Sommaire des motifs de décision portant sur Scemblix

Tel que décrit ci-dessus, la Présentation de drogue nouvelle (PDN) de Scemblix a été examinée dans le cadre de la Vue d’ensemble de l’initiative de partage du travail concernant les nouvelles substances actives. Santé Canada a examiné les composantes d’efficacité et de pharmacologie cliniques de la PDN de Scemblix. L'examen de l'élément d'innocuité clinique a été examiné par la Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) du Royaume-Uni. Bien que les agences aient collaboré à l'examen de la présentation, chaque agence a pris sa décision réglementaire de manière indépendante. 

Tel que décrit ci-dessus, l’examen de l'élément d'innocuité clinique de la PDN pour était fondé sur l'évaluation critique du rapport d'examen étranger par la MHRA, en se référant aux données déposées au Canada, au besoin, conformément à la méthode 2 décrite dans l'ébauche de la ligne directrice : L'utilisation d'examens étrangers par Santé Canada.

Pharmacologie clinique

L’ingrédient médicinal dans Scemblix, asciminib, est un inhibiteur oral tyrosine kinase (ITK) d’ABL/BCR::ABL1. Il inhibe l’activité kinase d’ABL1 de la protéine de fusion BCR::ABL1 en ciblant spécifiquement la poche myristoylée d’ABL.

Asciminib est rapidement absorbé, avec un temps médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale (T_max) de 2 à 3 heures après l’administration orale. Une étude sur les effets alimentaires a démontré que l’administration orale de la tablette Scemblix (asciminib 40 mg), après avoir mangé, a entraîné une réduction de la biodisponibilité d’asciminib par rapport à la posologie dans des conditions de jeûne. L’effet était plus conséquent dans des conditions riches en graisses et en calories (une réduction de plus de 60 % de la surface sous la courbe de concentration en fonction du temps [SSC]) que dans des conditions faibles en graisses et en calories (une réduction d’environ 30 % de la SSC). La monographie de produit Scemblix reflète les résultats de cette étude sur les effets alimentaires et recommande que Scemblix soit pris sans nourriture.

Asciminib est principalement métabolisé par oxydation médiée par le cytochrome P450 (CYP) 3A4 (CYP3A4) et par glucuronidation médiée par l’uridine diphosphate (UDP)-glucuronosyltransférase 2B7 (UGT2B7) et le UGT2B17.

Des études sur l’interaction médicamenteuse ont montré que l’administration concomitante de Scemblix avec de forts inducteurs CYP3A4 réduisait les concentrations plasmatiques d’asciminib. L’administration concomitante de Scemblix avec des substrats de CYP3A4 ou des substrats de CYP2C9 augmente les concentrations plasmatiques de ces substrats.

L'administration concomitante de Scemblix avec des substrats de la glycoprotéine P peut augmenter les concentrations plasmatiques de ces substrats. Une liste des interactions médicamenteuses établies ou potentielles, ainsi que des mesures de précaution appropriées, a été incluse dans la monographie de produit de Scemblix approuvée.

L’analyse concentration-effet a démontré que le traitement d’asciminib est associé à une prolongation de l’intervalle QT corrigée pour la fréquence cardiaque par la formule de Fridericia (intervalle QTcF). On ne prévoit pas qu’asciminib cause des augmentations moyennes importantes de l’intervalle QTcF (c.-à-d. plus de 20 ms) après une dose quotidienne totale de 80 mg.

Les principales conclusions de pharmacologie clinique, les risques et les incertitudes pertinents sont traités de façon appropriée dans la monographie de produit de Scemblix. Les données pharmacologiques cliniques appuient l’utilisation de Scemblix pour l’indication recommandée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Scemblix approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L’efficacité clinique de Scemblix a été évaluée principalement dans l’étude pivot CABL001A2301 (ASCEMBL), ci-après appelée A2301. Il s’agissait d’une étude randomisée de phase III, multicentrique, à contrôle actif, et ouverte, conçue pour comparer l’efficacité et l’innocuité de Scemblix par rapport à bosutinib dans le traitement des patients atteints de leucémie myéloïde chronique à chromosome Philadelphie en phase chronique (LMC-PC Ph+) qui avaient reçu au moins deux inhibiteurs antérieurs de la tyrosine kinase. Bosutinib est une norme de soins acceptée pour la LMC-PC. Une étude de phase I, ouverte et portant sur l’établissement posologique (CABL001X2101, ci-après appelée X2101), a fourni des données de soutien pour l’efficacité clinique de Scemblix. Les deux études se poursuivaient au moment de l’examen des données cliniques présentées.

Étude pivot

Dans l’étude pivot, 233 patients atteints de LMC-PC Ph+ ont été randomisés dans un rapport de 2:1 pour recevoir Scemblix (40 mg deux fois par jour) ou le bosutinib (500 mg une fois par jour). Les patients ont été stratifiés selon le statut de réponse cytogénétique majeure à la base. Dans les deux groupes de traitement, les patients devaient continuer le traitement jusqu’à un échec du traitement (c.-à-d. un manque d’efficacité), une toxicité inacceptable ou un retrait.

Les patients inscrits étaient âgés d’au moins 18 ans, avaient une cote de rendement de 0 ou 1 selon l’indice de performance d’ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), avaient une fonction organique adéquate, avaient des preuves de transcriptions de BCR::ABL1 au dépistage, avaient reçu un traitement préalable avec au moins deux ITK compétitifs à l’adénosine triphosphate (ATP) (imatinib, nilotinib, dastinatinib, radoratinib ou ponatinib), et avait connu un échec de traitement ou une intolérance a l’ITK le plus récent. Comme bosutinib n’a aucune activité contre les formes mutantes T315I et V299L de la protéine BCR::ABL1, les patients qui avaient des mutations de T315I ou de V299L connues n’étaient pas inclus à cette étude. Dans l’ensemble, la démographie des patients et les caractéristiques de base de la maladie ont été équilibrées entre les deux groupes. Sur les 233 patients, 19 % avaient 65 ans ou plus, et 3 % avaient 75 ans ou plus. La majorité (75 %) des patients étaient caucasien, 14 % étaient asiatiques et 4 % étaient noirs. Sur les 233 patients, 81 % et 18 % présentaient respectivement des scores de 0 et 1 selon l’indice de performance d’ECOG. Les patients inscrits avaient reçu deux (48 %), trois (31 %), quatre (15 %), ou cinq ou plus (6 %) lignes antérieures d’ITK.

Le paramètre principal d’efficacité de l’étude pivot était le taux de réponse moléculaire majeure (RMM) à 24 semaines. Les réponses moléculaires sont quantifiées en mesurant la réduction de l’acide ribonucléique (ARNm) messager de l’BCR::ABL1 (c.-à-d. les transcriptions de BCR::ABL1) par rapport à une base normalisée. La réponse moléculaire majeure est définie comme un taux de transcription BCR::ABL1 à l’échelle internationale (BCR::ABL1 ^IS) ≤ 0,1 %. Un paramètre secondaire clé était le taux de RRM à 96 semaines. La réponse moléculaire majeure est un paramètre validé qui est associé à et prédictif de la survie à long terme.

Dans l’analyse primaire de l’efficacité réalisée à 24 semaines, les patients qui ont reçu une dose de Scemblix de 40 mg deux fois par jour ont démontré un taux de RRM supérieur, durable, cohérent, cliniquement significatif et statistiquement significatif (p <0,03) (25,5 %); Intervalle de confiance à 95 % [IC] : 18,9, 33,0) par rapport à bosutinib (13,2 %; IC à 95 % : 6,5, 22,9). Les analyses de sous-groupes ont démontré un effet de traitement uniforme dans tous les sous-groupes.

Les résultats de l’analyse primaire de l’efficacité ont été corroborés par les résultats obtenus pour les paramètres secondaires qui comprenaient la profondeur de la réponse, le temps de réponse, la réponse cytogénique complète et le temps jusqu’à l’échec du traitement, qui tous favorisaient Scemblix par rapport à bosutinib. Le principal paramètre secondaire du taux de RRM à 96 semaines n’a pas pu être évalué, car l’étude n’avait pas atteint le seuil de 96 semaines pour tous les patients randomisés. Par conséquent, en raison de l’approche hiérarchique des essais, les paramètres secondaires supplémentaires sont considérés comme exploratoires. L’analyse finale des données sur l’efficacité clinique à 96 semaines sera présentée à Santé Canada.

D’autres paramètres d’intérêt ont inclus la survie sans progression et la survie globale. Les données de ces deux paramètres étaient immatures à la date limite. L’analyse finale de l’efficacité des données sur la survie à long terme de l’étude pivot sera soumise à Santé Canada d’ici novembre 2025.

Étude de soutien

L’étude X2101 a fourni des données sur l’efficacité de soutien provenant d’un sous-ensemble de 115 patients atteints de LMC-PC n’ayant pas de mutation T315I, qui étaient inscrits dans des cohortes traitées avec Scemblix comme agent unique à des doses allant de 10 mg deux fois par jour à 200 mg deux fois par jour. Les patients avaient reçu un traitement antérieur avec au moins deux ITK différents et avaient connu un échec du traitement ou une intolérance de l’ITK le plus récent. Quatre-vingt-six des 115 patients atteints de LMC-PC qui n’avaient pas de mutation T315I dans les cohortes de traitement ont été évalués pour l’analyse de la réponse moléculaire. De ce nombre, 23 % (20 patients) ont atteint la RMM à la 24e semaine. Ces résultats concordent avec les résultats de l’analyse primaire de l’efficacité de l’étude pivot A2301.

Analyse globale de l’efficacité

Dans l’ensemble, d’après les renseignements fournis dans la PDN, Scemblix est considéré comme une option de traitement bénéfique et cliniquement significative pour les patients atteints de LMC-PC qui ont été traités avec au moins deux ITK.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Scemblix a été initialement déposée par le promoteur pour l’indication suivante, que Santé Canada a ensuite approuvée :

• Scemblix (comprimés d’asciminib) est indiqué pour le traitement des adultes atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) en phase chronique (PC) et porteurs du chromosome Philadelphie (Ph+), ayant déjà été traités par au moins deux inhibiteurs de la tyrosine kinase.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Scemblix approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Bassin d’innocuité de tous les patients

Le profil d’innocuité global de Scemblix a été évalué chez 356 patients atteints de LMC Ph+ en phase chronique (PC) et en phase accélérée (PA) qui ont reçu au moins une dose de Scemblix. Ce bassin d’innocuité de tous les patients a été tiré de l’étude pivot A2301 (156 patients LMC-PC Ph+) et de l’étude complémentaire X2101 (115 patients LMC-PC Ph+, 70 patients LMC-PC Ph+ avec mutation T315I et 15 patients LMC-PA Ph+) (voir la section Efficacité clinique). La durée médiane du traitement du bassin d’innocuité de tous les patients était de 89 semaines. Les risques pour l’innocuité relevés par cette vaste population de patients, y compris l’incidence d’événements indésirables de toute catégorie, d’événements indésirables de 3e niveau ou plus, d’événements indésirables menant à une interruption permanente et d’événements indésirables mortels, ont été inclus dans la section Mises en garde et précautions de la monographie de produit de Scemblix.

La toxicité cardiovasculaire (y compris des conditions ischémiques cardiaques et du système nerveux central, les conditions thrombotiques artérielles et emboliques) et l'insuffisance cardiaque sont survenues chez 28 (8 %) et 10 (2,8 %), respectivement, des 356 patients traités avec Scemblix dans le bassin d’innocuité. Une arythmie, y compris un allongement de l'intervalle QTc, est survenue chez 24 des 356 (7 %) patients recevant Scemblix. L’hypertension a également été observée chez 18% des patients dans le bassin d’innocuité. Bien que ces patients aient présenté des conditions cardiovasculaires ou des facteurs de risque préexistants et qu’ils aient eu un traitement antérieur avec deux ou plusieurs ITK, les événements cardiovasculaires observés ont été jugés cliniquement importants en raison de leur nature grave et potentiellement mortelle. Une association causale avec Scemblix ne pouvait être exclue.

La myélosuppression, y compris la thrombocytopénie (28 %), la neutropénie (19 %) et l’anémie (13 %), a été observée dans le bassin d’innocuité de tous les patients. En général, la myélosuppression était réversible et gérée par le retrait temporaire de Scemblix. Scemblix a été définitivement arrêté chez moins de 2 % des patients atteints de myélosuppression.

Des augmentations des niveaux d’amylase et de lipase ont été observées avec une incidence de 21 % dans les échantillons de sang du bassin d’innocuité de tous les patients; des événements cliniques de pancréatite ont été signalés chez 2,5 % des patients.

La réactivation du virus de l’hépatite B a également été identifiée comme un événement indésirable d’intérêt particulier, d’après le profil d’innocuité d’autres inhibiteurs de la BCR::ABL TKI. Par conséquent, un énoncé standard a été inclus dans la section Mises en garde et précautions de la monographie de produit de Scemblix.

Étude pivot

Dans l’étude pivot, la population en matière d’innocuité, c.-à-d. les patients qui ont reçu au moins une dose de Scemblix, comprenait 156 patients atteints de LMC-PC Ph+ déjà traité avec deux ITK ou plus. La durée médiane du traitement était de 67 semaines pour le groupe Scemblix et de 30 semaines pour le groupe bosutinib (qui comprenait 76 patients).

Les événements indésirables les plus courants (≥ 10 %) associés à l’utilisation de Scemblix étaient les troubles gastro-intestinaux (diarrhée, nausées, douleurs abdominales), la fatigue, l’infection des voies respiratoires supérieures, les douleurs musculosquelettiques, les maux de tête, les éruptions cutanées et l’hypertension. Les patients traités avec Scemblix présentaient une incidence plus élevée (> 10 % de différence) de thrombocytopénie par rapport au groupe bosutinib, alors que la toxicité gastro-intestinale, les éruptions cutanées, l’augmentation de l’alanine aminotransférase (ALT) et de l’aspartate aminotransférase (AST) étaient plus fréquentes dans le groupe bosutinib, conformément à son profil d’innocuité connu. L’incidence accrue de thrombocytopénie chez les patients traités avec Scemblix n’a pas entraîné une incidence accrue d’hémorragie comparativement aux patients traités avec bosutinib.

Des événements indésirables graves se sont produits chez 15 % des patients ayant reçu Scemblix; les plus fréquents étaient la pyrexie, l’infection des voies urinaires et la thrombocytopénie, qui ont toutes été observées chez 1,3 % % des patients.

Dans l’ensemble, l’incidence des patients ayant subi un événement indésirable, des patients qui ont cessé de suivre un traitement en raison d’un événement indésirable et des patients qui ont eu besoin d’une interruption du traitement ou d’un ajustement de la posologie pour pouvoir gérer les événements indésirables étaient plus faibles chez les patients recevant Scemblix que chez ceux recevant bosutinib. Les événements les plus fréquents menant à l’arrêt du traitement, à l’interruption du traitement ou à l’ajustement de la posologie étaient la thrombocytopénie et la neutropénie.

Dans l’ensemble, le profil d’innocuité de Scemblix a été jugé acceptable pour la population de patients cibles. Des mises en garde et des précautions appropriées (y compris des recommandations pour la surveillance et les modifications de posologie) sont en place dans la monographie de produit de Scemblix approuvée pour répondre aux préoccupations en matière d’innocuité.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Scemblix approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.