Sommaire des motifs de décision portant sur Kengrexal

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Sommaire des motifs de décision (SMD)

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Kengrexal est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Kengrexal

Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit. À l'heure actuelle, aucun TAPA n'est disponible pour Kengrexal. Lorsqu'un TAPA sera disponible pour Kengrexal, il sera incorporé dans ce SMD.

Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Kengrexal

SMD émis le : 2023-05-23

L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Kengrexal.

Cangrélor (sous forme de cangrélor tétrasodique)

Domaine thérapeutique (Code anatomique, thérapeutique, chimique [Anatomical Therapeutic Chemical Code]) : B01 Agents antithrombotiques

Identification numérique de drogue (DIN) :

DIN 02534622 – 50 mg/fiole cangrélor, poudre pour solution, administration intraveineuse

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Type de présentation : Choose an item based on the DSTS submission type and class

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 255032

Date de présentation : 2021-07-22

Date d’autorisation : 2023-01-20

Le 20 janvier 2023, Santé Canada a émis à l’intention de Chiesi Farmaceutici S.p.A. un Avis de conformité pour le produit médicamenteux Kengrexal.

L'autorisation de mise en marché s'appuie sur l'information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-effets nocifs-incertitudes de Kengrexal est considéré comme étant favorable afin de réduire le risque d’événements cardiovasculaires thrombotiques (infarctus du myocarde [IM] péri-interventionnel, revascularisation coronarienne répétée et thrombose de l’endoprothèse) chez les patients atteints de coronaropathie et subissant une intervention coronarienne percutanée qui n’ont pas été traités à l’aide d’un inhibiteur des récepteurs P2Y12 plaquettaires par voie orale et qui ne reçoivent pas d’inhibiteur de la glycoprotéine IIb/IIIa.

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

Kengrexal, un inhibiteur de l’agrégation plaquettaire, a été autorisé pour réduire le risque d’événements cardiovasculaires thrombotiques (infarctus du myocarde [IM] péri-interventionnel, revascularisation coronarienne répétée et thrombose de l’endoprothèse) chez les patients atteints de coronaropathie et subissant une intervention coronarienne percutanée qui n’ont pas été traités à l’aide d’un inhibiteur des récepteurs P2Y12 plaquettaires par voie orale et qui ne reçoivent pas d’inhibiteur de la glycoprotéine IIb/IIIa.

Santé Canada ne dispose d’aucune donnée concernant l’utilisation de Kengrexal chez les patients pédiatriques (âgés de moins de 18 ans). Par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour l’usage pédiatrique.

Aucune différence globale d’innocuité ou d’efficacité n’a été observée entre la population gériatrique (75 ans et plus) et les patients de moins de 75 ans.

Kengrexal (50 mg/fiole cangrélor, sous forme de cangrélor tétrasodique) se présente sous forme d’une poudre. En plus de l’ingrédient médicinal, la poudre contient du mannitol, d’hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH) et du sorbitol.

L’utilisation de Kengrexal est contre-indiquée chez :

  • les patients présentant un saignement actif important ou exposés à des risques accrus d’hémorragie,

  • les patients ayant subi un accident vasculaire cérébral ischémique ou ayant des antécédents d’accident vasculaire cérébral hémorragique, et

  • les patients présentant une hypersensibilité connue (p. ex., anaphylaxie) à Kengrexal ou à l’un des composants de ce produit, y compris tout ingrédient non médicamenteux ou tout composant du récipient.

Le produit médicamenteux a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à son administration. La monographie de produit de Kengrexal est accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Pour de plus amples renseignements sur la justification de la décision de Santé Canada, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).

2 Pourquoi Kengrexal a-t-il été autorisé?

Santé Canada estime que Kengrexal a un profil avantages-effets nocifs-incertitudes favorable pour réduire le risque d’événements cardiovasculaires thrombotiques (infarctus du myocarde [IM] péri-interventionnel, revascularisation coronarienne répétée et thrombose de l’endoprothèse) chez les patients atteints de coronaropathie et subissant une intervention coronarienne percutanée qui n’ont pas été traités à l’aide d’un inhibiteur des récepteurs P2Y12 plaquettaires par voie orale et qui ne reçoivent pas d’inhibiteur de la glycoprotéine IIb/IIIa.

L’intervention coronarienne percutanée avec implantation d’endoprothèse est largement utilisée pour réduire la mortalité ou l’IM chez les patients atteints d’un syndrome coronaire aigu (SCA) et pour réduire l’angine de poitrine et améliorer la qualité de vie chez les patients atteints d’angine stable (AS). Chez les patients atteints de coronaropathie et subissant une intervention coronarienne percutanée (ICP), des complications thrombotiques telles qu’une thrombose de l’endoprothèse et un IM surviennent pendant et immédiatement après une ICP. La plupart des événements de thrombose de l’endoprothèse associés à une ICP se produisent dans les 2 premières heures suivant la procédure. Au Canada, environ 100 000 patients subissent une ICP chaque année. Les lignes directrices canadiennes sur le traitement appuient l’ICP primaire pour l’infarctus du myocarde avec élévation du segment ST (STEMI) et recommandent l’angiographie diagnostique avec l’intention d’effectuer une ICP pour les patients présentant un risque élevé de SCA.

Les lignes directrices concernant le traitement recommandent universellement l’inhibition du récepteur P2Y12, auxiliaire à l’aspirine, pour les patients qui subissent une ICP. Les inhibiteurs oraux de P2Y12 disponibles au Canada comprennent le clopidogrel, le prasugrel et le ticagrélor. Les inhibiteurs de P2Y12 exercent leurs effets antithrombotiques en bloquant l’activation et l’agrégation plaquettaire induites par l’adénosine diphosphate (ADP). Les inhibiteurs de la glycoprotéine IIb/IIIa (GPI), une autre classe de médicaments antiplaquettaires, empêchent la liaison du fibrinogène et donc bloquent l’agrégation plaquettaire. Les GPI qui sont actuellement commercialisés au Canada comprennent l’éptifibatide et le tirofiban. L’utilisation d’un GPI a diminué, et elle est actuellement recommandée seulement comme thérapie de sauvetage en cas de complications thrombotiques pendant l’ICP.

Le cangrélor (l’ingrédient médicinal qui se trouve dans Kengrexal) est un antagoniste des récepteurs P2Y12 à action directe administré par voie intraveineuse qui bloque l’activation et l’agrégation plaquettaires induites par l’ADP. Le cangrélor est administré sous forme d’injection d’un bolus de 30 mcg/kg, suivie d’une perfusion de 4 mcg/kg/minute dans le réglage de l’ICP pendant 2 à 4 heures. Le cangrélor offre une inhibition rapide, puissante et constante des P2Y12, avec une liaison réversible et une demi-vie de 3 à 6 minutes. La fonction plaquettaire revient à la normale dans les 60 minutes suivant l’arrêt de la perfusion de cangrélor.

Les principales preuves à l’appui de l’efficacité clinique de Kengrexal ont été obtenues dans l’étude pivot de phase III CHAMPION PHOENIX (ci-après appelée PHOENIX). PHOENIX était une étude de supériorité de phase III menée chez des patients atteints d’AS, du syndrome coronarien aigu d’élévation du segment non-ST (non-ST-segment elevation acute coronary syndrome; NSTE-ACS), ou d’ICP avec une STEMI.

Kengrexal a été administré par voie intraveineuse à 5 581 patients sous la forme d’un bolus de 30 mcg/kg, suivi immédiatement d’une perfusion de 4 mcg/kg/min. La perfusion a été maintenue pendant au moins 2 heures ou jusqu’à la fin de la procédure d’indice d’ICP, la plus longue étant retenue, pour une durée maximale de 4 heures, à la discrétion du médecin traitant. Clopidogrel, le témoin actif, a été administré oralement à une dose de charge de 600 mg ou 300 mg (à la discrétion du médecin traitant), dès que possible après la répartition aléatoire.

Le paramètre principal de l’étude PHOENIX, évalué 48 heures après la répartition aléatoire, était l’incidence composite de mortalité due à toutes les causes, un IM, une revascularisation due à l’ischémie et à la thrombose de l’endoprothèse. Kengrexal a été jugé supérieur à clopidogrel pendant l’ICP, car le risque du paramètre composite primaire a été réduit de 22 %. L’analyse ajustée à l’aide d’une régression logistique pour la confusion possible de l’état de référence du patient et de la dose de charge de clopidogrel a montré un rapport de cotes statistiquement significatif de 0,78 (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0,66, 0,93; p = 0,005). On a déterminé que l’effet du traitement pour le résultat primaire était principalement attribuable aux composantes de la thrombose de l’endoprothèse et d'IM du paramètre composite.

L’innocuité clinique du Kengrexal a été évaluée dans l’étude PHOENIX ainsi que dans deux études de phase III antérieures, CHAMPION PCI et CHAMPION PLATFORM, qui ont été interrompues tôt en raison de la faible probabilité d’atteindre le paramètre principal. Bien que ces deux études n’aient pas été prises en compte dans l’évaluation de l’efficacité, des données d’innocuité regroupées provenant de ces études (ci-après appelées le bassin CHAMPION) ont été incluses dans l’analyse d’innocuité.

Kengrexal augmente le risque de saignement, qui est attribué à son mécanisme d’action. Le paramètre principal d’innocuité de l’étude PHOENIX était l’incidence d’hémorragie liée à un pontage non aorto-coronarien par des échelles cliniquement pertinentes, mesurée 48 heures après la répartition aléatoire. Aucune augmentation significative n’a été observée entre les groupes de traitement pour le paramètre de l’hémorragie liée à un pontage non aorto-coronarien en ce qui concernait les saignements graves (rapport de cotes 1,50, IC à 95 % : 0,53, 4,22, p = 0,439) ou saignement modéré (rapport de cotes 1,69, IC à 95 % : 0,85, 3,37, p = 0,128), basé sur l’échelle de saignement d’utilisation globale de streptokinase et d’un activateur tissulaire du plasminogène (t-PA) pour des artères coronaires occluses (Global Use of Streptokinase and t-PA for Occluded Coronary Arteries; GUSTO).

Dans l’étude PHOENIX, l’incidence globale des événements indésirables graves était similaire chez les groupes de traitement avec Kengrexal et avec clopidogrel (2,2 % et 1,9 %, respectivement). Des valeurs semblables ont été observées dans le bassin CHAMPION, dans lequel l’incidence globale des événements indésirables graves était de 2,3 % dans les groupes de traitement avec Kengrexal et avec clopidogrel. Dans l’étude PHOENIX et dans le bassin CHAMPION, on a signalé une interruption permanente due à des effets indésirables chez 0,6 % des patients recevant Kengrexal et chez 0,4 % des patients recevant du clopidogrel.

Les événements indésirables les plus fréquemment signalés dans l’étude PHOENIX et dans le bassin CHAMPION étaient des douleurs au dos, des nausées, une douleur au point de ponction des vaisseaux, de l’hypertension et des maux de tête, qui ont tous été signalés avec des fréquences semblables dans les deux groupes de traitement. Les effets indésirables présentant un intérêt particulier étaient une dyspnée, des événements indésirables de la fonction rénale et de l’hypersensibilité. Les conclusions relatives à ces événements indésirables sont détaillées dans la monographie de produit de Kengrexal.

Chiesi Farmaceutici S.p.A. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Kengrexal. Le PGR est conçu de manière à décrire les problèmes d’innocuité connus et potentiels, à présenter le plan de surveillance prévu et, au besoin, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques associés au produit. Après examen, le PGR a été jugé acceptable.

Les étiquettes interne et externe, la notice d’accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Kengrexal qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l’étiquetage, à l’utilisation d’un langage clair et aux éléments de conception.

Le promoteur a soumis une évaluation de la marque nominative qui comprenait des évaluations des attributs nominatifs à présentation et à consonance semblables. Après examen, le nom proposé de Kengrexal a été accepté.

D’après les données non cliniques et les études cliniques, Kengrexal présente un profil d’innocuité acceptable. Les problèmes d’innocuité relevés peuvent être gérés à l’aide de l’étiquetage et une surveillance adéquate. La monographie de produit de Kengrexal comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d’innocuité identifiées.

Cette Présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'Avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Kengrexal?

L'examen de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Kengrexal était fondé sur une évaluation critique du dossier de données présenté à Santé Canada. Les examens effectués par l’Agence européenne des médicaments (EMA) et la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ont été utilisés comme références ajoutées pour l’examen des éléments de la qualité, et l’examen des éléments cliniques a été complété en utilisant plusieurs méthodes décrites dans l’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation d’examens étrangers par Santé Canada. La décision réglementaire canadienne sur la PDN de Kengrexal a été prise de manière indépendante sur la base de l’examen canadien.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice : gestion des présentations et des demandes de drogues.

Étapes importantes de la présentation : Kengrexal

Étape importante de la présentation

Date

Réunion préalable à la présentation

2021-04-22

Dépôt de la Présentation de drogue nouvelle

2021-07-22

Examen préliminaire

Avis d’insuffisance émis lors de l’examen préliminaire

2021-09-10

Réponse d’Avis d’insuffisance émis lors de l’examen préliminaire déposée

2021-09-30

Lettre d’acceptation à l’issue de l’examen préliminaire émise

2021-11-18

Examen

3 demandes ont été accordées pour interrompre l’examen pour 129 jours (extensions pour répondre aux demandes de clarification)

 

Évaluation biostatistique terminée

2022-06-24

Évaluation non clinique terminée

2023-01-05

Évaluation de la qualité terminée

2023-01-11

Évaluation clinique/médicale terminée

2023-01-19

Examen de l’étiquetage terminé

2023-01-19

Évaluation du plan de gestion des risques terminée 

2023-01-20

Délivrance de l’Avis de conformité par la directrice générale, Direction des produits pharmaceutiques

2023-01-20

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.

5 Quelles activités postautorisation ont été menées à l'égard de Kengrexal?

Les Sommaires des motifs de décision (SMD) relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 incluront des renseignements sur les activités postautorisation sous forme de tableau. Le tableau des activités postautorisation (TAPA) comprendra de brefs résumés d'activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Le TAPA continuera d'être actualisé durant tout le cycle de vie du produit.

À l'heure actuelle, aucun TAPA n'est disponible pour Kengrexal. Lorsque le TAPA sera disponible, il sera incorporé dans ce SMD.

Pour consulter les derniers avis, mises en garde et retraits concernant des produits commercialisés, consultez MedEffet Canada.

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits médicamenteux, veuillez suivre les liens suivants :

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

Tel que décrit ci-dessus, l’examen de l’élément clinique de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) de Kengrexal a été effectué selon plusieurs méthodes décrites dans l’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation d’examens étrangers par Santé Canada.

Pharmacologie clinique

Le cangrélor (l’ingrédient médicinal dans Kengrexal) est un analogue structural de l’adénosine triphosphate (ATP), qui se lie sélectivement et de façon réversible au récepteur plaquettaire P2Y12 pour empêcher toute signalisation et activation plaquettaire supplémentaire. Le cangrélor est un inhibiteur direct des récepteurs plaquettaires P2Y12 qui bloque la liaison de l’adénosine diphosphate (ADP) au récepteur et l’activation et l’agrégation subséquentes des plaquettes induites par l’ADP. L’inhibition de l’activation et de l’agrégation plaquettaire induites par l’ADP durant l’intervention coronarienne percutanée (ICP) réduit le risque d’événements cardiovasculaires thrombotiques.

On soupçonne que la liaison du cangrélor au récepteur P2Y12 empêche la liaison des métabolites actifs de la thiénopyridine. On croit que ce mécanisme est responsable de la perte de l’efficacité attendue des thiénopyridines lorsqu’elles sont administrées pendant la perfusion intraveineuse de cangrélor.

 

Dans le plasma, le cangrélor subit une inactivation rapide par déphosphorylation au métabolite principal en circulation, le nucléoside AR-C69712XX, qui ne montre aucune activité pharmacologique.

La pharmacocinétique et la pharmacodynamique du cangrélor ont été évaluées dans plusieurs études de phase I et II. Le cangrélor est facilement disponible au début de la perfusion, avec un faible volume de distribution (3,88 L). Il atteint une concentration plasmatique maximale en 3 minutes et des concentrations en état stationnaire en 10 minutes. Le cangrélor est rapidement désactivé par la déphosphorylation en circulation, avec une demi-vie de 3,6 minutes. L’excrétion se produit sous forme de métabolites, soit dans l’urine (58 %), soit dans les fèces (35 %). Dans la gamme de doses étudiée, les paramètres pharmacocinétiques du cangrélor présentaient un comportement linéaire.

Une augmentation de l’exposition a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à grave (définie comme un taux de clairance de la créatinine entre 15 mL/min et 89 mL/min). Toutefois, aucun ajustement de dose n’a été jugé nécessaire.

Comme le métabolisme du cangrélor est indépendant de la fonction hépatique, aucune étude sur la déficience hépatique n’a été effectuée. Ni l’âge ni le sexe n’ont influencé la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du cangrélor. Il est recommandé de doser le cangrélor en fonction du poids, en se basant sur la modélisation pharmacocinétique de la population qui a identifié le poids comme une covariable importante.

La seule interaction médicamenteuse détectée dans le programme clinique était au niveau du récepteur P2Y12. La transition entre les inhibiteurs du cangrélor administrés par voie intraveineuse et les inhibiteurs de P2Y12 administrés par voie orale a été étudiée dans trois études de phase II au cours desquelles des inhibiteurs de P2Y12 administrés par voie orale ont été administrés pendant et immédiatement après la perfusion de cangrélor. Le cangrélor a empêché l’effet antiplaquettaire attendu des inhibiteurs irréversibles de P2Y12, clopidogrel et prasugrel lorsque ces agents ont été administrés pendant la perfusion de cangrélor, mais pas immédiatement après la perfusion de cangrélor. En revanche, le cangrélor a eu un effet minimal sur l’effet antiplaquettaire du ticagrélor. Pour assurer la cohérence et la facilité de transition, les inhibiteurs oraux de P2Y12 doivent être administrés immédiatement après la perfusion de cangrélor. La coadministration des inhibiteurs de P2Y12 n’a pas eu d’incidence sur l’effet antiplaquettaire du cangrélor. L’interaction entre le cangrélor et l’aspirine, l’héparine et le trinitrate de glycérol a été évaluée dans une étude de phase I. La comédication n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique ni sur la pharmacodynamique du cangrélor. De même, le cangrélor n’a eu aucun effet sur les effets de l’aspirine, de l’héparine ou du trinitrate de glycérol.

Une étude sur l’innocuité cardiaque a été menée chez 60 personnes en santé, qui a été conçue et alimentée pour vérifier si le cangrélor a un effet sur l’intervalle QT corrigé (QTc) dépassant 10 ms. Les 60 sujets ont reçu des doses de cangrélor à des fins thérapeutiques (30 mcg/kg de bolus intraveineux plus 4 mcg/kg/min de perfusion intraveineuse pendant 3 heures) et suprathérapeutiques (60 mcg/kg de bolus intraveineux plus 8 mcg/kg/min de perfusion intraveineuse pendant 3 heures). Aux doses testées, le cangrélor n’a pas prolongé l’intervalle QTc jusqu’à une certaine mesure cliniquement pertinente. À la dose thérapeutique, les changements dans la fréquence cardiaque moyenne par rapport à la référence étaient significativement différents du placebo à 2, 30, 60 et 120 minutes après l’administration du cangrélor. La différence maximale par rapport au placebo dans le changement moyen par rapport au taux cardiaque de base était de 5,3 battements par minute (bpm) à la dose thérapeutique et de 6,5 bpm à la dose suprathérapeutique, tous deux à 120 minutes après la dose. Aucun risque d’allongement de l’intervalle QTc cliniquement pertinent n’a été détecté.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Kengrexal approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

Les principales preuves à l’appui de l’efficacité clinique du Kengrexal ont été obtenues dans l’étude pivot de phase III CHAMPION PHOENIX (ci-après appelée l’étude PHOENIX).

PHOENIX est une étude de supériorité de phase III menée chez des patients atteints d’une infection à l’angine stable (AS), du syndrome coronarien aigu d’élévation du segment non-ST (non-ST-segment elevation acute coronary syndrome; NSTE-ACS), ou d’une infection myocardique d’élévation du segment ST (STEMI) durant une ICP. Environ la moitié des patients avaient une AS, un quart avait un NSTE-ACS, et les autres patients avaient une STEMI. Les proportions des types de patients étaient équilibrées entre les groupes de traitement avec Kengrexal et avec clopidogrel. Dans la population étudiée, la moyenne d’âge des patients était de 64 ans (48 % des patients ayant 65 ans ou plus), le poids corporel moyen était de 85,4 kg, 72 % des patients étaient des hommes et 94 % étaient des blancs. Environ 80 % des patients souffraient d’hypertension, 69 % d’hyperlipidémie, 28 % de diabète sucré et 40 % avaient des antécédents familiaux de coronaropathie. Au départ, les antécédents démographiques et médicaux des patients étaient équilibrés entre les groupes de traitement avec Kengrexal et avec clopidogrel.

Kengrexal a été administré par voie intraveineuse à 5 581 patients sous forme de bolus de 30 mcg/kg, suivi immédiatement d’une perfusion de 4 mcg/kg/min. La perfusion a été maintenue pendant au moins 2 heures ou jusqu’à la fin de la procédure d’indice d’ICP, la plus longue étant retenue, pour une durée maximale de 4 heures, à la discrétion du médecin traitant. Clopidogrel, le témoin actif, a été administré oralement à une dose de charge de 600 mg ou 300 mg (à la discrétion du médecin traitant), dès que possible après la répartition aléatoire.

Le paramètre primaire de l’étude PHOENIX, évalué 48 heures après la répartition aléatoire, était l’incidence composite de mortalité due à toutes les causes, un IM, une revascularisation due à l’ischémie et à la thrombose de l’endoprothèse. Kengrexal a été jugé supérieur à clopidogrel pendant l’ICP, car le risque du paramètre composite primaire a été réduit de 22 %. L’analyse ajustée à l’aide d’une régression logistique pour la confusion possible de l’état de référence du patient et de la dose de charge de clopidogrel a montré un rapport de cotes statistiquement significatif de 0,78 (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0,66, 0,93; p = 0,005). On a déterminé que l’effet du traitement pour le résultat primaire était principalement attribuable aux composantes de la thrombose de l’endoprothèse et d'IM du paramètre composite.

Le risque du principal paramètre secondaire d’efficacité, la thrombose de l’endoprothèse évalué à 48 heures, a également été significativement réduit chez les patients traités avec Kengrexal. Le ratio de cotes a été établi à 0,62 (IC à 95 % : 0,43, 0,90, p = 0,010).

Chez les patients traités avec Kengrexal, les analyses effectuées pendant 30 jours ont révélé des réductions statistiquement significatives de l’incidence de la mortalité due à toutes causes, un IM, une revascularisation due à l’ischémie et une thrombose de l'endoprothèse (paramètre primaire composite, rapport de cotes 0,85, IC à 95 % : 0,73, 0,99, p = 0,035) et de la thrombose de l’endoprothèse (paramètre secondaire clé, rapport de cotes 0,68, IC à 95 % : 0,50, 0,92, p = 0,012), conformément aux résultats obtenus à 48 heures.

L’effet du traitement sur les paramètres primaire et secondaire clés était généralement uniforme dans plusieurs sous-groupes, y compris les sous-groupes de patients recevant des doses de 300 mg ou de 600 mg de clopidogrel, les patients recevant la dose de charge de clopidogrel avant ou après le début de l’ICP et le type de patient (SA, NSTE-ACS ou STEMI).

Le promoteur a effectué une série d’analyses de sensibilité du paramètre composite primaire afin d’étudier les effets de chacun des composants sur le résultat et la solidité des conclusions de l’analyse primaire. Des effets de traitement importants ont été observés pour Kengrexal comparativement à clopidogrel lorsque les paramètres de thrombose de stent intraprocédurale et de biomarqueur seulement des IM ont été retirés du paramètre composite primaire. La suppression de la thrombose de stent intraprocédurale du paramètre composite primaire n’a pas modifié substantiellement le rapport de cotes de l’estimation numérique, qui a été établi à 0,80 (IC à 95 % : 0,67, 0,95) et la signification statistique a été maintenue (p = 0,0115).

Le résultat pour le paramètre composite primaire de l’étude PHOENIX avait une faible valeur p (p = 0,005) et est donc statistiquement convaincant. En outre, tous les composants du paramètre composite de l’efficacité primaire avaient tendance à aller dans la même direction (sauf la mortalité par toutes causes, qui était égale dans les groupes de Kengrexal et de clopidogrel [0,3 %]). L’effet du traitement sur les paramètres composites primaires et secondaires clés était généralement uniforme pour plusieurs sous-groupes.

Indication

L'indication proposée par le promoteur

L'indication approuvée par Santé Canada

Kengrexal (cangrélor) est un inhibiteur plaquettaire P2Y12 indiqué comme adjuvant de l’intervention coronaire percutanée (ICP) pour réduire le risque d’infarctus du myocarde (IM) périprocédural, de revascularisation coronaire répétée et de thrombose de l’endoprothèse chez les patients qui n’ont pas été traités par un inhibiteur plaquettaire P2Y12 et qui ne reçoivent pas d’inhibiteur de la glycoprotéine IIb/IIIa.

Kengrexal (cangrélor) est indiqué afin de réduire le risque d’événements cardiovasculaires thrombotiques (infarctus du myocarde [IM] péri-interventionnel, revascularisation coronarienne répétée et thrombose de l’endoprothèse) chez les patients atteints de coronaropathie et subissant une intervention coronarienne percutanée qui n’ont pas été traités à l’aide d’un inhibiteur des récepteurs P2Y12 plaquettaires par voie orale et qui ne reçoivent pas d’inhibiteur de la glycoprotéine IIb/IIIa.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Kengrexal approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L’innocuité clinique du Kengrexal a été évaluée dans l’étude PHOENIX décrite dans la section Efficacité clinique, chez les patients atteints d’AS, de NSTE-ACS ou de STEMI pendant une ICP. La conception de l’étude PHOENIX a été fondée sur les résultats de deux études de phase III antérieures, CHAMPION PCI et CHAMPION PLATFORM, qui ont été interrompues tôt en raison de la faible probabilité d’atteindre le paramètre principal. Bien que ces deux études n’aient pas été prises en compte dans l’évaluation de l’efficacité, des données d’innocuité regroupées provenant de ces études (ci-après appelées le bassin CHAMPION) ont été incluses dans l’analyse de l’innocuité.

Kengrexal augmente le risque de saignement, qui est attribué à son mécanisme d’action. Le paramètre principal d’innocuité de l’étude PHOENIX était l’incidence de l’hémorragie liée à un pontage non aorto-coronarien par des échelles cliniquement pertinentes, mesurée 48 heures après la répartition aléatoire. Aucune augmentation significative n’a été observée entre les groupes de traitement pour le paramètre de l’hémorragie liée à un pontage non aorto-coronarien en ce qui concernait les saignements graves (rapport de cotes 1,50, IC à 95 % : 0,53, 4,22, p = 0,439) ou saignement modéré (rapport de cotes 1,69, IC à 95 % : 0,85, 3,37, p = 0,128), basé sur l’échelle de saignement d’utilisation globale de streptokinase et d’un activateur tissulaire du plasminogène (t-PA) pour des artères coronaires occluses (Global Use of Streptokinase and t-PA for Occluded Coronary Arteries; GUSTO). Dans l’étude PHOENIX, des nombres plus élevés ont été signalés dans le groupe de traitement avec Kengrexal que dans le groupe de traitement avec clopidogrel pour l’hémorragie intracrânienne (3 et 1, respectivement) et la tamponnade cardiaque (7 et 1, respectivement).

Dans le bassin CHAMPION, des événements saignants majeurs se sont produits chez plus de patients du groupe Kengrexal que chez le groupe clopidogrel, y compris l’hémorragie intracrânienne (6 et 2 respectivement) et la tamponnade cardiaque (14 et 3 respectivement). Une augmentation statistiquement significative des saignements légers a été constatée dans le groupe de traitement avec Kengrexal (rapport de cotes 1,72, IC à 95 % : 1.32, 2.25, p<0,001), et a été conduit principalement par une ecchymose, une exsudation et des hématomes de moins de 5 cm.

Dans l’étude PHOENIX, l’incidence globale des événements indésirables graves était similaire chez les groupes de traitement avec Kengrexal et avec clopidogrel (2,2 % et 1,9 %, respectivement). Des valeurs semblables ont été observées dans le bassin CHAMPION, dans lequel l’incidence globale des événements indésirables graves était de 2,3 % dans les groupes de traitement avec Kengrexal et avec le clopidogrel. Dans l’étude PHOENIX et dans le bassin CHAMPION, on a signalé une interruption permanente due à des effets indésirables chez 0,6 % des patients recevant Kengrexal et chez 0,4 % des patients recevant du clopidogrel.

Les effets indésirables les plus fréquemment signalés dans l’étude PHOENIX et le bassin CHAMPION étaient des douleurs au dos, des nausées, une douleur au site de ponction des vaisseaux, de l’hypertension et des maux de tête, qui ont tous été signalés avec des fréquences semblables dans les deux groupes de traitement. Les effets indésirables présentant un intérêt particulier étaient une dyspnée, des événements indésirables de la fonction rénale et de l’hypersensibilité.

La dyspnée a été signalée plus fréquemment dans le groupe de traitement avec Kengrexal que dans le groupe de traitement avec clopidogrel dans l’étude PHOENIX (respectivement 1,2 % et 0,3 %) et dans le bassin CHAMPION (respectivement 1,2 % et 0,4 %). Dans le bassin CHAMPION, des événements indésirables graves de la dyspnée ont été signalés chez 3 patients du groupe Kengrexal et 1 patient du groupe clopidogrel. On a observé que la dyspnée commençait le plus souvent lors de la perfusion de Kengrexal et qu’elle se résorbait après la perfusion. Dix patients du groupe de Kengrexal et un patient du groupe de clopidogrel ont interrompu le traitement à cause de la dyspnée.

On a observé une incidence plus élevée d’insuffisance rénale (15 et 7 patients, respectivement) et d’augmentation de la créatinine sanguine (30 et 14 patients, respectivement) dans le groupe Kengrexal comparativement au groupe clopidogrel du bassin d’études toutes contrôlées. On a aussi observé des cas plus élevés d’insuffisance rénale (7 et 5 patients, respectivement) et une augmentation de la créatinine sanguine (7 et 5 patients, respectivement) dans le groupe Kengrexal comparativement au groupe clopidogrel dans l’étude PHOENIX. De plus, les événements indésirables de la fonction rénale semblent augmenter avec l’aggravation de la fonction rénale de référence, d’après les données des études CHAMPION PCI et CHAMPION PLATFORM, mais pas de l’étude PHOENIX.

Des événements indésirables d’hypersensibilité ont été signalés chez 0,4 % des patients du groupe Kengrexal et 0,6 % des patients du groupe clopidogrel de l’étude PHOENIX. Dans le bassin CHAMPION, on a signalé au moins un événement indésirable d’hypersensibilité chez 0,6 % des patients du groupe Kengrexal et 0,5 % des patients du groupe clopidogrel. Des événements graves d’hypersensibilité ont été signalés chez 5 patients du groupe Kengrexal (2 cas de réaction anaphylactique, 2 cas d’angioœdème et 1 cas de choc anaphylactique) et 2 patients du groupe clopidogrel.

Des mises en garde appropriées et des descriptions des constatations et des préoccupations en matière d’innocuité sont incluses dans la monographie de produit de Kengrexal. De plus, des contre-indications sont incluses pour Kengrexal chez les patients présentant un risque accru de saignement ou chez les patients ayant des antécédents d’accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique ou d’AVC hémorragique.

Dans l’ensemble, le profil d'innocuité de Kengrexal a été jugé acceptable pour la population cible.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Kengrexal approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.2 Motifs non cliniques de la décision

Des signes de toxicité dépendante du temps ont été observés après la perfusion intraveineuse continue de cangrélor (l’ingrédient médicinal dans Kengrexal) chez les rats et les chiens. Des cellules inflammatoires étaient présentes dans l’épithélium urothélium, le bassin rénal, l’urètre et la vessie urinaire après l’infusion intraveineuse continue de cangrélor chez les chiens mâles, à 60 mcg/kg/min pendant 7 jours. Divers changements histologiques affectant les reins et le système urinaire ont été observés chez les rats et les chiens après l’administration continue de cangrélor pendant 28 jours à des doses correspondant respectivement à 12 et 15 fois la dose humaine recommandée. Des événements indésirables gastro-intestinaux ont été observés chez les chiens mâles et femelles à une dose de 60 mcg/kg/min (15 fois la dose humaine maximale recommandée). Aucun changement histologique n’a été observé à des doses de 12 mcg/kg/min (3 fois l’exposition humaine) et de 15 mcg/kg/min (3,75 fois l’exposition humaine) chez les rats et les chiens respectivement.

Aucun changement n’a été observé à aucune dose dans les paramètres électrocardiographiques ou la fréquence cardiaque. Cependant, une augmentation de la fréquence des contractions ventriculaires prématurées asynchrones a été observée chez un animal recevant une dose de 60 mcg/kg/min (15 fois la dose humaine maximale recommandée).

Le cangrélor est administré sous forme de perfusion courte dans le milieu clinique (pas plus de 4 heures). Par conséquent, on ne connaît pas la traduction des événements indésirables observés dans les études non cliniques à la population de patients. Les risques observés avec la perfusion de cangrélor dans les études non cliniques ne sont pas attendus à la dose thérapeutique de cangrélor.

En raison de la courte durée pendant laquelle le cangrélor est administré, il n’était pas nécessaire d’effectuer des études de cancérogénicité en se fondant sur les lignes directrices de l'International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH). Dans divers essais évaluant le potentiel génotoxique, on a trouvé que le cangrélor et ses métabolites de référence étaient non génotoxiques.

Dans les études de toxicité pour la reproduction et le développement, aucun effet significatif n’a été observé sur la fertilité chez les rats et les rates après la perfusion continue de cangrélor pendant 28 jours. De plus, aucun effet significatif n’a été observé sur le développement embryonnaire précoce à des concentrations plasmatiques à l’état stationnaire à peu près équivalentes à la concentration atteinte dans le milieu d’intervention coronaire percutané à la dose humaine maximale recommandée.

Divers effets ont été observés sur la fertilité chez les rats mâles à une dose correspondant à 12 fois la dose humaine maximale recommandée (DHMR), laquelle a été jugée réversible après l’arrêt de l’administration pendant 8 semaines. Chez les rates, on a observé un risque d’augmentation de la mortalité intra-utérine et de la perte post-implantation, au même niveau de dose.

La mortalité maternelle a été observée chez les femelles traitées avec 30 mcg/kg/min de cangrélor (environ 7,5 fois la DHMR), administré en continu du 6e jour de la gestation jusqu’au 23e jour de post-partum.

Le développement embryofoetal a été évalué chez les lapins, auquel le cangrélor a été administré sous forme de perfusion intraveineuse continue à 4, 12 ou 36 mcg/kg/min du 6e au 19e jour post coïtal. On a observé une augmentation des cas d’avortement et de pertes intra-utérines à des doses de 12 mcg/kg/min (3 fois la DHMR) ou plus. On a observé un retard de croissance fœtale à 36 mcg/kg/min (9 fois la DHMR) et on a observé une diminution du poids fœtal, une légère réduction de l’ossification et une légère augmentation des variants squelettiques. Un retard de croissance fœtale lié à la dose a été observé chez des rates enceintes traitées avec 4, 12, ou 36 mcg/kg/min de cangrélor du 6e au 17e jour post coïtal, qui a été caractérisé par une incidence accrue d’ossification incomplète et de métatarses des membres postérieurs non ossifiés à des doses de 3 mcg/kg/min ou plus. On a aussi observé des différences de gravité dépendantes de la dose et de l’espèce. Le cangrélor n’a pas produit de malformations dans les études de développement embryofoetal de rat ou de lapin et n’est pas considéré comme un tératogène.

Des études d’anaphylaxie systémique active et d’anaphylaxie cutanée passive ont été menées chez des animaux pour examiner l’antigénicité du cangrélor. Le cangrélor n’a montré aucune indication d’antigénicité dans l’un ou l’autre des tests.

La monographie de produit de Kengrexal présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l’être humain. À la lumière de l’utilisation prévue de Kengrexal, la présentation n’indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l’autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Kengrexal approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

Tel que décrit ci-dessus, l’examen de l’élément qualité de la Présentation de drogue nouvelle de Kengrexal a été effectué selon la méthode 3 décrite dans l’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation d’examens étrangers par Santé Canada.

L’information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Kengrexal montre que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées au développement et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit médicamenteux ont été examinées et jugées acceptables. D’après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 36 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé à la température ambiante (entre 15 ºC et 30 ºC).

On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été raisonnablement qualifiées, c’est-à-dire qu’elles se situent dans les limites établies par l’International Council for Harmonisation (l’ICH) et/ou qu’elles sont qualifiées à partir d’études toxicologiques.

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients, décrits précédemment) présents dans le produit médicamenteux n’est interdit par le Règlement sur les aliments et drogues.

Aucun excipient d’origine humaine ou animale n’est utilisé pour la fabrication du produit médicamenteux.