Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Carvykti

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Sommaire des motifs de décision (SMD)

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Carvykti est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Carvykti

Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit. À l'heure actuelle, aucun TAPA n'est disponible pour Carvykti. Lorsqu'un TAPA sera disponible pour Carvykti, il sera incorporé dans ce SMD.

Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Carvykti

SMD émis le : 2023-05-09

L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Carvykti.

Ciltacabtagène autoleucel

Identification numérique de drogue (DIN) :

DIN 02535270 - 0,5-1,0 x 106 cellules T viables porteurs du récepteur antigénique chimérique (CAR-positifs) par kg de poids corporel jusqu'à un maximum de 1 x 108 cellules T viables CAR-positifs, suspension cellulaire, usage autologue uniquement par voie intraveineuse

Janssen Inc.

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 262122

Type de présentation : Présentation de drogue nouvelle (Nouvelle substance active) - Avis de conformité avec conditions

Domaine thérapeutique (Classification anatomique, thérapeutique, chimique [Anatomical Therapeutic Chemical], deuxième niveau) : L01 Agents antinéoplasiques

Date de présentation : 2022-03-04

Date d’autorisation : 2023-02-09

Le 9 février 2023, Santé Canada a émis à l'intention de Janssen Inc. un Avis de conformité dans le cadre de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C) pour le produit médicamenteux Carvykti. Le produit a été autorisé en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C en raison de données cliniques prometteuses et de la nécessité d'effectuer un suivi pour en confirmer les avantages cliniques. Les patients devraient être avisés du fait que l'autorisation de mise en marché a été émise sous certaines conditions.

L'autorisation de mise en marché s'appuie sur l'information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-risques de Carvykti est considéré comme étant favorable pour le traitement des patients adultes atteints de myélome multiple, qui ont reçu au moins trois traitements antérieurs, dont un inhibiteur du protéasome, un agent immunomodulateur, et un anticorps anti-CD38, et qui sont réfractaires à leur dernier traitement.

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

Carvykti est une immunothérapie autologue à cellules T dirigée par un antigène de maturation des lymphocytes B (BCMA). Il a été autorisé pour le traitement de patients adultes atteints de myélome multiple, qui ont reçu au moins trois lignes de traitement antérieures, y compris un inhibiteur du protéasome, un agent immunomodulateur et un anticorps anti-CD38, et qui sont réfractaires à leur dernier traitement. Carvykti est destiné uniquement à un usage autologue.

Carvykti n'est pas autorisé à être utilisé pour les patients pédiatriques (âgés de moins de 18 ans), étant donné qu'aucune donnée n'est disponible à Santé Canada pour cette population.

Parmi les 97 patients qui ont reçu Carvykti dans l'étude MMY2001 (voir Efficacité clinique), 28 % étaient âgés de 65 à 75 ans, et 8 % étaient âgés de plus de 75 ans. Aucune différence globale n'a été observée dans l'innocuité ou l'efficacité de Carvykti entre les patients de plus de 65 ans et les patients plus jeunes.

Carvykti est une suspension de cellules T humaines autologues chimériques positives à récepteur antigénique (CAR). Une dose unique de Carvykti est de 0,5-1,0 x 106 cellules T viables porteurs d'un CAR par kg de poids corporel jusqu'à un maximum de 1 x 108 cellules T viables porteurs d'un CAR, fournies dans un sac à perfusion à usage unique et spécifique au patient, contenant 30 ml ou 70 ml de suspension congelée. Carvykti contient également du Cryostor CS5 (une substance utilisée pour préserver les cellules congelées), y compris du diméthyl sulfoxide, et il peut contenir des traces de kanamycine.

L'utilisation de Carvykti est contre-indiquée chez les patients qui sont hypersensibles à ce médicament ou à tout ingrédient de la formulation, y compris tout ingrédient non médicinal, ou composant du contenant.

Carvykti a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à son administration. La monographie de produit de Carvykti est accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Pour de plus amples renseignements sur la justification de la décision de Santé Canada, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).

2 Pourquoi Carvykti a-t-il été autorisé?

Santé Canada estime que Carvykti a un profil avantages-risques favorable pour le traitement des patients adultes atteints de myélome multiple, qui ont reçu au moins trois traitements antérieurs, dont un inhibiteur du protéasome, un agent immunomodulateur, et un anticorps anti-CD38, et qui sont réfractaires à leur dernier traitement. Carvykti a été autorisé en vertu de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C) en raison du caractère prometteur des données cliniques et de la nécessité de poursuivre le suivi afin d'attester les avantages cliniques du produit.

Le myélome multiple est un trouble malin des cellules plasmatiques caractérisé par une prolifération incontrôlée et progressive d'un clone de cellule plasmatique. Elle représente environ 10 % des tumeurs hématologiques malignes. La Société canadienne du cancer a estimé qu'en 2022, environ 4 000 Canadiens seraient diagnostiqués avec un myélome multiple et 1 650 Canadiens mourraient du myélome multiple. Selon la même source, le taux de survie estimé à 5 ans pour les patients atteints de myélome multiple est d'environ 50 %.

L’ingrédient médicinal qui se trouve dans Carvykti, le ciltacabtagène autoleucel, est préparé à partir des cellules mononucléaires du sang périphérique du patient et se compose de cellules T humaines autologues génétiquement modifiées pour exprimer un récepteur antigénique chimérique (CAR). L'antigène cible du CAR est un antigène de maturation des lymphocytes B (BCMA), qui est principalement exprimé à la surface de cellules de la lignée B du myélome multiple, ainsi que de cellules B à un stade tardif et de cellules plasmatiques.

Il a été démontré que Carvykti est efficace chez les patients adultes atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire qui ont reçu au moins trois lignes de traitement antérieures, dont un inhibiteur du protéasome, un agent immunomodulateur et un anticorps anti-CD38. L'autorisation de mise sur le marché délivrée avec conditions était fondée sur les données d'efficacité et d'innocuité de 97 patients traités avec Carvykti dans une étude de phase Ib/II, MMY2001 (CARTITUDE-1), ouverte et avec un seul groupe. Tous les patients ont reçu Carvykti à une dose médiane de 0,71 x 106 cellules T viables porteurs d'un CAR/kg (plage : 0,51 x 106 à 0,95 x 106 cellules T viables porteurs d'un CAR/kg).

Le paramètre primaire du taux de réponse global a été défini comme la proportion de patients qui ont obtenu une réponse partielle ou meilleure, évaluée par un comité d'examen indépendant selon les critères de réponse du International Myeloma Working Group (IMWG). D'après les données disponibles jusqu'à la date limite du 11 février 2021, avec un suivi médian de 18 mois, le traitement avec Carvykti a donné un taux de réponse global de 97,9 % (soit 95 des 97 patients ont obtenu une réponse partielle ou supérieure).

Les principaux paramètres secondaires considérés comme évaluables dans cette présentation étaient le taux de très bonne réponse partielle ou un meilleure, le taux de réponse rigoureusement complète, la durée de la réponse et le temps de réponse. Une très bonne réponse partielle ou meilleure a été signalée chez 94,8 % des patients traités avec Carvykti. Ce taux comprenait les proportions de patients qui ont obtenu une réponse rigoureusement complète, une réponse complète ou une très bonne réponse partielle (selon les critères de réponse de l’IMWG). Un taux de réponse rigoureusement complète de 80,4 % a été signalé chez les patients traités. La durée médiane de la réponse était de 21,8 mois (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 21,8 mois, non estimable). Le temps médian de réponse initiale était de 0,95 mois, le temps médian de réponse optimale était de 2,6 mois et le temps médian de réponse rigoureusement complète était de 2,63 mois (toutes les réponses complètes étaient des réponses rigoureusement complètes).

D'après les données disponibles, le profil d'innocuité de Carvykti est généralement conforme à celui d'autres thérapies à cellules T CAR autorisées. On sait que le syndrome de libération de cytokine et les neurotoxiques (syndrome de neurotoxicité associé aux cellules d'effecteur immunitaire et autres neurotoxiques), qui pourraient être mortels ou mettre la vie en danger, se produisent avec des perfusions de cellules T CAR.

Les réactions indésirables les plus fréquemment signalées chez les patients traités avec Carvykti (avec une incidence d'au moins 20 %) étaient de la pyrexie, un syndrome de libération de cytokine, de l'hypogammaglobulinémie, de l'hypotension, des douleurs musculosquelettiques, de la fatigue, des infections avec un agent pathogène non spécifié, une toux, des frissons, de la diarrhée, des nausées, une encéphalopathie, un appétit diminué, des infections des voies respiratoires supérieures, de la tachycardie, des étourdissements, une dyspnée, un œdème, des infections virales, une coagulopathie, de la constipation et des vomissements.

Les préoccupations en matière d’innocuité identifiées sont abordées dans la monographie de produit de Carvykti approuvée. Un encadré « Mises en garde et précautions importantes » met en évidence les risques de syndrome de libération de cytokine, de toxicités neurologiques (syndrome de neurotoxicité associé aux cellules d'effecteur immunitaire, parkinsonisme, syndrome de Guillain-Barré et autres toxicités neurologiques), et de syndrome d’activation lymphohistiocytaire hémophagocytaire/syndrome d’activation macrophagique, qui pourraient tous être mortels ou menaçants. Il est également souligné que Carvykti devrait être administré dans un établissement de soins de santé qualifié, par des professionnels de la santé formés pour la manipulation et à l'administration de Carvykti, ainsi que pour la gestion des patients traités avec Carvykti, y compris la surveillance et la gestion du syndrome de libération de cytokine et des neurotoxiques.

Janssen Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Carvykti. Le PGR est conçu de manière à décrire les problèmes d'innocuité connus et potentiels, à présenter le plan de surveillance prévu et, au besoin, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques associés au produit. Après examen, le PGR a été jugé acceptable.

Les étiquettes interne et externe, la notice d'accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Carvykti qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l'étiquetage, à l'utilisation d'un langage clair et aux éléments de conception.

Le promoteur a soumis une évaluation de la marque nominative qui comprenait des évaluations des attributs nominatifs à présentation et à consonance semblables. Après examen, le nom proposé de Carvykti a été accepté.

Dans l'ensemble, les données de l'étude avec un seul groupe MMY2001, avec un suivi médian de 18 mois, démontrent l'efficacité prometteuse de Carvykti dans la population de patients cibles. Le profil d'innocuité de Carvykti est généralement conforme à celui d'autres thérapies à cellules T CAR autorisées. En accord avec les Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions : (AC-C), une surveillance de l’innocuité sera permanente. Une évaluation plus approfondie du profil avantages-risques de Carvykti aura lieu après la présentation des résultats de l'étude MMY2001 et de l'étude randomisée de phase III MMY3002 (CARTITUDE-4) comparant Carvykti au régime combiné de pomalidomide, bortezomib et dexaméthasone ou de la combinaison régime combiné de daratumumab, de pomalidomide et de dexaméthasone chez les patients atteints d'un myélome multiple récidivant et réfractaire au lénalidomide.

Cette Présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; et, par conséquent, Santé Canada a émis l'Avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Carvykti?

Le promoteur a déposé une demande de prise en considération préalable en vertu de la Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C) concernant la Présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Carvykti. Après évaluation des renseignements présentés, Santé Canada a déterminé que les critères d'admissibilité étaient remplis pour la PDN soit déposée et examinée en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C. Il y avait des preuves cliniques prometteuses que le médicament offrirait une option de traitement aux patients adultes atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire qui ont reçu au moins trois thérapies antérieures, dont un inhibiteur du protéasome, un agent immunomodulateur et un anticorps anti-CD38. Le myélome multiple récidivant ou réfractaire est une maladie grave qui menace la vie et dont les besoins médicaux ne sont pas satisfaits.

L'examen de la PDN a abouti à la décision d'accorder l'autorisation de mise en marché pour Carvykti en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C, en reconnaissance des preuves prometteuses mais non confirmées d’efficacité clinique présentées dans la présentation. Conformément aux dispositions définies dans la Ligne directrice sur les AC-C, le promoteur a accepté de fournir des renseignements supplémentaires afin de confirmer les avantages cliniques du produit.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice : gestion des présentations et des demandes de drogues.

Étapes importantes de la présentation : Carvykti

Étape importante de la présentation

Date

Réunion préalable à la présentation

2021-05-19

Demande de prise en considération préalable en vertu de la Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions acceptée

2021-09-15

Dépôt de la Présentation de drogue nouvelle

2022-03-04

Examen préliminaire

Lettre d'Acceptation à l'issue de l'examen préliminaire émise

2022-04-01

Examen

Trois demandes ont été accordées pour interrompre l'examen (extensions pour répondre aux demandes de clarification)

88 jours au total

Évaluation du plan de gestion des risques terminée 

2022-12-14

Évaluation non clinique terminée

2023-01-03

Évaluation clinique/médicale terminée

2023-01-03

Évaluation biostatistique terminée

2023-01-13

Évaluation de la qualité terminée

2023-01-13

Examen de l'étiquetage terminé

2023-01-13

Délivrance de l'Avis d'admissibilité à un Avis de conformité avec conditions

2023-01-13

Examen de la réponse de l'Avis d'admissibilité à un Avis de conformité avec conditions

Réponse déposée (Lettre d'engagement)

2023-01-20

Évaluation clinique/médicale terminée

2023-02-07

Délivrance de l'Avis de conformité par la directrice générale, Direction des médicaments biologiques et radiopharmaceutiques dans le cadre de la Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions

2023-02-09

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et son Règlement et dans la Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C). Notamment, le promoteur a accepté de fournir :

  • Le rapport de l'analyse finale de l'étude MMY2001 (CARTITUDE-1), une étude de phase Ib/II, ouverte de Carvykti chez les patients atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire.

  • Le rapport de l'analyse finale de l'étude MMY3002 (CARTITUDE-4), une étude randomisée de phase III comparant Carvykti avec la pomalidomide, le bortezomib et la dexaméthasone ou le daratumumab, la pomalidomide et la dexaméthasone chez les patients atteints d’un myélome multiple récidivant et réfractaire au lénalidomide

5 Quelles activités postautorisation ont été menées à l'égard de Carvykti?

Les Sommaires des motifs de décision (SMD) relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 incluront des renseignements sur les activités postautorisation sous forme de tableau. Le tableau des activités postautorisation (TAPA) comprendra de brefs résumés d'activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Le TAPA continuera d'être actualisé durant tout le cycle de vie du produit.

À l'heure actuelle, aucun TAPA n'est disponible pour Carvykti. Lorsque le TAPA sera disponible, il sera incorporé dans ce SMD.

Pour consulter les derniers avis, mises en garde et retraits concernant des produits commercialisés, consultez MedEffet Canada.

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits médicamenteux, veuillez suivre les liens suivants :

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

Pharmacologie clinique

Carvykti (ciltacabtagène autoleucel) se compose de cellules T autologues génétiquement modifiées à l'aide d'un vecteur lentivirus pour exprimer un récepteur antigénique chimérique unique (CAR). L'antigène cible du CAR est un antigène de maturation des lymphocytes B (BCMA), qui est principalement exprimé à la surface des cellules B de stade avancé, des cellules plasmatiques et des cellules B de lignée B malignes.

La pharmacocinétique du ciltacabtagène autoleucel a été évaluée chez 97 patients atteints de myélome multiple qui ont reçu du ciltacabtagène autoleucel dans l'étude MMY2001 (décrite dans la section Efficacité clinique). Après une seule infusion à la dose médiane de 0,71 x 106cellules T viables porteurs d'un CAR/kg (plage : 0,51 x 106 à 0,95 x 106 cellules T viables porteurs d'un CAR/kg), le ciltacabtagène autoleucel a présenté une phase initiale d'expansion suivie d'un déclin rapide puis d'un déclin plus lent. Les données ont montré une variabilité interindividuelle élevée. Après l'expansion cellulaire, la phase de persistance des niveaux de ciltacabtagène autoleucel a été observée pour tous les patients. Parmi les 65 patients, le temps médian de retour au niveau de référence avant la dose pour les niveaux de transgène du CAR dans le sang périphérique était d'environ 100 jours (plage : 28 à 365 jours) après la perfusion.

L'âge, le sexe, l'indice de masse corporelle et l'origine ethnique n'ont pas eu d'impact significatif sur la pharmacocinétique du ciltacabtagène autoleucel. Aucune étude consacrée à l’insuffisance hépatique et rénale de l’autoleucelle ciltacabtagène n’a été menée.

L'infusion de ciltacabtagène autoleucel a conduit à des niveaux sériques élevés d'interleukin 6 (IL-6), IL-10, interféron gamma et alpha récepteur IL-2 qui ont culminé de 7 à 14 jours après la perfusion et sont retournés à la base 2 à 3 mois après la perfusion.

Comme tout produit biologique, le ciltacabtagène autoleucel peut induire des anticorps anti-drogue. Dans l'étude MMY2001, 19 des 97 patients (19,6 %) ont développé des anticorps anti-CAR émergeant du traitement. Il n'y a pas de preuve claire indiquant que les anticorps anti-CAR observés ont une incidence sur l'exposition, l'efficacité ou l'innocuité de Carvykti.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Carvykti approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité de Carvykti chez les patients adultes atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire qui ont reçu au moins trois traitements antérieurs, dont un inhibiteur du protéasome, un agent immunomodulateur et un anticorps anti-CD38, a été appuyé par des données provenant d'une étude ouverte, avec un seul groupe, de phase Ib/II, MMY2001 (CARTIDE -1). Quatre-vingt-dix-neuf pour cent (99 %) des patients avaient un myélome multiple réfractaire à la dernière ligne de traitement avant l'entrée dans l'étude, 88 % avaient un myélome multiple triplement réfractaire (c.-à-d. réfractaire à un anticorps monoclonal anti-CD38, un inhibiteur protéasome et un médicament immunomodulatoire), et 42 % avaient un penta réfractaire myélome multiple réfractaire au penta (réfractaire à un anticorps monoclonal anti-CD38, au moins deux inhibiteurs du protéasome et au moins deux médicaments immunomodulateurs). Il y avait 113 patients qui ont subi une aphérèse et qui ont été inscrits à l'étude. De ce nombre, 101 patients ont reçu un régime de conditionnement (une chimiothérapie de lymphodéplétion avec de la cyclophosphamide et de la fludarabine) et 97 patients ont reçu une perfusion de Carvykti à une dose médiane de 0,71 x 106 cellules T viables porteurs d'un CAR/kg (plage : 0,51 x 106 à 0,95 x 106 cellules T viables porteurs d'un CAR/kg). Seize patients n'ont pas été traités avec Carvykti en raison du retrait du patient (cinq patients), d'une maladie progressive (deux patients) ou de décès (neuf patients). Après l'aphérèse et avant l'administration de Carvykti, 73 des 97 patients (75 %) ont reçu un traitement de transition. Les agents les plus couramment utilisés comme thérapies de transition comprennent la dexaméthasone, le bortezomib, le cyclophosphamide et le pomalidomide. Aucun patient n'a reçu de réponse complète après un traitement de transition avant de recevoir Carvykti.

Le paramètre primaire du taux de réponse global, défini comme étant la proportion de patients qui ont obtenu une réponse partielle ou meilleure, évalué par un comité d'examen indépendant selon les critères de réponse de l’International Myeloma Working Group (IMWG), a été jugé approprié pour un essai d'oncologie avec un seul groupe, au moment d’une demande d'autorisation conditionnelle d'un produit pharmaceutique dans des milieux de maladie récidivante ou réfractaire avec des options de traitement efficaces limitées. D'après les données disponibles jusqu'à la date limite du 11 février 2021, avec un suivi médian de 18 mois, le traitement avec Carvykti a donné un taux de réponse global de 97,9 %, c'est-à-dire que 95 des 97 patients traités du groupe Tous traités ont obtenu une réponse partielle ou supérieure. Le taux de réponse global pour les 113 patients du groupe Tous inscrits, dont 16 patients qui n'ont pas reçu de perfusion de Carvykti, était de 84,1 %.

Les principaux paramètres secondaires considérés comme évaluables dans cette présentation étaient la très bonne réponse partielle ou le meilleur taux, le taux de réponse rigoureusement complet, la durée de la réponse et le temps de réponse. Le très bon taux de réponse partielle ou de meilleure qualité, défini comme la proportion de patients ayant obtenu une réponse rigoureusement complète, une réponse complète ou une très bonne réponse partielle (selon les critères de réponse de l’IMWG), était de 94,8 % dans la population Tous traités. La durée médiane de la réponse était de 21,8 mois (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 21,8 mois, non estimable). Le temps médian de réponse initiale était de 0,95 mois, le temps médian de réponse optimale était de 2,6 mois et le temps médian de réponse rigoureusement complète était de 2,63 mois (toutes les réponses complètes étaient des réponses rigoureusement complètes).

Dans l'ensemble, les résultats présentés de l'étude MMY2001 sur l'efficacité sont jugés prometteurs pour la population cible de patients. Afin de confirmer l'avantage clinique de Carvykti, le promoteur fournira les résultats de l'étude MMY2001 (avec une période de suivi plus longue) et de l'étude randomisée de phase III MMY3002 (CARTITUDE-4) comparant Carvykti à un régime combiné de pomalidomide, de bortezomib et de dexaméthasone ou à un régime combiné de daratumumab, de pomalidomide et de dexaméthasone chez les patients atteints d'un myélome multiple récidivant et réfractaire à la lénalidomide.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle (PDN) relative à Carvykti a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication suivante :

Carvykti est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire qui ont reçu au moins trois lignes de traitement antérieures, dont un inhibiteur du protéasome, un agent immunomodulateur et un anticorps anti-CD38.

Après un examen approfondi de la PDN, Santé Canada a approuvé l'indication suivante :

Carvykti est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de myélome multiple, qui ont reçu au moins trois lignes de traitement antérieurs, dont un inhibiteur du protéasome, un agent immunomodulateur, et un anticorps anti-CD38, et qui sont réfractaires à leur dernier traitement.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Carvykti approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'évaluation du profil d'innocuité de Carvykti s'est fondée sur les données de 97 patients atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire qui ont reçu Carvykti dans l'étude ouverte, avec un seul groupe, de phase Ib/II, MMY2001 (CARTITUDE-1) (décrite dans la section Efficacité clinique). Tous les patients ont reçu une perfusion de Carvykti à une dose médiane de 0,71 x 106 cellules T viables porteurs d'un CAR/kg (plage : 0,51 x 106 à 0,95 x 10cellules T viables porteurs d'un CAR/kg). Des données sur l’innocuité étaient disponibles à la date limite du 11 février 2021, avec un suivi médian de 18 mois.

Les réactions indésirables les plus fréquemment signalées chez les patients traités avec Carvykti (avec une incidence d'au moins 20 %) étaient de la pyrexie, un syndrome de libération de cytokine, de l'hypogammaglobulinémie, de l'hypotension, des douleurs musculosquelettiques, de la fatigue, des infections avec un agent pathogène non spécifié, une toux, des frissons, de la diarrhée, des nausées, une encéphalopathie, un appétit diminué, des infections des voies respiratoires supérieures, de la tachycardie, des étourdissements, une dyspnée, un œdème, des infections virales, une coagulopathie, de la constipation et des vomissements. Les réactions indésirables les plus fréquemment signalées non en laboratoire de 3e niveau (avec une incidence d'au moins 10 %) étaient des infections avec un agent pathogène non spécifié (18 %), une pneumonie (12 %) et de l'hypotension (10 %).

Des réactions indésirables graves se sont produites chez 54 % des patients. Les réactions indésirables graves les plus souvent signalées (avec une incidence d'au moins 5 %) étaient un syndrome de libération de cytokine (21 %), des infections avec un agent pathogène non précisé (15 %), de l'encéphalopathie (10 %), une pneumonie (7 %), une septicémie (7 %) et des infections virales (6 %).

Le syndrome de libération de cytokine s'est produit chez 94,8 % des patients (nombre de patients [n] = 92). Quatre-vingt-dix pour cent de ces événements (n = 87) étaient de gravité de 1er ou de 2e niveau et 4 % (n = 4) étaient de gravité de 3e ou 4e niveaux. Il y a eu un événement de 5e niveau (c.-à-d. mortel) (1 %) dû au syndrome de libération de cytokine.

Des toxicités neurologiques, qui comprenaient un syndrome de neurotoxicité associé aux cellules d'effecteur immunitaire, de la toxicité des mouvements et neurocognitive avec des signes et des symptômes de parkinsonisme, du syndrome Guillain-Barré, de neuropathies périphériques et des paralysies de nerfs crâniens, ont été signalées chez 20,6 % des patients (n = 20). Deux événements mortels (2 %) se sont produits : l'un dû au syndrome de neurotoxicité associé aux cellules d'effecteur immunitaire et l'autre à la toxicité des mouvements et des neurocognitions avec des signes et des symptômes du parkinsonisme. De plus, trois patients avaient des effets mortels avec une toxicité neurologique continue au moment du décès. Deux de ces décès étaient dus à une infection chez des patients présentant des signes et des symptômes continus de parkinsonisme, et un décès était dû à une insuffisance respiratoire.

On a signalé la présence de cytopénies, qui sont courantes après la lymphodeplétion et la thérapie à cellules T CAR, chez tous les patients. Des cytopénies prolongées et récurrentes ont été observées. Les cytopénies prolongées de 3e ou 4e niveau qui n'avaient pas été résolues au 30e jour après la perfusion de Carvykti comprenaient une thrombocytopénie (41 %), une neutropénie (30 %) et une lymphopénie (12 %). De plus, après le 60e jour suivant l'administration de Carvykti, 31 %, 12 % et 6 % des patients ont eu une récidive de lymphopénie de 3e niveau ou plus, de neutropénie et de thrombocytopénie, respectivement, après la guérison initiale de leur cytopénie de 3e ou 4e niveau.

Parmi les autres préoccupations importantes en matière d’innocuité associées à l'utilisation de Carvykti figurent l'hypogammaglobulinémie, les infections (y compris les infections mortelles ou menaçantes), la réactivation virale et l'hypersensibilité.

Dans l'ensemble, les données disponibles dans l'étude MMY2001d’un seul groupe, avec un suivi médian de 18 mois, indiquent que le profil d'innocuité de Carvykti est généralement conforme à celui d'autres thérapies à cellules T CAR autorisées. Une évaluation plus approfondie du profil avantages-risques de Carvykti aura lieu après la présentation des résultats de l'étude MMY2001 et de l'étude randomisée de phase III MMY3002 (CARTITUDE-4) comparant Carvykti à un régime combiné de pomalidomide, de bortezomib et de dexaméthasone ou à un régime combiné de daratumumab, de pomalidomide et de dexaméthasone chez les patients atteints d'un myélome multiple récidivant et réfractaire à la lénalidomide.

La monographie de produit approuvée de Carvykti présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés. Un encadré « Mises en garde et précautions importantes » met en évidence les risques de syndrome de libération de cytokine, de toxicités neurologiques (syndrome de neurotoxicité associé aux cellules d'effecteur immunitaire, parkinsonisme, syndrome de Guillain-Barré et autres toxicités neurologiques), et de syndrome d’activation lymphohistiocytaire hémophagocytaire (LH)/syndrome d’activation macrophagique (SAM), qui pourraient tous être mortels ou menaçants. Il est également indiqué que Carvykti devrait être administré par des professionnels de la santé expérimentés dans des centres de traitement qualifiés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Carvykti approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.2 Motifs non cliniques de la décision

L'ingrédient médicinal de Carvykti, ciltacabtagène autoleucel, est constitué de cellules T humaines autologues génétiquement modifiées ex vivo avec un vecteur lentiviral pour exprimer un récepteur chimérique d'antigène (CAR). L'antigène cible du CAR est un antigène de maturation des lymphocytes B (BCMA), qui est principalement exprimé à la surface de cellules de lignée B de myélomes multiples, ainsi que de cellules B au stade tardif et de cellules plasmatiques. L'activation spécifique à l'antigène du ciltacabtagène autoleucel entraîne la prolifération des lymphocytes T, la sécrétion de cytokine et l'élimination cytolytique subséquente des cellules exprimant le BCMA.

Des essais in vitro évaluant la cytotoxicité et la libération de cytokine ont démontré l'activité fonctionnelle ciblée du ciltacabtagène autoleucel vers les lignées cellulaires humaines du myélome multiple exprimant le BCMA. Il n'y a pas eu d'effets hors de la cible sur les lignées cellulaires humaines négatives de BCMA. On n'a pas confirmé l'interaction possible de liaison hors cible observée entre le ciltacabtagène autoleucel et la claudin-9 (CLDN9), exprimée par des cellules modifiées dans un écran de matrice protéique de membrane plasmatique in vitro avec des cellules primaires dérivées de donneurs qui expriment la CLDN9 avec endogène. De plus, aucune liaison aux protéines CLDN étroitement liées à la CLDN9 n'a été observée. Ces données suggèrent un faible risque de conséquences fonctionnelles non ciblées du ciltacabtagène autoleucel chez les patients traités.

Des résultats d'études d'efficacité in vivo sur des souris immunodéficientes ayant des xénogreffes de myélome multiple humain ont démontré une inhibition statistiquement significative de la tumeur et un avantage significatif pour la survie. La recharge avec les cellules tumorales n'a pas provoqué une repousse tumorale. L'augmentation du nombre de copies géniques du CAR dans le sang total de ces souris a indiqué l'expansion et la persistance du ciltacabtagène autoleucel dans ce modèle d’animal. Il n'existe actuellement aucune méthode de mise à l'échelle allométrique ni de modèle pharmacocinétique et pharmacodynamique prédictif permettant de traduire les doses efficaces démontrées dans ce modèle d’animal pour prévoir les doses cliniques thérapeutiquement actives du ciltacabtagène autoleucel. De plus, en raison de l'expression restreinte de la cible du BCMA, qui est principalement abondant dans le sang et la moelle osseuse, la biodistribution du ciltacabtagène autoleucel n'a pas été évaluée et devrait être semblable aux patrons de distribution précédemment signalés pour d'autres produits de cellules T CAR.

On n'a pas effectué d'évaluation de la génotoxicité traditionnelle et de la cancérogénicité du ciltacabtagène autoleucel. Il y a un risque de mutagénèse insertionnelle due à la transduction de cellules T humaines autologues avec un vecteur lentivirus pendant la fabrication de ciltacabtagène autoleucel. Ce risque a été évalué en évaluant le modèle d'intégration du vecteur dans la pré-perfusion de ciltacabtagène autoleucel. L'analyse du site d'insertion génomique a été effectuée sur des produits de ciltacabtagène autoleucel provenant de 7 patients et de 3 bénévoles en santé. Il n'y avait aucune preuve d'intégration préférentielle du vecteur lentivirus près des gènes préoccupants. De plus, le potentiel de prolifération accrue de Carvykti a été évalué dans un essai de croissance in vitro indépendant de la cytokine. L'intégration du vecteur lentivirus dans le génome primaire des cellules T durant la transduction n'a pas conduit à une croissance non contrôlée indépendante de la cytokine en l'absence de l'interleukin 2 (la cytokine qui régule la croissance des cellules T et favorise la survie des cellules T). Les données indiquent un faible risque de développer en second lieu, des tumeurs malignes primaires résultant de la mutagénèse insertionnelle chez les patients qui ont reçu une perfusion de ciltacabtagène autoleucel.

La monographie de produit de Carvykti présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue de Carvykti, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Carvykti approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

Caractérisation de Carvykti

Carvykti (ciltacabtagène autoleucel) se compose de cellules T humaines autologues génétiquement modifiées ex vivo avec un vecteur lentivirus codant un récepteur d'antigène chimérique (CAR) pour l'antigène de maturation des cellules B (BCMA). La protéine CAR comprend deux anticorps à domaine unique ciblant le BCMA, conçus pour conférer une forte avidité contre le BCMA humain, un domaine de co-stimulateur 4-1BB, et un domaine de signal cytoplasmique CD3-zeta (CD3ζ).

Les données sur la cytométrie en flux montrent que Carvykti est un produit à cellules T très pures, dont la plupart des concentrations de cellules B ou de lymphocytes NK sont faibles ou indécelables. Les cellules T transductées sont constituées de cellules T cytotoxiques CD4+ et CD8+, et surtout de cellules T moins matures (cellules T naïves et de mémoire centrale). Il n'y a pas de corrélation claire entre ces sous-populations de cellules T et les données disponibles sur l'efficacité clinique et l'innocuité. Des essais in vitro indiquent que le ciltacabtagène autoleucel est capable de se lier aux cellules tumorales exprimant le BCMA, ce qui entraîne la prolifération des cellules T positives CAR, la sécrétion de cytokines inflammatoires (c.-à-d. gamma interféron et nécrose tumorale alpha) et de cytokines de survie (c.-à-d. interleukin 2 [IL-2])), et le déclenchement d'une réponse cytotoxique pour éliminer les cellules tumorales du myélome multiple exprimant le BCMA.

Carvykti contient de faibles niveaux d'impuretés liées aux produits et aux procédés. Les impuretés liées au produit peuvent comprendre des cellules non viables et d'autres types de cellules, tandis que les impuretés liées au procédé peuvent comprendre des réactifs résiduels, des IL-2 résiduels et des particules.

Procédé de fabrication de Carvykti et contrôles du processus

La fabrication de Carvykti est un processus continu, sans délimitation claire entre la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique.

Le matériel d'aphérèse (c.-à-d. les cellules mononucléaires du sang périphérique recueillies auprès d'un patient) et un vecteur lentivirus incompétent de réplication codant un CAR pour un BCMA sont des matériaux de départ pour la fabrication de Carvykti.

Le matériel d'aphérèse est recueilli auprès de chaque patient dans des sites de collecte qualifiés selon des procédures spécifiques au site. Il est formulé et cryoconservé dans un centre de cryoconservation, puis expédié sur le site de fabrication du produit pharmaceutique. La fabrication de Carvykti est initiée par la fonte du matériel d'aphérèse Cryo préservé, suivie de l'enrichissement et l'activation des cellules T. On procède ensuite à la transduction des cellules T activées avec un vecteur lentivirus porteur du gène ciltacabtagène CAR et à l'expansion des cellules T transductées. Les cellules sont ensuite récoltées, lavées, formulées avec des agents de congélation contenant du diméthyle sulfuré, remplies en sacs, cryoconservées dans des conditions contrôlées et stockées dans la phase vapeur de l'azote liquide à -120 °C ou moins.

Les paramètres du processus d'exploitation (entrées de processus) ont été décrits pour chaque opération d'unité, y compris un point défini et/ou une plage acceptable prouvée. La robustesse du procédé de fabrication a été évaluée dans le cadre d'études de caractérisation des procédés, qui ont permis d'évaluer systématiquement l'impact de divers paramètres critiques du procédé d'exploitation sur les attributs critiques de la qualité du produit et de les utiliser à l'appui de la gamme acceptable prouvée. L'uniformité du processus de fabrication a été démontrée par l'exécution de huit séries de qualifications de rendement du procédé, dont cinq ont été et couronnées de succès de manière consécutive. Lors des essais de qualification de rendement du procédé, tous les paramètres critiques du procédé ont été maintenus dans la plage acceptable prouvée ou les plages d'exploitation prédéfinies, tous les contrôles en cours de fabrication répondaient aux critères d'acceptation et les lots de produits pharmaceutiques qui en résultaient répondaient aux spécifications de mise en marché. Un programme continu de vérification des procédés est en place pour assurer de façon continue que le procédé de fabrication demeure sous contrôle pendant la production commerciale.

Processus de fabrication du vecteur lentivirus et contrôles du processus

Le vecteur lentivirus est codé par un plasmide de transfert (encodage du transgène CAR) et trois plasmides d'aide (requis pour l'assemblage du vecteur lentivirus). Il est conçu sur la base du virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1), en utilisant la troisième génération de systèmes de production de vecteurs lentivirus. Le processus de fabrication du vecteur lentivirus comprend l'initiation de la préculture de cellules de mammifères étendues d'une banque de cellules de travail décongelée et l'expansion et l'inoculation subséquentes de bioréacteurs de production. Les cultures cellulaires du bioréacteur sont transfectées de façon transitoire avec les quatre plasmides. Il y a ensuite la clarification de la récolte, une série d'étapes de purification, la concentration et la dia filtration, et les étapes de remplissage et de stockage.

Des données provenant de trois lots consécutifs de validation de processus à l'échelle commerciale ont démontré que le procédé de fabrication de vecteurs lentivirus maintenait systématiquement les paramètres de processus critiques dans les plages définies dans les protocoles de validation de processus, qu’il satisfaisait aux critères d'acceptation pour tous les contrôles en cours de processus et pour tous les essais de libération de routine, et maintenait les paramètres de processus dans la plage acceptable prouvée et/ou les critères d'acceptation. Une vérification continue du procédé est en place afin de fournir l'assurance permanente que le procédé reste sous contrôle pendant la fabrication commerciale.

Contrôle de Carvykti

La spécification de libération de Carvykti est conforme aux directives pertinentes et comprend des tests d'apparence, de pureté, d'identité, de quantité et de puissance. Les méthodes d'analyse utilisées pour évaluer les caractéristiques du produit pharmaceutique ont été choisies en fonction de leur capacité de rendement et de leur aptitude à l'usage courant et fiable; ces méthodes ont été validées de façon appropriée. Les critères d'acceptation étaient dûment justifiés.

Carvykti est une drogue visée à l'annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d'autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d'être vendue conformément à la Ligne directrice à l'intention des promoteurs : Programme d'Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l'Annexe D (Produits Biologiques)

Stabilité de Carvykti

Sur la base des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation proposée de 9 mois à -120 °C ou moins pour Carvykti est jugée acceptable. Une fois décongelé, Carvykti doit être administré immédiatement et la perfusion doit être terminée dans les 2,5 heures. Le produit décongelé ne doit pas être secoué, recongelé ou réfrigéré.

La compatibilité du produit médicamenteux avec le système récipient-fermeture a été démontrée par des études de stabilité à long terme et des études de stabilité en cours d'utilisation. Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation.

Installations et équipement

En raison des restrictions de déplacement, Santé Canada a effectué une évaluation virtuelle de l'installation de fabrication de Carvykti. Une évaluation sur place de l'installation de fabrication de vecteurs viraux n'a pas été recommandée selon une détermination fondée sur le risque.

L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production de Carvykti sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués. Les sites de fabrication du vecteur viral et de Carvykti sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Évaluation de l'innocuité des agents adventifs

Le procédé de fabrication de Carvykti comprend des matériaux d'origine humaine, qui contiennent des composants d'origine animale ou humaine, ou qui ont contacté des composants d'origine animale ou humaine. Les risques potentiels de l'introduction d'agents adventifs viraux et non viraux dans le processus de fabrication sont gérés par les stratégies suivantes : le contrôle des matières premières d'origine animale et humaine (comme en témoignent les certificats d'origine et d'adéquation pertinents), l'utilisation d'une banque de cellules de travail qualifiées qui n'est pas connue pour exprimer des virus endogènes, l'utilisation de systèmes fermés ou la manipulation ouverte dans des conditions environnementales contrôlées, l'utilisation de matériaux à usage unique, de processus aseptiques validés, une procédure d’essais en cours de fabrication et d’essais de libération courants.

Aucun excipient d'origine humaine n'est utilisé dans la fabrication du produit pharmaceutique cryo préservé. L'acide lactobionique, présent dans le milieu de cryopréservation Cryostor CS5, est le seul composant d'origine animale dans la formulation. L'acide lactobionique est fabriqué à partir de lactose dérivé du lait obtenu d'animaux sains dans les mêmes conditions que le lait recueilli pour la consommation humaine. Des renseignements satisfaisants ont été fournis pour établir que ce composant ne présente pas de risque de contamination par des agents d'encéphalopathie spongiforme transmissible.