Sommaire des motifs de décision portant sur Vegzelma
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
Contact:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Sommaire des motifs de décision (SMD)
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant portant sur Vegzelma est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Vegzelma
Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit. À l'heure actuelle, aucun TAPA n'est disponible pour Vegzelma. Lorsqu'un TAPA sera disponible pour Vegzelma, il sera incorporé dans ce SMD.
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Vegzelma
L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Vegzelma.
Bévacizumab
Identification numérique de drogue (DIN) :
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DIN 02534177 – 100 mg/4 ml bévacizumab, solution, administration intraveineuse
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DIN 02534185 – 400 mg/16 ml bévacizumab, solution, administration intraveineuse
Celltrion Healthcare Co., Ltd.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 258973
Type de présentation : Présentation de drogue nouvelle
Domaine thérapeutique (Code anatomique, thérapeutique, chimique [Anatomical
Therapeutic Chemical Code]) : L01 Agents antinéoplasiques
Date de présentation : 2021-12-29
Date d’autorisation : 2023-01-03
Le 3 janvier 2023, Santé Canada a émis à l'intention de Celltrion Healthcare Co., Ltd. un Avis de conformité (AC) pour Vegzelma, un médicament biosimilaire à Avastin (le médicament biologique de référence). Les termes « Médicament biologique biosimilaire » et « médicament biosimilaire » sont utilisés par Santé Canada pour décrire les versions ultérieures d'un produit biologique innovateur dont la similarité à un médicament biologique de référence a été démontrée. Au Canada, les médicaments biologiques biosimilaires étaient précédemment dénommés « produits biologiques ultérieurs ». Vegzelma contient l'ingrédient médicinal bévacizumab, qui s'est avéré très similaire au bévacizumab contenu dans Avastin, le médicament biologique de référence.
Lorsqu'une autorisation de mise en marché est délivrée pour un médicament biosimilaire, cela signifie que le produit est fortement similaire au médicament biologique de référence sur le plan de la qualité et qu'il n'existe aucune différence cliniquement significative entre les deux produits sur les plans de l'efficacité et de l'innocuité. Le poids de la preuve en matière de similarité biologique repose sur les résultats d'études structurelles et fonctionnelles; les programmes d'évaluation cliniques et non cliniques sont conçus pour couvrir les zones potentielles d'incertitude résiduelles. La détermination finale de la similarité est fondée sur l'ensemble de la présentation, notamment sur les données issues d'études comparatives structurelles, fonctionnelles, non cliniques, pharmacocinétiques, pharmacodynamiques et cliniques.
La démonstration de la similarité entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence permet au promoteur d'appuyer la présentation du médicament biosimilaire sur les données d'innocuité et d'efficacité du médicament biologique de référence relativement aux indications proposées. Pour de plus amples renseignements sur l'autorisation des produits biologiques similaires, veuillez consulter le site Web de Santé Canada consacré aux Médicaments biologiques similaires.
Dans cette présentation de drogue, Avastin est le médicament biologique de référence. La similarité entre Vegzelma et Avastin a été établie conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.
L'autorisation de mise en marché s'est appuyée sur les données soumises sur la qualité (chimie et fabrication) et sur la similarité démontrée entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence. La similarité a été établie à la lumière de données issues d'études comparatives structurelles, fonctionnelles, non cliniques et cliniques.
Le promoteur a demandé l’autorisation de Vegzelma pour toutes les indications accordées pour Avastin. Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime que le profil avantages-risques de Vegzelma est jugé similaire au profil avantages-risques du médicament biologique de référence et est donc vu comme favorable pour les indications suivantes :
Cancer colorectal métastatique (CCRm)
Vegzelma (bévacizumab) est indiqué en association avec une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine dans le traitement de première intention du carcinome métastatique du côlon ou du rectum.
Il faut tenir compte des lignes directrices actuelles sur le niveau de diligence à respecter dans le traitement du cancer colorectal.
Consulter la section Interactions médicament-médicaments de la monographie de produit de Vegzelma pour obtenir plus de renseignements sur l’emploi de Vegzelma en association avec l’irinotécan.
Pour plus d’information sur l’irinotécan, le 5-fluorouracile et la leucovorine, consulter les monographies respectives de ces produits, plus précisément les sections Posologie et Administration qui contiennent des recommandations sur les ajustements posologiques.
Cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé, métastatique ou récidivant
Vegzelma est indiqué en association avec une chimiothérapie par carboplatine/paclitaxel dans le traitement des patients atteints d’un cancer du poumon non squameux et non à petites cellules avancé, métastatique ou récidivant, quand il s’agit d’un carcinome non résécable.
Cancer épithélial de l’ovaire, cancer des trompes de Fallope, et cancer péritonéal primaire, récidivants et sensibles aux sels de platine
Vegzelma, en association avec la carboplatine et la gemcitabine, est indiqué dans le traitement des patientes présentant une première récidive du cancer épithélial de l’ovaire, du cancer des trompes de Fallope ou du cancer péritonéal primaire, sensibles aux sels de platine. Ces patientes ne doivent pas avoir reçu de traitement préalable ciblant le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF), y compris Vegzelma.
L'efficacité du bévacizumab pour le cancer épithélial de l’ovaire récurrent, le cancer des trompes de Fallope ou le cancer péritonéal primaire, sensibles aux sels de platine, est basée sur une amélioration de la survie sans progression chez les patientes qui ont connu la première récurrence après 6 mois de chimiothérapie à base de sels de platine. Aucun avantage global de survie n'a été démontré avec le bévacizumab.
Cancer épithélial de l’ovaire, cancer des trompes de Fallope, et cancer péritonéal primaire, récidivants et résistants aux sels de platine
Vegzelma, en association avec le paclitaxel, le topotécan ou la doxorubicine liposomale pégylée, est indiqué dans le traitement des patientes atteintes d’un cancer épithélial de l’ovaire, d’un cancer des trompes de Fallope ou d’un cancer péritonéal primaire, récidivants et résistants aux sels de platine, qui n’avaient pas reçu plus de deux schémas de chimiothérapie. Ces patientes ne doivent pas avoir reçu de traitement préalable ciblant le VEGF, y compris Vegzelma.
L'efficacité du bévacizumab pour le cancer épithélial de l’ovaire récurrent, le cancer des trompes de Fallope ou le cancer péritonéal primaire, sensibles aux sels de platine, est basée sur une étude chez les patientes dont la progression de la maladie est inférieure à 6 mois de la chimiothérapie à base de sel de platine la plus récente, avec un minimum de quatre cycles de thérapie de platine terminée. On a observé une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression. Aucun avantage global de survie n'a été démontré avec le bévacizumab.
Gliome malin (grade IV de l’OMS) - Glioblastome
Vegzelma, en association avec la lomustine, est indiqué dans le traitement des patients atteints d’un glioblastome, en cas de récidive ou de progression de la maladie après un traitement préalable.
L'efficacité du bévacizumab pour la rechute d’un glioblastome est basée sur une amélioration de la survie sans progression, alors qu'une amélioration de la survie globale n'a pas été démontrée dans l'étude EORTC 26101.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Vegzelma, un agent antinéoplasique, a été autorisé pour le traitement du cancer colorectal métastatique; du cancer du poumon non à petites cellules localement avancé, métastatique ou récurrent; du cancer épithélial de l’ovaire, du cancer des trompes de Fallope et du cancer péritonéal primaire, récidivants et sensibles aux sels de platine; du cancer épithélial de l’ovaire, du cancer des trompes de Fallope et du cancer péritonéal primaire, récidivants et résistants aux sels de platine; et du gliome malin (grade IV de l’Organisation mondiale de la santé) - glioblastome.
L'innocuité et l'efficacité de Vegzelma n'ont pas été établies chez les enfants (âgés de moins de18 ans). Par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d'indication pour l'usage pédiatrique.
Les patients de plus de 65 ans qui ont des antécédents de thromboembolie artérielle et de diabète ont un risque plus élevé d'événements thromboemboliques artériels lorsqu'ils sont traités avec Vegzelma et une chimiothérapie. Il faut être prudent lorsqu'on traite ces patients avec Vegzelma. Dans les études cliniques randomisées, les patients de plus de 65 ans couraient un risque accru de développer des événements thromboemboliques artériels (y compris des accidents cérébrovasculaires, des crises ischémiques transitoires et un infarctus du myocarde), une leucopénie, une neutropénie, une thrombocytopénie, une protéinurie, de 3e ou 4e niveaux, une diarrhée et de la fatigue, comparativement à ceux de 65 ans traités avec du bévacizumab. Les risques et les avantages de l'administration de Vegzelma à des patients de plus de 65 ans devraient être soigneusement évalués avant de commencer le traitement.
Vegzelma est un médicament biologique similaire à Avastin. Ces deux médicaments contiennent le même ingrédient médicinal, le bévacizumab. Le bévacizumab est un anticorps monoclonal recombinant humanisé de l'immunoglobuline G1 qui se lie au facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) et inhibe l'interaction du VEGF avec ses récepteurs cognâtes (VEGFR1 et VEGFR2) qui sont principalement localisés à la surface des cellules endothéliales. L'interaction de l'anticorps avec le VEGF inhibe l'angiogenèse et donc la croissance tumorale.
La similarité entre Vegzelma et le médicament de référence Avastin a été établie à partir d'études comparatives structurelles, analytiques, fonctionnelles, non cliniques, pharmacocinétiques, pharmacodynamiques et cliniques, conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.
Vegzelma (100 mg/4 ml and 400 mg/16 ml bévacizumab) se présente sous forme d'une solution pour administration intraveineuse. En plus de l'ingrédient médicinal, la solution contient de l'α,α-tréhalose dihydraté, du polysorbate 20, du phosphate de sodium et de l'eau pour injection.
L'utilisation de Vegzelma est contre-indiquée chez les patients :
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qui sont hypersensibles à tout composant du produit.
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qui sont hypersensibles aux produits cellulaires provenant d’ovaires de hamster chinois ou à d'autres anticorps humains ou humains recombinants.
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ayant des métastases du système nerveux central non traitées.
Le produit médicamenteux a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à son administration. La monographie de produit de Vegzelma est accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Pour de plus amples renseignements sur la justification de la décision de Santé Canada, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication), non clinique, et clinique.
2 Pourquoi Vegzelma a-t-il été autorisé?
Vegzelma est considéré comme étant un produit biosimilaire à Avastin. Avastin est autorisé et commercialisé au Canada pour plusieurs indications et utilisations cliniques. Les maladies spécifiques pour lesquelles Avastin est autorisé sont le traitement du cancer colorectal métastatique; du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé, métastatique ou récurrent; du cancer épithélial de l’ovaire, du cancer des trompes de Fallope et du cancer péritonéal primaire, récidivants et sensibles aux sels de platine; du cancer épithélial de l’ovaire, du cancer des trompes de Fallope et du cancer péritonéal primaire, récidivants et résistants aux sels de platine; et du gliome malin (grade IV de l’Organisation mondiale de la santé) - glioblastome.
La Présentation de drogue nouvelle (PDN) déposée pour Vegzelma demandait l'autorisation pour toutes des indications et des utilisations cliniques qui sont actuellement autorisées pour Avastin. Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime que le profil avantages-risques de Vegzelma est jugé similaire à celui du médicament biologique de référence et est donc vu comme favorable pour toutes des indications qui sont actuellement autorisées pour Avastin. La similarité entre Vegzelma et Avastin a été établie conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.
On a déterminé que Vegzelma et le médicament biologique de référence sont très similaires en ce qui a trait aux attributs qualitatifs (d'après les études comparatives structurelles et fonctionnelles).
Les données non cliniques sous forme d'une étude toxicologique à dose répétée ont démontré la biosimilarité de Vegzelma avec le médicament biologique de référence, le bévacizumab, provenant de l'Union européenne (Avastin‑UE). Aucune différence biologiquement significative entre Vegzelma et Avastin‑UE n'a été observée en ce qui concerne la toxicologie et les paramètres toxicocinétiques. Ces résultats fournissent un soutien dans la comparabilité de Vegzelma à Avastin.
La similarité pharmacocinétique entre Vegzelma et Avastin‑UE a été évaluée dans l'étude CT‑P16 1.1, une étude randomisée, à double insu, à dose unique, à groupe parallèle, de phase I, menée chez des personnes mâles asiatiques en bonne santé. Les résultats ont démontré que les intervalles de confiance à 90 % (ICs) pour le rapport estimé de la surface sous la courbe concentration-temps du temps zéro à la dernière concentration quantifiable se situaient dans l'intervalle pré spécifié de 80,0 % à 125,0 %.
Afin de soutenir la biosimilarité de Vegzelma avec Avastin‑UE, la comparabilité de l'efficacité clinique, de l'innocuité et de l'immunogénicité a été démontrée dans l'étude CT‑P16 3.1, une étude globale, randomisée, à double insu, à groupe parallèle actif, de phase III, menée chez des patients atteints d’un CPNPC non squameux métastatique ou récurrent. Au total, 689 patients ont été répartis aléatoirement (1:1) pour recevoir soit Vegzelma plus du paclitaxel et de la carboplatine, soit Avastin‑UE plus du paclitaxel et de la carboplatine. L'essai a atteint son objectif principal de démontrer la similarité du taux de réponse objective (TRO) entre Vegzelma (42,4 %) et Avastin‑UE (42,1 %), tel qu'évalué par un examen central indépendant de la population de l’intention de traiter (ITT). Le rapport de risque de TRO pour Vegzelma à Avastin‑UE était de 1,01 (IC à 95 % : 0,85, 1,20), qui était entièrement contenu dans l'intervalle d'acceptation pré spécifié de 0,74 à 1,36. En ce qui concerne l'innocuité et l'immunogénicité comparées, il n'y a pas de différences cliniquement significatives observées entre les groupes de traitement. La démonstration de similarité permet au biosimilaire de se fonder sur les renseignements sur l'innocuité et l'efficacité du médicament biologique de référence pour les indications autorisées.
Dans l'ensemble, on considère que Vegzelma présente un profil risques-avantages comparable à celui établi pour l'indication proposée d’Avastin, le médicament biologique de référence. Comme dans la monographie de produit d’Avastin, des mises en garde et les précautions appropriées sont en place dans la monographie de produit de Vegzelma pour répondre aux problèmes d'innocuité relevés, y compris un encadré « Mises en garde et précautions importantes » décrivant le risque de troubles de l’œil, de perforations gastro-intestinales, de complications de guérison des plaies, et d’hémorragies.
Celltrion Healthcare Co., Ltd. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Vegzelma. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable.
Les étiquettes interne et externe, la notice d'accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Vegzelma qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l'étiquetage, à l'utilisation d'un langage clair et aux éléments de conception.
Le promoteur a soumis une évaluation de la marque nominative qui comprenait des évaluations des attributs nominatifs à présentation et à consonance semblables. Après examen, le nom proposé de Vegzelma a été accepté.
Cette Présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'Avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication), non clinique, et clinique.
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Vegzelma?
L'examen de des éléments relatifs à la qualité de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Vegzelma était fondé sur une évaluation critique du dossier de données présenté à Santé Canada. Les examens effectués par l'Agence européenne des médicaments ont été utilisés comme références ajoutées, conformément à la méthode 3 décrite dans l'ébauche de la ligne directrice : L'utilisation d'examens étrangers par Santé Canada. La décision réglementaire canadienne sur la PDN de Vegzelma a été prise de manière indépendante sur la base de l'examen canadien.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice : gestion des présentations et des demandes de drogues.
Étapes importantes de la présentation : Vegzelma
Étapes importantes de la présentation |
Date |
---|---|
Dépôt de la Présentation de drogue nouvelle |
2021-12-29 |
Examen préliminaire |
|
Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire |
2022-02-16 |
Réponse d'Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire déposée |
2022-03-08 |
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire émise |
2022-03-09 |
Examen |
|
Évaluation du plan de gestion des risques terminée |
2022-12-02 |
Évaluation non clinique terminée |
2022-12-16 |
Évaluation de la qualité terminée |
2022-12-20 |
Évaluation clinique/médicale terminée |
2022-12-22 |
Évaluation biostatistique terminée |
2022-12-22 |
Examen de l'étiquetage terminé |
2022-12-23 |
Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général, Direction des médicaments biologiques et radiopharmaceutiques |
2023-01-03 |
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.
5 Quelles activités postautorisation ont été menées à l'égard de Vegzelma?
Les Sommaires des motifs de décision (SMD) relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 incluront des renseignements sur les activités postautorisation sous forme de tableau. Le tableau des activités postautorisation (TAPA) comprendra de brefs résumés d'activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Le TAPA continuera d'être actualisé durant tout le cycle de vie du produit.
À l'heure actuelle, aucun TAPA n'est disponible pour Vegzelma. Lorsque le TAPA sera disponible, il sera incorporé dans ce SMD.
Pour consulter les derniers avis, mises en garde et retraits concernant des produits commercialisés, consultez MedEffet Canada.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits médicamenteux, veuillez suivre les liens suivants :
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Consulter MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
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Voir la Base de données des Avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
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Consulter la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada.
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Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder à la fiche de renseignements, partie III - Renseignements pour les patients sur les médicaments, à l'avis d'admissibilité, et/ou à la « Lettre aux professionnels de santé ».
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Consulter le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
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Consulter le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs d'ordre qualitatif
Tel que décrit ci-dessus, l'examen de l'élément qualité de la Présentation de drogue nouvelle de Vegzelma a été effectué selon la méthode 3 décrite dans l'ébauche de la ligne directrice : L'utilisation d'examens étrangers par Santé Canada.
Vegzelma a été développé comme médicament biosimilaire au médicament biologique de référence, Avastin. Pour les médicaments biosimilaires, le poids des preuves est fourni par des études structurelles et fonctionnelles. Les médicaments biosimilaires sont fabriqués selon les mêmes normes réglementaires que les autres médicaments biologiques. En plus d'un ensemble typique de données sur la chimie et la fabrication soumis pour un nouveau médicament biologique normalisé, les présentations de médicaments biosimilaires comprennent des données complètes démontrant les similarités avec le médicament biologique de référence.
Études comparatives structurelles et fonctionnelles
Une évaluation de la biosimilarité a été effectuée en utilisant Avastin provenant de l'Union européenne (Avastin‑UE) comme médicament biologique de référence non canadien. Avastin‑UE est considéré comme un substitut approprié pour l'Avastin approuvé par le Canada, car il satisfait à toutes les exigences énoncées dans les Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.
Les résultats de l'évaluation de la biosimilarité ont démontré que Vegzelma est très semblable à Avastin‑UE en ce qui concerne la structure primaire, la structure d'ordre supérieur, l'hétérogénéité des tailles et la puissance. Des différences mineures dans les pics de glycanes, la modification post-traductionnelle des résidus N et C‑terminaux et les niveaux d'oxydation de la méthionine n'ont pas eu d'impact sur la puissance et ne sont pas susceptibles d'avoir un sens clinique.
Des études comparatives de stabilité et de dégradation forcée dans des conditions de stress ont montré que Vegzelma et Avastin‑UE ont des voies de dégradation similaires.
Dans l'ensemble, les résultats de l'évaluation de la biosimilarité confirment la conclusion que Vegzelma est biosimilaire à Avastin.
Caractérisation de la substance médicamenteuse
La substance médicamenteuse, le bévacizumab, est un anticorps monoclonal recombinant humanisé de l'immunoglobuline G1 dirigé contre le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF). Le bévacizumab a un poids moléculaire d'environ 149 kDa et est composé de deux chaînes lourdes et de deux chaînes légères. La région de liaison antigénique du bévacizumab neutralise l'activité médiée par VEGF en liant et en inhibant l'interaction de VEGF avec ses récepteurs apparentés, VEGFR1 et VEGFR2.
Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que l'ingrédient médicinal présente systématiquement la structure caractéristique et l'activité biologique désirées.
Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus
La substance médicamenteuse Vegzelma est fabriquée dans des cellules ovariennes de hamster chinois, à l'échelle commerciale. Le processus commercial consiste en l'expansion cellulaire, la purification par une série d'étapes de chromatographie, d'inactivation et d'élimination virales, et de filtration finale avant le remplissage dans des sacs de stockage. Tous les lots de substances médicamenteuses ont été fabriqués sur le site commercial et selon le procédé commercial.
Les contrôles des étapes critiques du processus de fabrication des substances médicamenteuses ont été établis au cours du développement de la fabrication et ont été fondés sur une évaluation des risques et une caractérisation du processus. La validation du procédé, effectuée à l'échelle commerciale, a démontré que le procédé de fabrication est capable de fabriquer de façon constante une substance médicamenteuse avec la qualité de produit désirée.
Le produit médicamenteux Vegzelma est une solution stérile, à dose unique, prête à l'emploi et sans agent de conservation, remplie dans des flacons de verre de type I. Vegzelma est fourni comme deux présentations pour une administration intraveineuse : 100 mg/4 ml et 400 mg/16 ml. Les deux présentations sont fabriquées selon le même procédé, les seules différences étant le volume de remplissage et la taille du flacon. Le processus de fabrication du produit médicamenteux consiste en la décongélation et le mélange de la substance médicamenteuse, la dilution avec tampon de formulation à une concentration de protéines cible, la réduction de la charge biologique et la filtration stérile suivie par le remplissage, la pose de bouchon, le bouchage, l'étiquetage et l'emballage.
Les contrôles des étapes critiques du processus de fabrication des produits pharmaceutiques ont été établis au cours du développement de la fabrication et ont été fondés sur une évaluation des risques et une caractérisation du processus. La validation du procédé, effectuée à l'échelle commerciale, démontre que le procédé de fabrication est capable de produire de façon constante un produit médicamenteux avec la qualité de produit désirée.
Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients, décrits précédemment) présents dans le produit médicamenteux n'est interdit par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l’appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité de l’ingrédient médicinal avec les excipients.
Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux
Les spécifications de libération et de stabilité proposées pour la substance médicamenteuse étaient justifiées. Les méthodes d'analyse internes ont été validées conformément aux lignes directrices de l'International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH), et les méthodes officinales ont été conformes aux normes de la pharmacopée. Tous les lots de substances médicamenteuses répondaient aux critères de libération et d'acceptation de la stabilité.
Les spécifications de libération et de stabilité proposées pour le produit médicamenteux ont été établies en fonction des lignes directrices de l'ICH, de l'expérience de fabrication et des essais de libération par lots et de stabilité. Tous les lots de produits pharmaceutiques répondaient aux critères de libération et d'acceptation de la stabilité.
Vegzelma est une drogue visée à l'annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d'autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d'être vendue conformément à la Ligne directrice à l'intention des promoteurs : Programme d'Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l'Annexe D (Produits Biologiques).
Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux
Sur la base des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux ont été adéquatement étayées et jugées satisfaisantes. Les études de stabilité du produit médicamenteux appuient la durée de conservation proposée de 30 mois pour la présentation de 100 mg/ml et de 48 mois pour la présentation de 400 mg/ml lorsque le produit médicamenteux est entreposé à 2 ºC à 8 ºC.
La compatibilité du produit médicamenteux avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d'études de stabilité. Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation.
Les composantes proposées pour l'emballage sont considérées comme acceptables.
Installations et équipement
Sur la base d'un score d'évaluation des risques déterminé par Santé Canada, des évaluations sur place n'ont pas été jugées nécessaires pour les l'installations de fabrication de la substance médicamenteuse ou du produit médicamenteux.
Évaluation de l'innocuité des agents adventifs
Les matériaux bruts d'origine biologique utilisés pendant la génération du substrat cellulaire ont été testés de façon appropriée afin d'assurer l'absence d'agents adventifs. Aucune matière d'origine animale ou humaine n'a été utilisée dans les procédés de la substance médicamenteuse ou dans la formulation finale du produit. Des lettres d'attestation attestant ces allégations ont été fournies par le promoteur.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
En ce qui concerne les médicaments biosimilaires, le degré de similarité sur le plan de la qualité détermine la portée et l'étendue des données non cliniques requises. Les études non cliniques permettent de compléter les données des études structurelles et fonctionnelles et de clarifier les zones potentielles d'incertitude résiduelles.
Dans l'étude comparative pivot sur la toxicologie des doses répétées, on a administré Vegzelma (ci-après appelés CT-P16) ou du bévacizumab de référence provenant de l'Union européenne (Avastin-UE), à des singes cynomolgus. Les singes ont reçu des doses de 10 ou 50 mg/kg de poids corporel deux fois par semaine par injection intraveineuse pendant quatre semaines. Un autre groupe de singes a reçu le véhicule témoin (0,9 % de chlorure de sodium). Quelques singes auxquels on a administré CT-P16 ou Avastin‑UE ont développé des fèces rouges décolorées qui étaient probablement le résultat d'une hémorragie gastro-intestinale. Lors de l'évaluation de l’électrocardiogramme, on a noté une augmentation des intervalles PR chez les singes mâles auxquels on a administré soit CT-P16, soit Avastin‑UE; cependant, ces changements se situaient dans la plage normale établie pour les singes cynomolgus. Aucune réaction au point d'injection ni d'anticorps antidrogue n'a été signalée chez les animaux de l'étude. Les paramètres toxicocinétiques étaient semblables chez les animaux qui avaient reçu CT-P16 ou Avastin‑UE. Dans l'ensemble, aucune toxicité unique n'a été signalée pour les animaux qui ont reçu CT-P16 comparativement aux animaux qui ont reçu la référence bévacizumab.
Aucune étude pharmacodynamique comparative in vivo n'a été réalisée avec CT-P16.
La base de données non cliniques soumise pour Vegzelma satisfait aux exigences relatives aux études non cliniques sur les médicaments biosimilaires qui sont énoncées dans la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.
La monographie de produit de Vegzelma présente les résultats des études non cliniques comparatives ainsi que les risques potentiels pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue de Vegzelma, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Vegzelma approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs cliniques de la décision
L'objectif du programme clinique d'un médicament biosimilaire est de démontrer qu'il n'existe aucune différence cliniquement significative entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence. La complexité structurelle du médicament biologique et la disponibilité d'un paramètre pharmacodynamique pertinent et sensible déterminent la portée et l'étendue des données cliniques requises. Le programme d'études cliniques vise à compléter les données des études structurelles et fonctionnelles et à clarifier les zones potentielles d'incertitude résiduelles.
L'autorisation de Vegzelma était fondée principalement sur les données fournies dans l'étude clinique pivot CT-P16 3.1. Au cours de l'examen de ces données, aucune différence cliniquement significative dans l'efficacité, l'innocuité et l'immunogénicité n'a été observée. Ces résultats, combinés aux résultats pharmacocinétiques non cliniques et comparatifs, appuient la démonstration de similarité entre Vegzelma et le médicament biologique de référence.
Études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques comparatives
Dans l'étude CT-P16 1.1, on a comparé la similitude des mesures pharmacocinétiques associées à l'absorption (c.-à-d., une concentration sérique maximale [Cmax], surface sous la courbe de concentration en fonction du temps [SSC] du temps zéro à l'infini [SSC0-inf],] et SSC du temps zéro à la dernière concentration quantifiable [SSCT]) entre Vegzelma et le bévacizumab de référence provenant de l'Union européenne (Avastin-UE). L'étude CT-P16 1.1 était une étude de phase I randomisée, à double insu, de trois groupes, à une dose unique (5 mg/kg), menée dans des personnes asiatiques mâles en bonne santé. La spécificité de cette population a réduit la variabilité associée aux estimations des paramètres pharmacocinétiques, et donc affiné la précision de la comparaison. L’analyse du promoteur a utilisé un modèle de covariance (analyse de covariance) avec les deux covariables : poids corporel (< 70 kg contre ≥ 70 kg) et site d'étude. Santé Canada est parvenu à la même conclusion que le promoteur en utilisant un modèle linéaire général sans covariance. Pour les comparaisons de Vegzelma avec Avastin-UE, les intervalles de confiance de 90 % [IC] pour les rapports test-référence de SSCT, SSC0-inf et Cmax se situaient dans l'intervalle pré spécifié de 80 % à 125 %. Dans le contexte d'une perfusion intraveineuse, l'absorption n'est pas un problème puisque la biodisponibilité est complète et dans la même mesure pour les deux médicaments. Ainsi, l'analyse ne peut que suggérer que la quantité de médicament d'essai livrée au patient sera de l'ordre de ± 20 % (sur l'échelle logarithmique) de la quantité attendue du médicament de référence, à un IC de 90 %.
Les études comparatives de biodisponibilité soumises n'ont révélé aucune différence cliniquement significative entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Vegzelma approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Études cliniques comparatives d'évaluation de l'efficacité et de l'innocuité
L'efficacité et l'innocuité cliniques comparatives de Vegzelma et de son médicament biologique de référence (Avastin-UE) ont été évaluées dans l'étude CT-P16 3.1, une étude globale, randomisée, à double insu, à groupe parallèle actif, de phase III comparant Vegzelma plus chimiothérapie (carboplatine et paclitaxel) et Avastin-UE plus chimiothérapie (carboplatine et paclitaxel) chez les patients atteints d'un cancer du poumon non-à-petite cellule (CPNPC) non-squameux métastatique ou récurrent. Les patients atteints d’un CPNPC sont considérés comme une population sensible pour détecter des différences cliniquement significatives entre les groupes de traitement dans l'évaluation du taux de réponse objectif (TRO). L'étude comportait deux phases distinctes : une période de traitement d'induction (jusqu'à 18 semaines) avec le bévacizumab et chimiothérapie (carboplatine et paclitaxel), suivie d'une période de traitement d'entretien avec une monothérapie du bévacizumab.
Les patients ont été randomisés par pays, sexe, état de la maladie et état de rendement du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). L'âge moyen était de 61,4 ans, et la majorité des patients étaient des hommes (64,6 %) et des fumeurs actuels ou anciens (68,8 %). Les critères d'inclusion et d'exclusion étaient représentatifs de la population cible de CPNPC. Au total, 689 patients ont été répartis aléatoirement (1:1) pour recevoir 15 mg/kg de Vegzelma (345 patients) ou d'Avastin-UE (344 patients) par perfusion intraveineuse le 1er jour de chaque cycle de 3 semaines. Les deux doses ont été administrées en association avec mg/m2 de paclitaxel et du carboplatine avec une SSC cible de 6 mg/ml par minute par perfusion intraveineuse le 1er jour de chaque cycle de 3 semaines pendant au moins 4 cycles (jusqu'à 6 cycles) de la période de traitement d'induction. Les patients admissibles continuaient de recevoir soit Vegzelma soit Avastin-UE toutes les 3 semaines à titre de monothérapie jusqu'à ce que la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable se produisent. Des évaluations de la tumeur, tous les deux cycles (6 semaines), ont été effectuées par un examen central indépendant, selon les directives des critères d'évaluation de la réponse des tumeurs solides (RECIST, version 1.1) de la population visée par l'intention de traiter.
Le paramètre principal était le TRO à la fin de la période d'étude d'induction (18 semaines de traitement). Le TRO déclaré était de 42,4 % dans le groupe Vegzelma et de 42,1 % dans le groupe Avastin-UE. Le ratio de risque du TRO pour le groupe Vegzelma par rapport au groupe Avastin-UE était de 1,01 (IC à 95 % : 0,85, 1,20), ce qui était entièrement contenu dans l'intervalle d'acceptation pré spécifié de 0,74 à 1,36. Les analyses des points de basculement, effectuées dans le cadre de scénarios manquants pas au hasard ont permis de confirmer la solidité de l'analyse primaire.
Les analyses des paramètres secondaires de l'efficacité (survie sans progression et survie globale) et les analyses comparatives respectives appuient les résultats de l'analyse comparative primaire de l'efficacité.
On n'a observé aucune différence cliniquement significative dans le profil innocuité de Vegzelma et Avastin-UE. La majorité des patients (96,2 % dans le groupe Vegzelma et 92,4 % dans le groupe Avastin-UE) ont signalé au moins un événement indésirable apparu en cours de traitement (EIT) pendant toute la période d'étude. Le nombre d’EIT de grade 3 ou plus, d’EIT menant à l'abandon des médicaments, d’EIT grave et d’EIT menant à un décès était comparable entre les groupes de traitement. On a noté des différences numériques dans l'incidence des événements du sang, des lymphatiques et du système nerveux; cependant, ces déséquilibres n'ont pas été jugés cliniquement significatifs. Dans l'ensemble, le profil d'innocuité observé dans la présente étude était conforme au profil connu du médicament biologique de référence.
Comme pour Avastin, des mises en garde et des précautions appropriées sont en place dans la monographie de produit Vegzelma approuvée pour répondre aux préoccupations en matière d'innocuité, y compris un encadré « Mises en garde et précautions importantes » décrivant le risque de troubles oculaires, de perforations gastro-intestinales, de complications de guérison des plaies, et d'hémorragie.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Vegzelma approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Immunogénicité comparative
L'immunogénicité comparative de Vegzelma et du médicament biologique de référence (Avastin-UE) a également été évaluée dans l'étude CT-P16 3.1. L'incidence globale des anticorps antidrogue après l’administration de la dose était similaire entre le groupe Vegzelma (14,2 %) et le groupe Avastin-UE (16,0 %). L'incidence des anticorps antidrogue était habituellement de nature transitoire, la plupart des résultats positifs des tests anticorps antidrogue se produisant à une ou deux périodes. La plupart de ces patients ont obtenu des résultats négatifs de tests d’anticorps neutralisants. L'incidence des anticorps neutralisants était comparable entre le groupe Vegzelma (14,3 %) et le groupe Avastin-UE (12,7 %). Il n'y a pas de corrélation claire entre le statut d'anticorps antidrogue et le TRO ou les EIT, de sorte qu'aucune conclusion ne peut être tirée concernant le statut d'anticorps antidrogue sur l'innocuité ou l'efficacité de Vegzelma.
Indications
La similarité entre Vegzelma et Avastin a été établie conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. La démonstration de similarité entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence permet au promoteur d'appliquer au médicament biosimilaire les renseignements relatifs à l'innocuité et à l'efficacité du médicament biologique de référence, ce qui fait en sorte qu'il n'est pas nécessaire de recourir à des essais cliniques pour valider chacune des indications.
Dans le cadre de la présente présentation de drogue, le promoteur a demandé l'autorisation de Vegzelma pour toutes des indications qui sont actuellement autorisées pour Avastin. Les indications ont été autorisées sur la base de la démonstration de la similarité entre Vegzelma et le médicament biologique de référence, en si qui concerne les études comparatives structurelles, analytiques, fonctionnelles, non cliniques, pharmacocinétiques, pharmacodynamiques et cliniques.
Sur la base des éléments de preuve présentés, Vegzelma a été autorisé pour les mêmes indications actuellement détenues par le médicament de référence, Avastin, comme suit :
Cancer colorectal métastatique (CCRm)
Vegzelma (bévacizumab) est indiqué en association avec une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine dans le traitement de première intention du carcinome métastatique du côlon ou du rectum.
Il faut tenir compte des lignes directrices actuelles sur le niveau de diligence à respecter dans le traitement du cancer colorectal.
Consulter la section Interactions médicament-médicaments de la monographie de produit de Vegzelma pour obtenir plus de renseignements sur l’emploi de Vegzelma en association avec l’irinotécan.
Pour plus d’information sur l’irinotécan, le 5-fluorouracile et la leucovorine, consulter les monographies respectives de ces produits, plus précisément les sections Posologie et Administration qui contiennent des recommandations sur les ajustements posologiques.
Cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé, métastatique ou récidivant
Vegzelma est indiqué en association avec une chimiothérapie par carboplatine/paclitaxel dans le traitement des patients atteints d’un cancer du poumon non squameux et non à petites cellules avancé, métastatique ou récidivant, quand il s’agit d’un carcinome non résécable.
Cancer épithélial de l’ovaire, cancer des trompes de Fallope, et cancer péritonéal primaire, récidivants et sensibles aux sels de platine
Vegzelma, en association avec la carboplatine et la gemcitabine, est indiqué dans le traitement des patientes présentant une première récidive du cancer épithélial de l’ovaire, du cancer des trompes de Fallope ou du cancer péritonéal primaire, sensibles aux sels de platine. Ces patientes ne doivent pas avoir reçu de traitement préalable ciblant le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF), y compris Vegzelma.
L'efficacité du bévacizumab pour le cancer épithélial de l’ovaire récurrent, le cancer des trompes de Fallope ou le cancer péritonéal primaire, sensibles aux sels de platine, est basée sur une amélioration de la survie sans progression chez les patientes qui ont connu la première récurrence après 6 mois de chimiothérapie à base de sels de platine. Aucun avantage global de survie n'a été démontré avec le bévacizumab.
Cancer épithélial de l’ovaire, cancer des trompes de Fallope, et cancer péritonéal primaire, récidivants et résistants aux sels de platine
Vegzelma, en association avec le paclitaxel, le topotécan ou la doxorubicine liposomale pégylée, est indiqué dans le traitement des patientes atteintes d’un cancer épithélial de l’ovaire, d’un cancer des trompes de Fallope ou d’un cancer péritonéal primaire, récidivants et résistants aux sels de platine, qui n’avaient pas reçu plus de deux schémas de chimiothérapie. Ces patientes ne doivent pas avoir reçu de traitement préalable ciblant le VEGF, y compris Vegzelma.
L'efficacité du bévacizumab pour le cancer épithélial de l’ovaire récurrent, le cancer des trompes de Fallope ou le cancer péritonéal primaire, sensibles aux sels de platine, est basée sur une étude chez les patientes dont la progression de la maladie est inférieure à 6 mois de la chimiothérapie à base de sel de platine la plus récente, avec un minimum de quatre cycles de thérapie de platine terminée. On a observé une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression. Aucun avantage global de survie n'a été démontré avec le bévacizumab.
Gliome malin (grade IV de l’OMS) - Glioblastome
Vegzelma, en association avec la lomustine, est indiqué dans le traitement des patients atteints d’un glioblastome, en cas de récidive ou de progression de la maladie après un traitement préalable.
L'efficacité du bévacizumab pour la rechute d’un glioblastome est basée sur une amélioration de la survie sans progression, alors qu'une amélioration de la survie globale n'a pas été démontrée dans l'étude EORTC 26101.
Produits pharmaceutiques connexes
Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
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VEGZELMA | 02534185 | CELLTRION INC. | Bévacizumab 400 MG / 16 ML |
VEGZELMA | 02534177 | CELLTRION INC. | Bévacizumab 100 MG / 4 ML |