d’un placebo; chez 8,6 % des patients traités avec le rispéridone et chez 7,2 % des patients traités par l’aripiprazole. L’agitation a été signalée chez 3,9 % à 5,7 % des patients traités au moyen de Vraylar à une dose de 1,5 mg/jour à 6 mg/jour; chez 3,1 % des patients traités à l’aide d’un placebo; chez 2,9 % des patients traités avec le rispéridone et chez 3,3 % des patients traités par l’aripiprazole. Le trouble extrapyramidal a également été signalé plus fréquemment avec Vraylar (de 6,9 % à 7,5 %) qu’avec l’aripiprazole (3,9 %), mais moins fréquemment qu’avec la rispéridine (12,9 %). Les perturbations métaboliques (p. ex., des augmentations cliniquement importantes du glucose et des lipides à jeun et la prise de poids) sont aussi un effet indésirable connu des antipsychotiques atypiques, mais il n’y a pas de différences significatives entre les patients traités au moyen de Vraylar ou ceux traités à l’aide d’un placebo dans le groupe 1A.

D’autres EIT qui ont été signalés plus fréquemment avec Vraylar qu’avec un placebo dans les études cliniques sur la schizophrénie, qui ne sont pas déclarés de façon uniforme avec d’autres médicaments de la classe des antipsychotiques atypiques, comprenaient l’hypertension et des augmentations de la pression artérielle (de 2 % à 3 % avec Vraylar à une dose de 1,5 mg/jour à 6 mg/jour par rapport à 1 % avec un placebo), des augmentations du rythme cardiaque (2 % avec Vraylar à une dose de 1,5 mg/jour à 6 mg/jour par rapport à 1 % avec un placebo) et l’élévation de la transaminase (de 1 % à 2 % avec Vraylar à une dose de 1,5 mg/jour à 6 mg/jour par rapport à < 1 % avec un placebo).

La première apparition de plusieurs des effets indésirables associés à Vraylar a eu lieu au cours des deux à trois premières semaines de traitement pour la majorité des patients qui les ont ressentis. Cela est conforme au temps où les concentrations plasmatiques totales de Vraylar approcheraient de l’état d'équilibre.

Le profil d’innocuité de l’étude RGH‑MD‑06, une étude de retrait randomisé à long terme, était habituellement conforme à ce qui a été observé dans le groupe 1A. Pendant le traitement à plus long terme, on a observé une augmentation des incidences de changements cliniquement importants pour certains paramètres métaboliques.

On a observé l’apparition de cataractes et d’une toxicité oculaire avec Vraylar dans les études non cliniques, mais avec la durée de six semaines des études sur la schizophrénie à court terme, un signal fort pour les cataractes apparues pendant le traitement ou d’autres changements lenticulaires n’a pas émergé. La vision floue était l’EIT oculaire le plus couramment signalé dans le groupe 1A (de 1 % à 2 % des patients traités au moyen de Vraylar à une dose de 1,5 mg/jour à 6 mg/jour par rapport à < 1 % des patients traités à l’aide d’un placebo). Étant donné qu’il y a eu des changements lenticulaires apparus pendant le traitement signalés chez un petit nombre de patients dans l’étude RGH‑MD‑06 et dans le groupe 1B (études ouvertes à long terme chez les patients atteints de schizophrénie), les données ont suggéré que le potentiel de changements lenticulaires pendant le traitement à long terme au moyen de Vraylar ne pouvait pas être exclu pour le moment. Par conséquent, un avertissement accompagné d’une recommandation d’examens ophtalmologiques a été intégré à la monographie de produit de Vraylar.

Vraylar a causé de la tératogénicité chez les rats à des expositions comprises entre 0,2 et 3,5 fois l’exposition à la dose maximale recommandée de 6 mg/jour. Il n’existe aucune donnée disponible concernant l’administration de Vraylar chez les femmes enceintes. Comme on ne sait pas si Vraylar causera des lésions fœtales humaines s’il est utilisé pendant la grossesse, son utilisation pendant la grossesse n’est pas recommandée. La monographie de produit de Vraylar a été révisée afin d’inclure des mises en garde appropriées pour tenir compte des risques potentiels et d’inclure des renseignements pour l’inscription dans un registre national des grossesses établi aux États‑Unis, qui existe pour recueillir des données sur les résultats de la grossesse lorsqu’il y a eu exposition fœtale à des antipsychotiques.

Études à long terme

Deux études à long terme (48 semaines), ouvertes et de prolongation chez des patients atteints de schizophrénie (à partir des études préliminaires RGH‑MD‑04, RGH‑MD‑05 et RGH‑MD‑16) ont été effectuées pour évaluer l’innocuité, la tolérabilité et la pharmacocinétique du traitement à long terme au moyen de Vraylar. Les deux études avaient des conceptions d’étude comparables, mais l’étude RGH‑MD‑11 (nombre de patients [n] = 585) a évalué un schéma posologique variable de 3 mg/jour à 9 mg/jour, tandis que l’étude RGH‑MD‑17 (n = 93) a utilisé un schéma posologique variable de 1,5 mg/jour à 4,5 mg/jour.

Malgré les taux élevés d’abandon qui oscillaient entre 50 % et 60 % dans les études de prolongation ouvertes, plus de 300 patients ont été exposés à Vraylar pendant plus de 24 semaines et plus de 100 patients ont été exposés pendant plus de 48 semaines, ce qui est une exposition acceptable selon les lignes directrices E1 de l’International Council on Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH). Il est à noter que la plupart des participants ont été traités avec la dose de 6 mg au cours de l’étude RGH‑MD‑11, qui est la dose maximale recommandée dans la monographie de produit.

Dans l’ensemble, le profil d’innocuité à long terme de Vraylar était habituellement conforme à ce qui a été observé au cours des études à court terme. Les événements indésirables (EI) les plus courants étaient l’akathisie (15,5 %), l’insomnie (13,3 %), les maux de tête (12,8 %), la prise de poids (10,5 %), l’anxiété (8,5 %), les tremblements (6,9 %), le SPE (6,6 %), la schizophrénie (5,7 %), la nausée (5,6 %), l’agitation (5,6 %) et la dyspepsie (5,4 %). On n’a établi aucune relation claire avec la dose pour la plupart des EI déclarés chez ≥ 2 % des patients.

La prise de poids, les EI métaboliques et les changements dans les données de laboratoire ont été notés dans les études de prolongation à long terme. Au cours des 48 semaines d’exposition, on a observé une augmentation moyenne du poids de 2,09 kg par rapport au poids de référence. Environ 25 % des participants présentaient une prise de poids de 7 % ou plus.

Dans l’ensemble, les changements moyens par rapport au niveau de référence pour les paramètres de biochimie hépatique n’étaient pas cliniquement pertinents et se situaient dans le même intervalle que celui observé dans les études sur la schizophrénie à court terme. On a observé des changements de la classification normale à des niveaux élevés potentiellement cliniquement importants chez un nombre limité de patients pour les deux études (pour l’étude RGH‑MD‑11, 0,4 % pour l’alanine transaminase [ALT] et la bilirubine, 0,2 % pour l’aspartate transaminase [AST] et 0 % pour la phosphatase alcaline). On a observé des augmentations supérieures ou égales à trois fois la limite supérieure de la normale (LSN) pour l’ALT ou l’AST chez 2,6 % des patients et chez 0,5 % des patients pour la bilirubine. Aucun patient n’a satisfait aux critères biochimiques pour une lésion hépatique causée par le médicament ou aux critères de la loi de Hy.

On a observé des augmentations des niveaux d’insuline et de glucose à jeun et 7 % des patients ont connu un changement important au niveau de l’hémoglobine A1C (HbA1c) ≥ 6,1 %. L’augmentation du cholestérol total, du cholestérol des lipoprotéines de faible densité (LDL), du cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL) et des triglycérides était plus importante dans les études de prolongation à long terme que dans les études contrôlées par placebo à court terme. On a également observé des élévations de la créatine phosphokinase (CPK) (> 1 000 U/L) plus fréquemment dans les études à long terme ouvertes (8,7 % pour toutes les doses) que dans les études à court terme (allant de 4 % à 6 % dans le groupe traité au moyen de Vraylar par rapport à 4 % dans le groupe traité à l’aide d’un placebo), ce qui tient compte de la période d’exposition et d’observation plus longue. On a évalué les signes vitaux et l’électrocardiogramme dans le cadre d’études de prolongation à long terme et on a observé des changements limités.

On a effectué une évaluation ophtalmologique approfondie dans le cadre des deux études de prolongation à long terme et on a observé des changements minimes ou nuls pour l’acuité visuelle, la pression intraoculaire, les examens à l’aide d’une lampe à fente et les tomographies de cohérence oculaire. Les EIT oculaires les plus courants étaient une vision floue, signalés chez 1,8 % des patients traités au moyen de Vraylar dans les études à long terme. Il y a eu un cas de cataracte qui s’est résolu spontanément (on est incertain s’il était lié au médicament).

Trouble bipolaire de type I

Dépression bipolaire

L’innocuité de Vraylar a été évaluée en fonction des données recueillies dans le cadre de trois études pivots (étude RGH‑MD‑56, étude RGH‑MD‑53 et étude RGH‑MD‑54) décrites dans la section Efficacité clinique ci‑dessus. En plus de ces études, l’étude de phase II RGH‑MD‑52 a été considérée comme étant une étude de soutien qui a fourni des données sur l’innocuité.

Dans les quatre études cliniques, 1 230 patients ont été exposés à Vraylar. Dans l’ensemble, les taux d’achèvement de l’étude étaient semblables pour les patients traités au moyen de Vraylar, comparativement aux patients traités à l’aide d’un placebo (77,9 % et 79,8 %, respectivement). On a signalé des événements indésirables associés au traitement chez 732 patients (59,5 %) traités au moyen de Vraylar et chez 298 patients (54,7 %) traités à l’aide d’un placebo pendant la période de traitement à double insu. Les EIT les plus courants signalés concernaient les systèmes suivants : troubles du système nerveux (maux de tête [8,1 %], akathisie [7,3 %], somnolence [4,0 %] et étourdissements [3,3 %]), troubles psychiatriques (insomnie [8,8 %], agitation [4,2 %], anxiété [3,1 %] et agitation [2,2 %]) et troubles gastro‑intestinaux (nausées [7,8 %], diarrhée [3,7 %] et bouche sèche [3,4 %]).

Les EI graves ont été signalés plus fréquemment chez les patients traités à l’aide d’un placebo (5,1 %) que chez les patients traités au moyen de Vraylar (4,4 %). Dans l’une des quatre études cliniques, on a signalé un décès, un suicide. Les événements indésirables qui ont entraîné l’interruption étaient plus élevés chez les patients traités au moyen de Vraylar (6,7 %) comparativement aux patients traités à l’aide d’un placebo (4,8 %), le plus courant étant l’akathisie.

Plusieurs EI présentaient un intérêt compte tenu du profil d’innocuité connu des médicaments antipsychotiques et du contexte de traitement pharmacologique des troubles bipolaires. Les symptômes extrapyramidaux (SEP), y compris l’akathisie et l’agitation, se sont produits dépendamment de la dose dans l’analyse regroupée des quatre études cliniques. La plupart des cas de SEP étaient légers ou modérés. L’akathisie était responsable de la plupart des EI de SEP déclarés, la plupart de ces événements ayant été signalés au cours des trois premières semaines de traitement. Dans l’ensemble, le gain de poids était limité, allant de -0,1 kg dans le groupe traité à l’aide d’un placebo à +0,6 kg dans l’ensemble chez les patients traités au moyen de Vraylar, mais on a signalé des augmentations de poids supérieures à 7 % chez un plus grand nombre de patients traités au moyen de Vraylar (3,2 %) que chez les patients traités à l’aide d’un placebo (0,9 %).

Manie bipolaire

Un total de 1 025 patients atteints de manie bipolaire a reçu Vraylar à des doses allant de 3,0 mg/jour à 12,0 mg/jour dans les trois études pivots décrites dans la section Efficacité clinique ainsi que dans l’étude RGH‑MD‑36, une étude ouverte multicentrique de 16 semaines sur l’innocuité et la tolérabilité de la dose variable. Dans les trois études pivots, on a signalé des EIT chez 79,6 % des patients traités au moyen de Vraylar et chez 67,0 % des patients traités à l’aide d’un placebo. Dans l’étude de soutien ouverte, 83,3 % des patients traités au moyen de Vraylar ont déclaré un EIT. Les EIT les plus courants pour les études pivots et l’étude de soutien, respectivement, ont été signalés comme suit : troubles gastro‑intestinaux (nausées [11,4 % et 10,4 %] et constipation [9,1 % et 10,7 %]), troubles oculaires (vision floue [3,5 % et 2,5%]), troubles du système nerveux et troubles psychiatriques (akathisie [20,2 % et 32,6 %], trouble extrapyramidal [13,2 % et 6,7 %], agitation [6,4 % et 6,5 %], insomnie [8,3 % et 7 %] et étourdissements [6,4 % et 0,2 %]) et troubles vasculaires (hypertension [2,1 % et 4,2 %]). Il y a eu 7,4 % des patients traités au moyen de Vraylar dans les études pivots, comparativement à 4,5 % pour le groupe traité à l’aide d’un placebo et 6,0 % des patients traités au moyen de Vraylar dans l’étude ouverte qui ont signalé des EIT. Dans les quatre études, il y a eu un décès et trois tentatives de suicide.

En général, l’administration de Vraylar pendant une période de trois semaines, ou au plus 16 semaines, était bien tolérée, surtout à des doses de ≤ 6 mg/kg/jour. D’après l’examen de l’innocuité des études appuyant l’indication pour la manie bipolaire, on a cerné les préoccupations suivantes en matière d’innocuité : l’akathisie, l’agitation et les symptômes extrapyramidaux; l’hypertension, la tachycardie et d’autres effets cardiovasculaires; les effets ophtalmologiques, y compris la cataracte et la vision floue; les effets métaboliques, y compris l’appétit accru, le gain de poids et l’augmentation de la glycémie; et les idées et les comportements suicidaires. Ces préoccupations en matière d’innocuité ont été atténuées par des changements au schéma posologique, ainsi que par des mises en garde et des recommandations appropriées dans la monographie de produit de Vraylar.

Analyse globale de l’innocuité

Dans l’ensemble, Vraylar était habituellement bien toléré aux doses recommandées allant de 1,5 mg/jour à 6 mg/jour. Certains patients ont reçu des doses supérieures à 6 mg/jour au cours des études cliniques sur la schizophrénie, mais ces doses n’ont pas conféré d’avantages supplémentaires significatifs et ont été associées aux plus fortes incidences de la plupart des EI. Les EI connus de la classe antipsychotique sont habituellement gérés ou atténués au moyen d’avertissements et de recommandations dans la monographie de produit, y compris ce qui suit : la surveillance étroite (p. ex., akathisie, SEP, idées et comportements suicidaires, surveillance périodique du poids, des profils de glucose et de lipides); la réduction des doses; l’interruption du traitement ou l’introduction de médicaments concomitants, le cas échéant, si le patient continuera de prendre l’antipsychotique. Les EI moins systématiquement déclarés dans cette classe qui ont été signalés pour Vraylar, comme l’hypertension, les élévations asymptomatiques de la transaminase et les changements oculaires peuvent également être gérés de cette façon en ce moment. Étant donné que le profil d’innocuité de Vraylar présente de nombreuses similitudes avec celui d’autres antipsychotiques atypiques, un niveau semblable de surveillance des patients a été recommandé pour gérer ces préjudices et ces incertitudes.

La monographie de produit approuvée de Vraylar présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d’innocuité relevés. Un encadré « Mises en garde et précautions importantes » décrivant une augmentation de la mortalité chez les patients âgés atteints de démence, a été ajouté dans la monographie de produit de Vraylar. Vraylar n’est pas approuvé pour le traitement des patients atteints de psychose liée à la démence. Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Vraylar approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.2 Motifs non cliniques de la décision

Tel que décrit ci‑dessus, l’examen de l’élément non clinique de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) de Vraylar a été effectué selon la méthode 3 décrite dans l’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation d’examens étrangers par Santé Canada.

La cariprazine, l’ingrédient médicinal dans Vraylar, a été évaluée au cours d’un vaste ensemble d’études non cliniques in vitro, ex vivo et in vivo dans lesquelles on a évalué la liaison des récepteurs, les profils neurochimiques et l’activité fonctionnelle.

Des études pharmacodynamiques primaires ont fourni des données probantes que la cariprazine présente des propriétés agonistes et antagonistes au récepteur dopaminergique D2/D3 selon les conditions d’essai, qui s’adaptent globalement à un profil pharmacologique partiellement agoniste. La cariprazine présente également une activité agoniste partielle sur les récepteurs 5‑HT1A et une activité antagoniste sur les récepteurs sérotoninergiques 5‑HT2B. Ce mécanisme d’action présumé a été renforcé par des analyses comportementales et cognitives qui ont soutenu les effets antimaniques, antipsychotiques, antianhedoniques/antidépresseurs, anxiolytiques et procognitifs de la cariprazine. La cariprazine est métabolisée en les principaux métabolites humains, la desméthyle cariprazine (DCAR) et la didesméthyle cariprazine (DDCAR), qui ont des profils pharmacodynamiques comparables au composé parent. La cariprazine et ses métabolites n’ont pas présenté de problèmes d’innocuité importants touchant le système nerveux central, les fonctions cardiaques, les fonctions respiratoires, les fonctions gastro‑intestinales, les fonctions urinaires ou les fonctions endocriniennes.

Malgré la détermination de certaines limites, l’ensemble d’études pharmacocinétiques a été jugé adéquat et a caractérisé pleinement l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion de la cariprazine. Après l’administration orale, l’absorption était relativement rapide avec des valeurs de concentration maximale (Tmax) de 0,5 h à 1 h et de 2 h à 4 h respectivement pour les rats et les chiens. La biodisponibilité orale absolue était de 52 % à 63 % chez les rats et de 64 % à 80 % chez les chiens. L’alimentation n’a eu aucun effet important sur le taux ou l’étendue de l’absorption. La distribution tissulaire était importante. Le métabolisme implique la déméthylation (DCAR et DDCAR), l’hydroxylation et une combinaison de déméthylation et d’hydroxylation. La principale voie d’élimination de la radioactivité (la cariprazine et ses métabolites) était biliaire, avec une petite quantité excrétée par voie rénale.

Le programme de toxicologie non clinique comprenait des études qui ont évalué la cariprazine et les principaux métabolites DCAR et DDCAR in vivo et in vitro. Des études sur les animaux ont été effectuées chez des rats, des souris, des lapins et des chiens. Les comparaisons de l’exposition systémique à des niveaux de dose avec effets nocifs, à des doses sans effet observé (DSEO) et à des doses sans effet nocif observé (DSENO) chez les animaux à la dose humaine maximale recommandée (DHMR) étaient fondées sur la cariprazine totale (cariprazine + DCAR + DDCAR). Chez les patients, l’exposition à la cariprazine totale sur la surface sous la courbe de concentration en fonction du temps allant de 0 à 24 h (SSC0‑24 h) était de 1 273 ng h/ml à la DHMR de 6 mg.

Des signes cliniques de nature neurologique et comportementale attribués aux effets pharmacologiques de la cariprazine ont été notés chez le chien, le rat et la souris. La fréquence et la gravité des signes cliniques diminuaient avec l’administration de doses répétées. Chez le chien, on a noté une diminution de l’activité motrice spontanée, des tremblements, un regard perdu, des expressions vocales et/ou une désorientation dont la fréquence et la gravité augmentaient proportionnellement à la dose.

Les principales constatations toxicologiques à doses répétées étaient les suivantes : cataractes et pathologie oculaire chez les chiens chez lesquels la DSENO était de 3,6 à 5 fois l’exposition clinique; la dégénérescence rétinienne chez les rats dans le cadre de l’étude de cancérogénicité de deux ans sur les rats a tenu compte d’une exacerbation d’un changement lié à l’âge; la phospholipidose principalement dans les poumons à des expositions cliniquement pertinentes chez les rongeurs et accompagnée d’une inflammation chez les chiens où la DSEO était de 1,7 à 2,7 fois l’exposition clinique et l’hypertrophie corticale surrénale aux expositions cliniquement pertinentes chez les rongeurs et les chiens, qui était accompagnée d’hyperplasie avec la DSEO allant de 3,6 à 5 fois l’exposition clinique.

Même si la cariprazine et son métabolite DDCAR ont tous deux été présents dans une étude in vitro de génotoxicité cellulaire chez les mammifères, ces résultats ne sont pas considérés comme représentant un risque important pour les patients en fonction de données probantes pondérées de résultats négatifs dans d’autres études de toxicité génétique et de l’absence de tumorigénécité chez les souris et les rats.

On a démontré que la cariprazine traversait le placenta des lapins et des rats et qu’elle était présente dans le lait des rats. On n’a observé aucun effet en ce qui concerne la fertilité des rats mâles, cependant, on a observé une réduction de la fécondité chez les femelles à des doses cliniquement pertinentes qui peuvent être liées à la prolactine. On a observé la toxicité sur le développement embryofœtal, y compris la tératogénicité, chez les rats à tous les niveaux de dose, mais non chez les lapins. Au cours d’une étude développementale périnatale et post‑natale chez des rats au cours de laquelle la cariprazine a été administrée dès le début de la gestation jusqu’à la fin de la lactation, il y a eu une réduction de la survie post‑natale et du poids corporel. Même s’il n’y a pas d’effet sur la reproduction de la première génération, les petits de la deuxième génération présentaient des signes cliniques et un poids corporel inférieur semblable à celui des petits de la première génération. Dans les études chez les animaux juvéniles effectuées chez les rats et les chiens, les résultats étaient comparables à ceux observés chez les animaux plus âgés, même si l’apprentissage et la mémoire ont été altérés à la suite de l’exposition sous‑thérapeutique chez les rats.

Des mesures adéquates de précaution et des mises en garde ont été incluses dans la monographie de produit de Vraylar afin de répondre aux préoccupations soulevées en matière d’innocuité, ce qui comprend le potentiel d’effets oculaires et d’effets reproducteurs indésirables.

Vraylar n’a pas fait l’objet d’études systématiques chez les animaux ou les êtres humains quant à son potentiel d’abus, de tolérance ou de dépendance physique.

La monographie de produit de Vraylar présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l’être humain. À la lumière de l’utilisation prévue de Vraylar, la présentation n’indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l’autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Vraylar approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

L’information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Vraylar montre que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées au développement et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit médicamenteux ont été examinées et jugées acceptables. D’après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 36 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé à la température ambiante (entre 15 ºC et 30 ºC). Les gélules de 3,0 mg et de 4,5 mg devraient être protégées de la lumière afin d’éviter la décoloration potentielle.

On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été raisonnablement qualifiées, c’est‑à‑dire qu’elles se situent dans les limites établies par l’International Council on Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (l’ICH) et/ou qu’elles sont qualifiées à partir d’études toxicologiques.

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients, décrits précédemment) présents dans le produit médicamenteux n’est interdit par le Règlement sur les aliments et drogues.

Aucun excipient d’origine humaine ou animale n’est utilisé pour la fabrication du produit médicamenteux.

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