Sommaire des motifs de décision portant sur Poteligeo
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Poteligeo est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Poteligeo
Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Poteligeo
SMD émis le : 2022-10-25
L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Poteligeo.
Mogamulizumab
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- DIN 02527715 - 4 mg/ml mogamulizumab, solution, perfusion intraveineuse
Kyowa Kirin, Inc.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 251277
Le 2 juin 2022, Santé Canada a émis à l'intention de Kyowa Kirin, Inc. un Avis de conformité pour le produit médicamenteux, Poteligeo.
L'autorisation de mise en marché s'appuie sur l'information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-risques de Poteligeo est considéré comme étant acceptable pour le traitement de patients adultes atteints de mycosis fongoïde (MF) ou du syndrome de Sézary (SS) récidivant ou réfractaire qui ont déjà reçu au moins un traitement systémique.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Poteligeo, un agent antinéoplasique, a été autorisé pour le traitement de patients adultes atteints de mycosis fongoïde ou du syndrome de Sézary récidivant ou réfractaire qui ont déjà reçu au moins un traitement systémique.
Poteligeo n'est pas autorisé chez les patients pédiatriques (âgés de moins de 18 ans), car aucune donnée clinique d'innocuité ou d'efficacité n'est disponible pour cette population.
On n'a constaté aucune différence globale quant à l'innocuité entre les patients âgés (65 ans et plus) et les patients âgés de moins de 65 ans lors des essais cliniques.
Poteligeo (4 mg/ml de mogamulizumab) se présente sous forme de solution. En plus de l'ingrédient médicinal, la solution contient de l'acide citrique monohydraté, de la glycine, du polysorbate 80 et de l'eau pour injection. Elle peut également contenir de l'acide chlorhydrique ou de l'hydroxyde de sodium pour l'ajustement du pH.
L'utilisation de Poteligeo est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au produit, à un ingrédient de la formulation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant.
Le produit médicamenteux a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à son administration. La monographie de produit de Poteligeo est accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Pour de plus amples renseignements sur la justification de la décision de Santé Canada, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).
2 Pourquoi Poteligeo a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime que Poteligeo a un profil avantages-risques acceptable pour le traitement de patients adultes atteints de mycosis fongoïde ou du syndrome de Sézary récidivant ou réfractaire qui ont déjà reçu au moins un traitement systémique.
Le mycosis fongoïde et le syndrome de Sézary sont les deux types les plus courants de lymphomes cutanés à cellules T, une forme rare, mais grave et potentiellement mortelle de lymphome non hodgkinien. Chez le mycosis fongoïde, les lymphocytes des cellules T malins affectent la peau avec l’implication potentielle d’autres sites au fur et à mesure que la maladie progresse. Le syndrome de Sézary survient lorsque des lymphocytes malins (appelés cellules Sézary) apparaissent dans le sang et la peau. On ne sait pas si le syndrome de Sézary est une forme avancée de mycose fongoïde ou une maladie distincte.
L’incidence de mycosis fongoïde en Europe et aux États-Unis est d’environ 6 cas par million de personnes par an, elle a un début chez les personnes âgées de 55 à 60 ans, et est plus fréquente chez les hommes et les Noirs. L’incidence du syndrome de Sézary est mal définie, avec environ 0,8 cas par million de personnes par an. Le syndrome de Sézary est plus fréquent chez les hommes, les Blancs et les adultes plus âgés.
Le lymphome cutané à cellules T est divisé en stades (de la stade I à la stade IV) utilisant les quatre compartiments anatomiques touchés par la maladie (c.-à-d. la peau, les ganglions lymphatiques, les viscères et le sang); chacun des compartiments a une signification pronostique. Le cours du mycosis fongoïde et du syndrome Sézary est variable. Le mycosis fongoïde, y compris le mycosis fongoïde de stade avancé, est souvent une maladie chronique avec un cours persistant ou récurrent et une survie médiane de 20 ans. En revanche, le syndrome de Sézary a une survie médiane de 3,1 ans. Le mycosis récidivant ou réfractaire et le syndrome de Sézary tendent à résister à la chimiothérapie.
Bien qu’il n’existe pas de ligne directrice nationale pour le traitement du lymphome cutané à cellules T au Canada, les lignes directrices de traitement locales (Alberta Clinical Practice Guidelines) et internationales (National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines) sont généralement en accord avec la recommandation de divers traitements localisés (comme la photothérapie ultraviolette‑B) pour les premiers stades de la maladie et diverses combinaisons de thérapies systémiques pour les stades réfractaires, récidivants ou avancés de la maladie.
Poteligeo (mogamulizumab), une nouvelle entité moléculaire, est un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre le récepteur de la chimiokine CC 4 (CCR4), un récepteur couplé à la protéine G qui est impliqué dans le trafic de lymphocytes vers divers organes. Chez les personnes en bonne santé, le CCR4 est exprimé de façon sélective sur un sous-ensemble de cellules T, y compris les cellules T auxiliaires de type 2 (Th2) et les cellules T régulatrices. Toutefois, dans les tumeurs malignes des cellules T, comme le mycosis fongoïde et le syndrome de Sézary, le CCR4 est surexprimé ou exprimé à haute fréquence à la surface des cellules cancéreuses. Poteligeo cible et se lie au CCR4, améliorant la cytotoxicité des lymphocytes malins par les cellules dépendantes des anticorps et entraînant l’épuisement de ces cellules.
L’efficacité et l’innocuité de Poteligeo ont été évaluées dans le cadre d’une étude de phase III (étude 0761-010) ouverte, multicentrique, randomisée et unidirectionnelle, chez 372 patients adultes atteints de mycosis récurrent ou réfractaire ou du syndrome de Sézary qui avaient échoué à au moins un cours antérieur de traitement systémique. Les patients ont été stratifiés selon le type de maladie (mycosis fongoïde ou syndrome de Sézary) et le stade de la maladie (stade IB/II ou III/IV) puis randomisés dans un rapport de 1:1 pour recevoir les doses recommandées de Poteligeo (1,0 mg/kg par voie intraveineuse les 1er, 8e, 15e et 22e jours du premier cycle de 28 jours et les jours 1er et 15e jours de chaque cycle de 28 jours suivants) ou vorinostat (400 mg par voie orale). Les patients randomisés du groupe traité avec vorinostat et qui ont reçu au moins deux cycles de traitement complets ont été autorisés à passer au traitement avec Poteligeo, s’ils ont démontré une progression de la maladie ou ont été incapables de tolérer le traitement avec vorinostat. Sur les 136 patients (73 %) du groupe traité avec vorinostat qui sont passés au traitement avec Poteligeo, 109 (80 %) sont passés à ce traitement à cause de la progression de la maladie et 27 (20 %) à cause de l’intolérance. La durée médiane de l’exposition à Poteligeo était de 170 jours (6 cycles) tandis que la durée médiane de l’exposition au vorinostat était de 84 jours (3 cycles).
Au point de référence, 58 % des patients étaient des hommes, 70 % des patients étaient Blancs et l’âge médian était de 64 ans (intervalle : 25 à 101 ans). Le nombre médian de thérapies systémiques antérieures était de trois. Dans le groupe traité avec Poteligeo, le statut d’expression de CCR4 était disponible pour 140 patients (75 %); tous présentaient plus de 1 % de tache lymphocytes positive pour le CCR4 et 134 patients (96 %) avaient plus de 10 % de résultat positif de tache lymphocyte pour le CCR4. Les patients du groupe traité avec vorinostat avaient un statut d’expression de CCR4 similaire.
Le paramètre principal de l’efficacité était la survie sans progression (SSP) évaluée par l’enquêteur, définie comme le temps entre la date de la randomisation et la progression documentée de la maladie, ou de la mort. L’analyse d’efficacité primaire a démontré que le traitement avec Poteligeo a entraîné une amélioration statistiquement significative de la SSP évaluée par l’enquêteur par rapport au traitement avec vorinostat, un rapport de risques (RR) de 0,53 (intervalle de confiance de 95 % [IC] : 0,41, 0,69). La SSP médiane estimée était de 7,7 mois (IC à 95 % : 5,67, 10,33) pour le groupe traité avec Poteligeo et de 3,1 mois (CI à 95 % : 2,87, 4,07) pour le groupe traité avec vorinostat. Le taux de réponse global (TRG), un paramètre secondaire clé de l’efficacité, était basé sur des critères de réponse composite globale qui combinent des mesures provenant des quatre compartiments de la maladie (peau, sang, ganglions lymphatiques et viscères). L’ORR évaluée par l’enquêteur a appuyé le résultat d’efficacité primaire avec 28 % d’ORR dans le groupe traité avec Poteligeo comparativement à 5 % dans le groupe traité avec vorinostat (une différence de 23 %, IC à 95 % : 12,8, 33,1).
La proportion de patients présentant des événements indésirables apparus en cours de traitement (EIT) et des réactions indésirables graves était comparable entre les deux groupes de traitement. Dans le groupe traité avec Poteligeo, les réactions indésirables les plus fréquemment signalées étaient des réactions liées à la perfusion (33,2 %), une éruption médicamenteuse (22,8 %), de la fatigue (18,5 %) et de la diarrhée (10,3 %). Les incidences de réactions indésirables modérées à graves comprenaient des effets liés à la perfusion (1,6 %) et une éruption médicamenteuse (4,3 %). Deux réactions indésirables possibles conduisant au décès étaient la septicémie et la polymyosite.
Les incidences (groupe Poteligeo contre groupe vorinostat) des réactions médicamenteuses indésirables (84,8 % contre 95,7 %), des réactions indésirables modérées à graves (25,5 % contre 34,9 %), des réactions indésirables entraînant le décès (1,1 % contre 1,6 %) et des réactions indésirables conduisant à l’abandon des médicaments (13,6 % contre 21,5 %) étaient plus faibles dans le groupe traité avec Poteligeo que dans le groupe traité avec vorinostat.
Parmi les événements indésirables identifiés et présentant un intérêt particulier concernant Poteligeo, mentionnons des réactions liées à la perfusion, des infections, une toxicité dermatologique, des complications auto-immunes, une cardiomyopathie du stress et une maladie du greffon contre l’hôte chez des patients qui reçoivent une transplantation de cellules souches hématopoïétiques allogéniques. Dans la littérature scientifique, la réactivation de l’hépatite B et l’infection liée au cytomégalovirus ont été identifiées comme étant des risques associés à Poteligeo.
La monographie de produit approuvée de Poteligeo présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.
Kyowa Kirin, Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Poteligeo. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit. Après examen, le PGR a été jugé acceptable.
Les étiquettes interne et externe, la notice d'accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Poteligeo qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l'étiquetage, à l'utilisation d'un langage clair et aux éléments de conception. Le promoteur a soumis une évaluation de la marque nominative qui comprenait des évaluations des attributs nominatifs à présentation et à consonance semblables. Après examen, le nom proposé de Poteligeo a été accepté.
Dans l'ensemble, les données non cliniques et les études cliniques ont démontré que Poteligeo présente un profil avantages-risques favorable.
Cette Présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'Avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Poteligeo?
Le promoteur a déposé une demande de statut d'évaluation prioritaire en vertu de la Politique sur l'évaluation prioritaire concernant la Présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Poteligeo. Toutefois, la demande a été rejetée, car le promoteur n'a pas satisfait au critère d'une « augmentation significative de l'efficacité et/ou une diminution significative du risque de sorte que le profil complet avantages-risques est amélioré par rapport à celui des thérapies actuelles pour une maladie ou affection qui ne sont pas traités adéquatement par un médicament mis sur le marché au Canada ». La présentation a ensuite été déposée et examinée comme une PDN normale.
L'examen de la PDN pour Poteligeo était fondé sur une évaluation critique du dossier de données présenté à Santé Canada avec l’utilisation de l’examen effectué par la Food and Drug Administration des États-Unis comme référence supplémentaire pour la pharmacologie clinique et le volet qualité de cette présentation (conformément à la méthode 3 décrite dans l'ébauche de la ligne directrice : L'utilisation d'examens étrangers par Santé Canada).
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice : gestion des présentations et des demandes de drogues.
`Étapes importantes de la présentation: Poteligeo
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Réunion préalable à la présentation | 2018-07-25 |
| Demande de traitement prioritaire déposée | 2021-01-29 |
| Demande de traitement prioritaire rejetée par le directeur, Centre d'évaluation des produits radiopharmaceutiques et biothérapeutiques | 2021-02-19 |
| Dépôt de la Présentation de drogue nouvelle | 2021-03-31 |
| Examen préliminaire | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire émise | 2021-05-17 |
| Examen | |
| Demande accordée pour interrompre l'examen pour 85 jours (extension à la réponse d'une demande de clarification) | 2022-01-24 |
| Évaluation non clinique terminée | 2022-02-28 |
| Évaluation clinique/médicale terminée | 2022-03-02 |
| Évaluation de la qualité terminée | 2022-05-18 |
| Évaluation du plan de gestion des risques terminée | 2022-05-20 |
| Examen de l'étiquetage terminé | 2022-05-31 |
| Évaluation biostatistique terminée | 2022-06-02 |
| Délivrance de l'Avis de conformité par la directrice générale, Direction des produits pharmaceutiques | 2022-06-02 |
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits médicamenteux, veuillez suivre les liens suivants :
- Consulter MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des Avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d’autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consulter la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l’utilisation a été approuvée au Canada.
- Voir l’Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder à la fiche de renseignements, partie III – Renseignements pour les patients sur les médicaments, à l’avis d’admissibilité, et/ou à la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consulter le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consulter le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l’article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Pharmacologie clinique
Le mogamulizumab, l’ingrédient médicinal de Poteligeo, est un anticorps monoclonal kappa de l’immunoglobuline G1 (IgG1) humanisée et défucosylée qui se lie au récepteur de chimiokine CC 4 (CCR4), un récepteur couplé à la protéine G pour les chimiokines CC qui participe au trafic de lymphocytes vers divers organes. Le CCR4 est exprimé à la surface de certaines malignités des cellules T et est exprimé sur les cellules T régulatrices et un sous-ensemble de cellules T auxiliaires de type 2. Des études in vitro non cliniques démontrent que la liaison du mogamulizumab cible une cellule pour la cytotoxicité cellulaire dépendante de l’anticorps, ce qui entraîne l’épuisement des cellules cibles.
Les relations exposition-réponse du mogamulizumab et le temps de réponse pharmacodynamique sont inconnus. La pharmacocinétique du mogamulizumab a été évaluée chez des patients adultes atteints de tumeurs malignes à cellules T sur une plage de dose de 0,01 à 1 mg/kg (0,01 à 1 fois la dose recommandée). D’après l’analyse pharmacocinétique de la population, l’exposition au mogamulizumab a augmenté proportionnellement avec la dose. À la suite d’un dosage répété de la dose recommandée, les concentrations en état stationnaire ont été atteintes après 8 doses (12 semaines), et l’accumulation systémique a été multipliée par 1,6. À l’état stationnaire, la concentration maximale est de 32 mcg/ml (68 %), la concentration minimale est de 11 mcg/ml (239 %) et la surface sous la courbe concentration-temps est de 5 577 mcg•h/ml (125 %).
Le volume central moyen géométrique (% coefficient géométrique de variation [CGV %]) de la distribution est de 3,57 L (20,1 %). La clairance géométrique moyenne (CGV %) est de 12 ml/h (83,7 %) et la demi-vie d’élimination (t1/2) est de 17 jours (65,5 %).
Aucun changement cliniquement significatif dans la pharmacocinétique du mogamulizumab n’a été observé en fonction de l’âge (plage : 22 à 101 ans), du sexe, de l’origine ethnique, d’une déficience rénale (clairance de la créatinine < 90 ml/min, estimée par Cockcroft-Gault), d’une déficience hépatique légère (bilirubine totale ≤ la limite supérieure de la normale [LSN] et toute transaminase aspartate [AST] < la LSN, ou de bilirubine totale < 1 à 1,5 fois la LSN et toute AST) ou modérée (total bilirubine > 1,5 à 3 fois la LSN et toute autre AST), d’un sous-type de maladie (mycosis fongoïde [MF] ou du syndrome de Sézary [SS]), du degré d’expression du CCR4, ou du statut de l’Eastern Cooperative Oncology Group. On ne connaît pas l’effet d’une déficience hépatique sévère (bilirubine totale > 3 fois la LSN et toute AST) sur la pharmacocinétique du mogamulizumab.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Poteligeo approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
L’efficacité clinique de Poteligeo a été évaluée dans une étude de phase III (étude 0761-010) multicentrique, randomisée et unidirectionnelle comparant l’efficacité de Poteligeo à vorinostat chez des patients adultes atteints de MF ou de SS récidivant ou réfractaire au moins un cours de traitement systémique antérieur n’a pas fonctionné. Vorinostat a été choisi comme comparateur parce qu’il est utilisé comme norme de soins dans la pratique clinique aux États-Unis pour le lymphome cutané à cellules T (CTCL), y compris le milieu récidivant ou réfractaire chez les patients atteints de CTCL qui ont une maladie progressive, persistante ou récurrente durant ou après deux thérapies systémiques. Au Canada, vorinostat a été autorisé pour le traitement des manifestations cutanées chez les patients atteints de CTCL avancé qui ont une maladie progressive, persistante ou récurrente à la suite de thérapies systémiques antérieures. De manière locale (selon les Alberta Clinical Practice Guidelines pour le traitement du MF et du SS) vorinostat est recommandé pour le stade avancé du MF et fortement recommandé pour le SS et le MF érythrodermique.
Dans la présente étude, 372 patients atteints d’une maladie récidivante ou réfractaire ont été stratifiés par type de maladie (MF [55 %] ou SS [45 %]) et stade de maladie (stade IB/II ou III/IV), puis randomisés dans un rapport de 1:1 pour recevoir les doses recommandées de Poteligeo (nombre de patients [n] = 186) ou de vorinostat (n = 186). Poteligeo (1,0 mg/kg) a été administré par voie intraveineuse les 1er, 8e, 15e et 22e jours du premier cycle de 28 jours et les 1er et 15e jours de chaque cycle de 28 jours suivant. Vorinostat (400 mg) a été administré oralement une fois par jour. Les patients randomisés du groupe traite avec vorinostat et qui ont reçu un traitement pendant au moins deux cycles complets ont été autorisés à passer au traitement avec Poteligeo, s’ils ont démontré une progression de la maladie ou ont été incapables de tolérer le traitement avec vorinostat. Sur les 136 patients (73 %) du groupe vorinostat qui sont passés à Poteligeo, la majorité des patients (n = 109; 80 %) ont changé de groupe en raison de la progression de la maladie et 27 patients (20 %) ont changé de groupe en raison de l’intolérance. La durée médiane de l’exposition à Poteligeo était de 170 jours (6 cycles) tandis que la durée médiane de l’exposition à vorinostat était de 84 jours (3 cycles).
Au point de référence, 58 % des patients étaient des hommes, 70 % des patients étaient Blancs et l’âge médian était de 64 ans (intervalle : 25 à 101 ans). Le nombre médian de thérapies systémiques antérieures était de trois. Dans le groupe traité avec Poteligeo, le statut d’expression du CCR4, tel qu’évalué par l’analyse immunohistochimique, était disponible pour 140 patients (75 %). Les résultats de la biopsie de la peau ont montré que tous présentaient plus de 1 % de tache lymphocytes positive pour le CCR4 et que 134 patients (96 %) avaient plus de 10 % de résultat positif de tache lymphocyte pour le CCR4. Les patients du groupe traité avec vorinostat avaient un statut d’expression de CCR4 similaire.
Le paramètre principal de l’efficacité était la survie sans progression (SSP) évaluée par l’enquêteur, définie comme le temps entre la date de la randomisation et la progression documentée de la maladie ou du décès. L’analyse d’efficacité primaire a démontré que le traitement avec Poteligeo a entraîné une amélioration statistiquement significative de la SSP évaluée par l’enquêteur par rapport à celui avec vorinostat, avec un rapport de risques (RR) de 0,53 (intervalle de confiance de 95 % [IC] : 0,41, 0,69). Le SSP médian estimé était de 7,7 mois (IC à 95 % : 5,67, 10,33) pour le groupe traité avec Poteligeo et 3,1 mois (IC à 95 % : 2,87, 4,07) pour le groupe traité avec vorinostat. Les résultats ont été appuyés par une évaluation à l’insu du comité d’examen indépendant (EI), avec une SSR médiane estimée à 6,7 mois (IC à 95 % : 5,63, 9,37) le groupe traité avec Poteligeo et 3,8 mois dans le groupe traité avec vorinostat (IC à 95 % : 3,00, 4,70); HR de 0,64 (IC à 95 % : 0,49, 0,84).
Le taux de réponse global (TRG), un paramètre secondaire clé de l’efficacité, était basé sur des critères de réponse composite globale qui combinent des mesures provenant des quatre compartiments de la maladie (peau, sang, ganglions lymphatiques et viscères). Le TRG évalué par l’enquêteur a appuyé le résultat d’efficacité primaire avec un TRG de 28 % dans le groupe traité avec Poteligeo, comparativement à 5 % dans le groupe traité avec vorinostat (une différence de 23 % [IC de 95 % : 12,8, 33,1]), et confirmé par l’évaluation du comité EI.
L’une des incertitudes de l’étude 0761-010 est le mauvais résultat du groupe traité avec vorinostat par rapport à son résultat tel que décrit dans la monographie de produit de vorinostat. Bien qu’il ne soit pas approprié d’effectuer des comparaisons entre différentes études, une explication du mauvais résultat du groupe traité avec vorinostat peut être la courte exposition à vorinostat dans cette étude. Les patients randomisés du groupe traité avec Poteligeo avaient une exposition médiane de 6 cycles, tandis que les patients du groupe traité avec vorinostat avaient une exposition médiane de 3 cycles avant que 136 patients (73,1 %) ne soient passés au traitement avec Poteligeo. Selon la monographie de produit de vorinostat, la réponse au traitement peut prendre jusqu’à 6 mois; par conséquent, 3 cycles de vorinostat peuvent ne pas fournir suffisamment de temps pour une réponse.
De plus, les résultats d’efficacité semblent être déterminés par le SS et des données émergentes suggèrent que le SS et le MF peuvent être des entités distinctes ayant une pathogenèse différente. S’il est déterminé qu’il s’agit de deux maladies distinctes à l’avenir, il peut être nécessaire de réévaluer l’autorisation de Poteligeo pour le SS et le MF.
Dans l’ensemble, l’étude 0761-010 a fourni suffisamment de preuves que l’utilisation de Poteligeo a prolongé le SSR et amélioré le TRG par rapport à vorinostat, un traitement autorisé, chez des patients adultes atteints de MF ou de SS récidivant ou réfractaire avec au moins un traitement systémique antérieur.
Indication
La Présentation de drogue nouvelle relative à Poteligeo a été initialement déposée par le promoteur pour l’indication suivante :
- Poteligeo est indiqué pour le traitement de patients adultes atteints de mycosis fongoïde (MF) ou du syndrome de Sézary (SS) qui ont déjà reçu au moins un traitement systémique.
Santé Canada a révisé l’indication proposée afin de refléter fidèlement la population de patients dans l’étude pivot (étude 0761-010). Par conséquent, Santé Canada a approuvé l’indication suivante :
- Poteligeo est indiqué pour le traitement de patients adultes atteints de mycosis fongoïde (MF) ou du syndrome de Sézary (SS) récidivant ou réfractaire qui ont déjà reçu au moins un traitement systémique.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Poteligeo approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité clinique
Le profil de sécurité de Poteligeo a été évalué dans le cadre d’une étude de phase III, ouverte, multicentrique, randomisée et à sens unique, intitulée Étude 0761-010 (voir la section Efficacité clinique).
Les proportions de patients présentant des événements indésirables apparus en cours de traitement (EIT) et des réactions indésirables graves étaient comparables entre le groupe traité avec Poteligeo (97,3 % et 19,6 %, respectivement) et le groupe traité avec vorinostat (99,5 % et 16,1 %, respectivement).
Les incidences (groupe Poteligeo contre [vs] groupe vorinostat) des réactions indésirables des médicaments (84,8 % contre 95,7 %), des réactions indésirables modérées à graves (25,5 % contre 34,9 %), des réactions indésirables entraînant le décès (1,1 % contre 1,6 %) et des réactions indésirables conduisant à l’abandon des médicaments (13,6 % contre 21 %) étaient plus faibles dans le groupe traité avec Poteligeo que dans le groupe traité avec vorinostat.
Les réactions indésirables les plus fréquemment signalées dans le groupe traité avec Poteligeo étaient des réactions liées à la perfusion (33,2 %), une éruption médicamenteuse (22,8 %), de la fatigue (18,5 %) et de la diarrhée (10,3 %). Parmi les réactions indésirables modérées à graves, mentionnons une réaction liée à la perfusion (1,6 %) et une éruption médicamenteuse (4,3 %). Deux réactions indésirables possibles conduisant au décès étaient la septicémie et la polymyosite.
Parmi les événements indésirables présentant un intérêt particulier, mentionnons des réactions liées à la perfusion, des infections, une toxicité dermatologique, des complications auto-immunes, une cardiomyopathie du stress et une maladie du greffon contre l’hôte, dans une transplantation de cellules souches hématopoïétiques allogéniques. Dans la littérature scientifique et médicale, l’hépatite et le cytomégalovirus ont été identifiés comme étant des risques associés à Poteligeo.
La durée d’exposition entre le groupe étant passé au traitement avec Poteligeo et le groupe étant traité avec Poteligeo était comparable. Toutefois, les réactions indésirables (72,8 % contre 84,8 %), les réactions indésirables modérées à graves (15,4 % contre 25,5 %), les réactions indésirables menant au décès (0 % contre 1,1 %) et les réactions indésirables graves (10,3 % contre 19,6 %) étaient numériquement plus faibles dans le groupe de permutation comparativement au groupe traite avec Poteligeo. Aucune raison n’a été trouvée pour expliquer les différences dans les incidents entre les deux groupes Poteligeo.
Le traitement avec n’importe quelle protéine thérapeutique s’accompagne du risque d’immunogénicité, c’est-à-dire le développement d’anticorps antidrogue, qui ont le potentiel de neutraliser l’activité biologique du médicament. Parmi les 263 patients de l’étude 0761-010 ayant obtenu des données évaluables, 37 (14.1 %) ont été déclarés positifs pour des anticorps anti-mogamulizumab liés au traitement (induits par le traitement ou stimulés par le traitement) détectés par un essai électrochimiluminescent. Il n’y a pas eu de réactions neutralisantes positives d’anticorps.
Études à l’appui
KW-0761-001
L’étude KW-0761-001 était une étude de phase I/II multicentrique ouverte portant sur l’évaluation de Poteligeo en tant que monothérapie chez les patients atteints d’un lymphome à cellules T périphérique ou d’un lymphome cutané à cellules T traité antérieurement. Sur les 42 patients inscrits, 22 ont reçu un diagnostic de MF, 19 ont reçu un diagnostic de SS et 1 a reçu un diagnostic de lymphome à cellules T périphérique. Au cours de l’augmentation de la dose de phase I, aucune toxicité limitante de dose ni aucune discontinuation n’ont été signalées, et Poteligeo a été toléré jusqu’à 1,0 mg/kg par administration intraveineuse une fois par semaine. Cette étude a permis d’appuyer l’innocuité de Poteligeo au régime posologique évalué dans l’étude 0761-010.
Presque tous les patients (97,6 %) inclus dans l’ensemble d’analyses d’innocuité ont connu un EIT. Des EIT liés aux médicaments ont été signalés chez 33 patients (78,6 %), les plus courants étant des nausées, des réactions liées à la perfusion, une pyrexie, des maux de tête et une éruption médicamenteuse. La majorité (76,2 %) des patients ont connu des EIT légers à modérés. Trois décès ont été signalés; deux résultant de la progression de la maladie et une résultant d’une bronchopneumonie. Les enquêteurs n’ont pas considéré que ces décès étaient liés au médicament à l’étude; cependant, le décès par bronchopneumonie est associé à une infection, un risque connu associé au traitement avec le mogamulizumab. L’immunogénicité de Poteligeo était faible dans l’étude, avec seulement un patient qui a eu des tests positifs pour les anticorps anti-médicaments dans le dépistage et les tests de confirmation. Aucun anticorps anti-médicaments neutralisant n’a été détecté.
0761-004, 0761-007 et 0761-009
Les études 0761-004 (n = 37), 0761-007 (n = 38) et 0761-009 (n = 71) ont été réalisées pour appuyer l’innocuité de Poteligeo. Le schéma posologique utilisé pour les études 0761-007 et 0761-009 était le même que le schéma recommandé pour l’administration de Poteligeo (1,0 mg/kg par administration intraveineuse une fois par semaine pendant 4 semaines, suivi de deux semaines de cycles ultérieurs jusqu’à la progression de la maladie). L’étude 0761-004 présentait un régime posologique de 1,0 mg/kg par administration intraveineuse une fois par semaine pendant 8 semaines.
Dans les études 0761-004, 0761-007 et 0761-009, les EIT ont été observés respectivement chez 97,3 %, 97,4 % et 97,9 % des patients.
Dans l’ensemble, le profil d’innocuité de ces études de soutien est conforme à l’étude pivot (étude 0761-010).
La monographie de produit approuvée de Poteligeo présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d’innocuité relevés.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Poteligeo approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
Le mogamulizumab, l’ingrédient médicinal de Poteligeo, a été évalué chez des singes cynomolgus à l’aide d’études de toxicité à dose unique et répétée d’une durée maximale de 26 semaines et d’une étude de toxicité pour la reproduction et le développement afin d’évaluer les effets sur le développement embryofoetal. Aucun effet nocif n’a été observé à des doses allant jusqu’à 40 mg/kg/semaine. Les expositions à la dose sans effet nocif observé (DSENO) variait de 26,9 fois plus élevée (femelles enceintes) à 94,6 fois plus élevée (dans les études de toxicité à dose unique et répétée) que l’exposition chez les sujets traités au mogamulizumab à la dose clinique recommandée de 1,0 mg/kg.
Chez les fœtus, les concentrations plasmatiques à la fin de l’étude étaient d’environ 60 % de celles mesurées chez les femelles. Cela indique que le mogamulizumab traverse facilement le placenta, de la même façon que l’immunoglobuline endogène G4 (IgG4).
Des anticorps anti-mogamulizumab ont été détectés chez certains animaux recevant une injection intraveineuse à dose unique ou répétée de mogamulizumab. Chez les animaux où des anticorps anti-mogamulizumab ont été observés, les concentrations plasmatiques de mogamulizumab ont diminué plus rapidement que la concentration plasmatique chez les animaux qui n’ont pas développé d’anticorps anti-mogamulizumab. Aucun résultat toxicologique lié à l’anticorps anti-mogamulizumab n’a été observé chez les animaux chez qui la production d’anticorps anti-mogamulizumab s’est produite.
D’après les observations d’effets secondaires liés à la peau chez des patients humains traités avec le mogamulizumab, des doses hebdomadaires de mogamulizumab ont été administrées pendant une période allant jusqu’à 8 semaines à des femelles âgées de singes cynomolgus. Aucune relation claire n’a été observée entre le développement d’une dermatite légère et des changements dans des sous-ensembles lymphocytaires.
Le mogamulizumab ne se liait pas à des plaquettes, n’induisait pas d’agrégation de plaquettes, ni n’entraînait de réduction de plaquettes dans le sang total. Le mogamulizumab induit la libération de cytokine du sang total humain et des cellules mononucléaires du sang périphérique humain. Bien qu’il soit peu probable que cela présente un risque pour les humains en termes d’effets sur le nombre ou la fonction des plaquettes, il est possible qu’il entraîne la libération de cytokine qui pourrait se manifester dans le milieu clinique.
La monographie de produit de Poteligeo présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l’être humain. À la lumière de l’utilisation prévue de Poteligeo, la présentation n’indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l’autorisation du produit.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Poteligeo approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
Caractérisation de la substance médicamenteuse
Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que mogamulizumab, l'ingrédient médicinal de Poteligeo, présente systématiquement la structure caractéristique et l’activité biologique désirées.
Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse a été optimisé et mis à l’échelle au cours de la mise au point. Les modifications apportées à chaque génération du procédé ont été décrites correctement et évaluées par comparaison. Les données portant sur la mise en circulation des lots, la stabilité et la caractérisation ont aussi été utilisées pour étayer les comparaisons.
Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus
La substance médicamenteuse mogamulizumab est fabriquée à l’aide d’un système de banque de cellules à deux niveaux. Les banques de cellules maîtresses et les banques de cellules de travail sont dérivées d’une lignée de cellules parentales ovariennes de hamster chinois. Le processus de fabrication de la substance médicamenteuse est amorcé par le dégel des cellules de banque de cellules de travail qui sont ensuite développées et utilisées pour inoculer le bioréacteur de production qui est utilisé en mode d’alimentation programmée. Après l’étape de production du bioréacteur, le liquide de culture cellulaire est récolté, centrifugé, clarifié et traité à l’aide d’une série d’étapes d’inactivation/élimination du virus par chromatographie. La solution résultante est concentrée avant d’être filtrée, distribuée dans des bouteilles de téflon et entreposée congelée.
La validation du rendement et les études auxiliaires ont montré que le procédé de fabrication est capable de fabriquer la substance médicamenteuse de façon constante. Tous les résultats des paramètres de processus, des contrôles en cours de processus et des tests de mise en circulation ont satisfait à leurs critères d’acceptation.
Poteligeo est fourni sous forme de solution sans agent de conservation stérile à usage unique (4 mg de mogamulizumab/ml) pour perfusion intraveineuse. La présentation de flacon en verre à usage unique de 10 ml contient 5 ml de solution.
Le processus de fabrication du produit médicamenteux Poteligeo se compose de sept étapes : décongélation de la substance médicamenteuse, formulation, filtration stérile, remplissage dans des flacons, pose du bouchon et bouchage, inspection visuelle, étiquetage et emballage.
Les contrôles en cours de fabrication et les essais de mise en circulation des lots du produit médicamenteux ont été établis et validés, et ils ont démontré que le procédé de fabrication peut produire de façon constante un produit médicamenteux qui répond à tous les attributs de qualité critique et aux spécifications de mise en circulation.
Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients, décrits précédemment) présents dans le produit médicamenteux n’est interdit par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l’appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité du mogamulizumab avec les excipients.
Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux
Une stratégie de contrôle appropriée a été établie, qui comprend des contrôles et des paramètres en cours de fabrication, un contrôle des matières premières et des spécifications. Cette stratégie de contrôle devrait assurer une production uniforme de produit médicamenteux et de substance médicamenteuse de haute qualité. Les spécifications de Poteligeo ont été harmonisées avec celles convenues par la Food and Drug Administration des États-Unis et comprennent des essais validés pour l’identité, la quantité, la pureté, la puissance, les impuretés et l’innocuité. Les méthodes d’analyse non officinales ont été validées conformément aux lignes directrices de l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use dans les installations d’essai appropriées, et les méthodes officinales ont été qualifiées conformément aux pharmacopées respectives (Pharmacopée européenne, Pharmacopée des États-Unis et Pharmacopée du Japon). Un programme de normes de référence à deux niveaux a été établi. Les banques de cellules de travail sur le renouvellement seront préparées et qualifiées conformément au protocole de qualification prévu dans la trousse d’examen de présentation de drogue nouvelle.
Poteligeo est une drogue visée à l'annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d'autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d'être vendue conformément à la Ligne directrice à l'intention des promoteurs : Programme d'Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l'Annexe D (Produits Biologiques).
Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux
Sur la base des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation proposée de 36 mois est considérée comme acceptable lorsque la produit médicamenteux est entrepose à une température de 5 ± 3 ºC et protégé de la lumière. La durée de conservation de Poteligeo diluée avec de la saline normale dans un sac à perfusion n’est pas de plus de 24 heures lorsqu’elle est entreposée à 5 ± 3 ºC.
La compatibilité du produit médicamenteux avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d'études de stabilité. Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation.
Les composantes proposées pour l'emballage sont considérées comme acceptables.
Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.
Sur la base des scores d'évaluation des risques déterminés par Santé Canada, les évaluations sur place des installations de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux n'ont pas été jugées nécessaires.
Évaluation de l'innocuité des agents adventifs
Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse fait appel à des mesures de contrôle adéquates afin de prévenir les contaminations et de maintenir un contrôle microbien. Des analyses d'échantillons liquides de culture pré-récolte sont effectuées sur chaque lot pour vérifier l'absence de microorganismes adventices (biocontamination, mycoplasmes et virus) et des limites appropriées sont fixées. Les différentes étapes du procédé de purification visant à éliminer et rendre inactifs les virus sont adéquatement validées.
Aucun des excipients utilisés dans la production de la substance médicamenteuse ou du produit médicamenteux de Poteligeo n'est d'origine humaine ou animale.
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| POTELIGEO | 02527715 | KYOWA KIRIN, INC. | Mogamulizumab 4 MG / ML |