Sommaire des motifs de décision portant sur Columvi

Pharmacologie clinique

Le glofitamab, l’ingrédient médicinal de Columvi, est un anticorps monoclonal bispécifique qui se lie simultanément au CD20 sur les cellules B et au CD3 sur les cellules T et provoque la mort par médiation des cellules T des cellules B exprimant le CD20.

Les propriétés pharmacocinétiques du glofitamab ont été évaluées dans l’étude NP30179 chez les patients atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B, récidivant ou réfractaire (décrites dans la section Efficacité clinique).

Des analyses non compartimentées ont montré que la concentration plasmatique maximale observée (C_max) de glofitamab était atteinte à la fin de la perfusion intraveineuse et que les concentrations diminuaient ensuite de façon biexponentielle. Le glofitamab a présenté une pharmacocinétique linéaire et proportionnelle à la dose sur la plage de dose de 0,005 mg à 30 mg.

Un modèle pharmacocinétique à deux compartiments incluait des paramètres de clairance, indépendants du temps et variables avec le temps (pour tenir compte de l’accumulation pendant le cycle thérapeutique). Les diagnostics du modèle pharmacocinétique de la population (c.-à-d., l’évaluation des parcelles de bonne tenue et des valeurs de rétrécissement) indiquent que le modèle peut être associé à un biais, ce qui pourrait masquer l’identification des associations. Par conséquent, les conclusions fondées sur le modèle doivent être interprétées avec prudence.

Dans l’analyse des covariables, aucune covariable cliniquement significative de l’exposition n’a été identifiée, bien que le poids corporel ait eu des effets statistiquement significatifs sur les paramètres du modèle pour les clairances et les volumes. L’analyse exposition-réponse, à l’aide d’estimations de l’exposition du modèle pharmacocinétique de la population, suggère que l’efficacité (c.-à-d. le taux de réponse complet, le taux de réponse global) était significativement corrélée à l’exposition et que le risque de syndrome de libération de cytokine (de gravité de niveau 2 ou supérieure) avait augmenté significativement avec l’augmentation de l’occupation moyenne des récepteurs observée dans les 24 heures suivant la première dose de glofitamab. Cette constatation a permis de confirmer la validité du traitement posologique recommandé, qui incorpore une augmentation graduelle de la dose de glofitamab pour atténuer le risque de syndrome de libération de cytokine.

Un modèle pharmacocinétique physiologique minimal, utilisé pour étudier les effets de l’expression interleukine 6 induite par le glofitamab sur les enzymes hépatiques du cytochrome P450 (CYP450) et les effets subséquents sur le métabolisme des médicaments, ont suggéré un effet suppressif modéré sur certaines enzymes du CYP. Malgré l’incertitude associée aux simulations de cet exercice de modélisation, un énoncé de précaution a été inclus dans la section Interactions médicamenteuses de la monographie de produit de Columvi pour recommander de surveiller les patients qui reçoivent concomitamment des substrats de CYP450 avec un index thérapeutique étroit (p. ex., la warfarine, la cyclosporine).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Columvi approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L’efficacité de Columvi chez les patients adultes atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B, récidivant ou réfractaire, qui ont reçu au moins deux lignes antérieures de traitement systémique est appuyée par des données d’une étude continue, première chez l’humain, multicentrique, ouverte, de phase I/II sur l’augmentation de la dose et l’expansion de la dose (NP30179). La cohorte D3 de cette étude de cohorte multiple représentait la population d’efficacité primaire comprenant 108 patients. Parmi eux, on compte 79 patients atteints d’un lymphome B diffus à grandes cellules, sans autres précisions, 17 patients atteints d’un lymphome B diffus à grandes cellules découlant d’un lymphome folliculaire, 6 patients atteints d’un lymphome médiastinal primitif à cellules B et 6 patients atteints d’un lymphome à cellules B de haut grade. La plupart des patients (69,4 %) étaient des hommes, avec un âge médian de 66 ans. La majorité des patients (63,9 %) étaient atteints de maladie extra ganglionnaire, alors que 41,7 % étaient atteints de maladie de taille. Tous les patients avaient reçu au moins deux thérapies systémiques antérieures, 34,3 % avaient déjà reçu un traitement aux cellules T, positif pour le récepteur antigénique chimérique (CAR) et 15 % avaient déjà reçu une greffe autologue de cellules souches.

À la suite d’une dose unique de prétraitement de 1 000 mg d’obinutuzumab (un anticorps monoclonal anti-CD20) le premier jour du premier cycle de 21 jours (cycle 1), les patients ont reçu 2,5 mg de Columvi le 8e jour du premier cycle, 10 mg de Columvi le 15e jour du premier cycle et 30 mg de Columvi le premier jour du deuxième cycle, selon le schéma posologique d’augmentation graduelle de la dose. Par la suite, ils ont reçu 30 mg de Columvi le premier jour de chaque cycle de 21 jours suivant, pendant un maximum de 12 cycles ou jusqu’à ce qu’une progression de la maladie ou une toxicité ingérable se produisent. Les patients ont reçu des pré médicaments, dont un antipyrétique, un antihistaminique et un glucocorticoïde.

Le résultat principal de l’efficacité de l’étude était le taux de réponse complet (CRR) chez les patients inscrits à la cohorte D3. Le CRR a été évalué par un comité d’examen indépendant (IRC) en utilisant les critères de classification de Lugano pour l’évaluation de la réponse du lymphome non hodgkinien.

Les principaux paramètres secondaires étaient le taux de réponse global, la durée de la réponse complète et la durée de la réponse. Les données soumises comprenaient des évaluations de la survie sans progression, de la survie globale et des résultats déclarés par le patient; toutefois, ces études ont été jugées d’une valeur limitée compte tenu de la conception de l’étude à groupe unique.

Avec un suivi médian de 9,0 mois, l’étude a démontré un CRR dans la cohorte D3 de 35,2 % (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 26,2, 45,0), c’est-à-dire que 38 des 108 patients ont obtenu une rémission complète. La cohérence a été observée entre le CRR évalué par un comité d’examen indépendant et le CRR évalué par l’enquêteur de 33,3 %. L’inclusion de 7 patients supplémentaires des cohortes D2 et D3, qui ont été identifiés comme étant dans le champ d’application de l’indication recherchée, n’a pas modifié significativement le CRR. De même, chez les patients de la cohorte D5 qui avaient atteint l’évaluation de la première réponse, le CRR était de 33,3 %; toutefois, l’évaluation de la réponse n’avait pas été effectuée pour tous les patients de cette cohorte au moment de la limite des données cliniques.

En ce qui concerne les différents sous-types histologiques des lymphomes à grandes cellules B, le taux de CRR était constant entre les patients atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B, sans autres précisions, les patients atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B découlant d’un lymphome folliculaire et les patients atteints d’un lymphome médiastinal primitif à cellules B. Toutefois, aucune réponse complète n’a été observée chez les patients atteints de lymphomes à cellules B de haut grade, et une réponse partielle a été observée chez ces patients. Il faut aussi noter qu’aucune réponse complète n’a été observée chez 10 patients atteints d’un lymphome avec double expression (qui contient des réarrangements des gènes MYC et BCL2), qui est considéré comme un lymphome à cellules B de haut grade. En raison de la petite taille des échantillons, il est difficile d’interpréter les résultats par sous-type histologique. Santé Canada a estimé qu’il n’y avait pas suffisamment de preuves d’efficacité pour inclure les patients atteints d’un lymphome à cellules B de haut grade dans la population de patients visés pour Columvi.

Le taux de réponse global, qui était un paramètre secondaire clé évalué dans la cohorte D3, était de 50 % (IC à 95 % : 40,22, 59,78). La durée de la réponse complète évaluée par un comité d’examen indépendant chez les 38 répondants ayant eu une réponse complète a été estimée à 14,4 mois (IC à 95 % : non estimable [NE], NE). À 3, 6 et 9 mois, les probabilités estimatives sans événements étaient de 96,9 %, 93,2 % et 83,8 %, respectivement. Il est à noter que la durée médiane de l’estimation complète de la réponse est immature et qu’elle risque de changer avec un suivi supplémentaire. La durée de la réponse évaluée par un comité d’examen indépendant chez les 54 répondants (les patients ayant une réponse complète et les patients ayant une réponse partielle) était de 14,4 mois (IC à 95 % : 7,3, NE), mais on s’attend aussi à ce qu’elle change avec un suivi plus long.

Dans l’ensemble, les résultats d’efficacité soumis sont jugés prometteurs pour la population cible de patients. Pour confirmer l’avantage clinique de Columvi, le promoteur fournira les résultats d’une étude randomisée de phase III, multicentrique et ouverte, qui évaluera l’efficacité et l’innocuité du glofitamab en combinaison avec la gemcitabine plus l’oxaliplatine contre le rituximab en combinaison avec la gemcitabine plus l’oxaliplatine chez les patients atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B, récidivant ou réfractaire. L’objectif d’efficacité principal de l’étude de phase III est de démontrer que le glofitamab combiné à la gemcitabine et à l’oxaliplatine est associé à une meilleure survie globale par rapport au rituximab combiné à la gemcitabine et à l’oxaliplatine.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Columvi a été initialement déposée par le promoteur pour l’indication suivante :

Columvi (le glofitamab à injecter) est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’un lymphome à grandes cellules B récidivant ou réfractaire après deux ou plusieurs lignes de traitement systémique, y compris le lymphome diffus à grandes cellules B, sans autres précisions, y compris le lymphome diffus à grandes cellules B découlant d’un lymphome folliculaire, le lymphome à cellules B de haut grade et le lymphome médiastinal primitif à cellules B, qui ne peut recevoir de traitement par cellules CAR-T ou qui ont déjà reçu le traitement par cellules CAR-T.

Santé Canada a révisé l’indication proposée afin d’exclure les patients atteints de lymphome à cellules B de haut grade de la population de patients visés pour Columvi, étant donné l’insuffisance des preuves d’efficacité à l’appui de l’utilisation de Columvi chez ces patients (tel que précisé dans la section Efficacité clinique). Par conséquent, Santé Canada a approuvé l’indication suivante :

Columvi (le glofitamab à injecter) est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B récidivant ou réfractaire, sans autres précisions, d’un lymphome diffus à grandes cellules B découlant d’un lymphome folliculaire ou d’un lymphome médiastinal primitif à cellules B, qui ont reçu deux lignes ou plus de traitement systémique et qui ne sont pas admissible ou qui ne peuvent pas recevoir de traitement par cellules T porteurs du récepteur antigénique chimérique (CAR) ou ont déjà reçu le traitement par cellules CAR-T.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Columvi approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L’évaluation du profil d’innocuité de Columvi s’est fondée sur des données tirées de l’étude pivot (étude NP30179, décrite dans la section Efficacité clinique). La population d’innocuité primaire comprenait 152 patients qui ont reçu au moins une dose de traitement à l’étude (traitement préalable à l’obinutuzmab suivi d’un schéma posologique d’augmentation graduelle de la dose de Columvi) et qui faisaient partie de la population cible de l’indication proposée. Les patients de la cohorte D3 représentaient la majorité de ces patients (107 patients), tandis que les autres étaient inscrits dans la cohorte D2 (7 patients) et dans la cohorte D5 (38 patients). Le nombre médian de cycles de traitement était de 4 (plage : 1 à 12 cycles).

Des événements indésirables apparus en cours de traitement se sont produits chez 98 % des patients traités avec un régime d’augmentation graduelle de la dose de Columvi (2,5/10/30 mg). Des événements indésirables de 3e niveau ou d’une gravité supérieure se sont produits chez 55,9 % des patients de la population d’innocuité primaire. Les événements indésirables de niveau 3 ou plus sévères les plus fréquemment signalés (chez au moins 5 % des patients) étaient la neutropénie (23,7 %), l’anémie (6,6 %), la thrombocytopénie (5,9 %) et l’hypophosphatémie (5,9 %). Des événements indésirables graves se sont produits chez 45,5 % des patients. Les événements indésirables graves les plus fréquemment signalés étaient le syndrome de libération de cytokine (20,4 %), la septicémie (3,9 %), la maladie du coronavirus (la COVID-19), la pneumonie (3,3 %), la poussée tumorale (3,3 %), la COVID-19 (2,0 %), l’anémie), et l’effusion pleurale (2,0 %). Sept patients sont morts à cause d’un événement indésirable apparu en cours de traitement. Les événements indésirables de 5e niveau déclarés (c.-à-d. les événements indésirables ayant entraîné le décès) étaient la pneumonie due à la COVID-19 (3 patients), la septicémie (2 patients), la COVID-19 (1 patient) et le délire (1 patient).

Le syndrome de libération de cytokine est l’événement indésirable le plus important associé aux produits d’attractivité des cellules T, y compris Columvi. Dans l’ensemble, 94 patients (61,8 %) ont été atteints du syndrome de libération de cytokine, dont la gravité a été notée selon le système de classement de l’American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) 2019. La plupart des cas (57,9 %) étaient de gravité de premier ou de deuxième niveau. Toutefois, 20,4 % des patients ont connu le syndrome de libération de cytokine qui était considéré comme étant un événement indésirable grave. La grande majorité des événements indésirables du syndrome de libération de cytokine avaient été résolus à la date clinique limite, à laquelle il y avait deux cas en cours. Dans l’ensemble, le syndrome de libération de cytokine était considéré comme gérable. Sur les 94 cas, 7 patients ont été admis à l’unité de soins intensifs, 2 patients ont eu besoin d’une ventilation mécanique, 1 patient a eu besoin d’oxygène à débit élevé et aucun patient n’a eu besoin de prise en charge avec plusieurs vasopresseurs. Trente et un patients ont reçu du tocilizumab, 27 patients ont reçu des corticostéroïdes et 16 patients ont été traités à la fois avec du tocilizumab et des corticostéroïdes. Compte tenu de la nécessité d’une surveillance appropriée et d’une gestion rapide, le risque de syndrome de libération de cytokine a été mis en évidence dans un encadré « Mises en garde et précautions importantes » de la monographie de produit Columvi.

Des événements neurologiques indésirables, observés avec d’autres produits bispécifiques à cellules T et des produits à cellules CAR-T, ont été signalés chez 36,2 % des patients de la population d’innocuité primaire. Chez 6,6 % des patients de la population d’innocuité primaire, des événements neurologiques indésirables se sont produits simultanément avec le syndrome de libération de cytokine. L’événement neurologique indésirable le plus souvent signalé était la céphalée de premier ou de deuxième niveau (9,2 %). Santé Canada a examiné les termes préférés pour les troubles du système nerveux et les troubles psychiatriques (selon le Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA) pour déterminer les termes associés au syndrome de neurotoxicité associé aux cellules d’effecteur immunitaire. Dans la population d’innocuité primaire, les termes préférés indiquant le syndrome de neurotoxicité associé aux cellules d’effecteur immunitaire comprenaient l’état confusionnel (3 cas), la somnolence (2 cas), le tremblement (2 cas), l’agitation (1 cas), le délire (1 cas de niveau 5) et les convulsions (1 cas). Les patients atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B récidivant ou réfractaire traité avec d’autres traitements posologiques de Columvi ont également connu de tels événements, en plus d’événements de niveau de conscience déprimé et de perturbation de l’attention. À la lumière de ces constatations, Santé Canada a recommandé l’ajout d’une mise en garde pour les événements neurologiques indésirables dans la section Mises en garde et précautions de la monographie de produit de Columvi.

D’autres événements indésirables importants, dont il a été question dans la section Mises en garde et précautions de la monographie de produit de Columvi, sont les événements neurologiques, le syndrome de lyse tumorale, la poussée tumorale, les réactions liées à la perfusion et les infections graves.

Une évaluation plus approfondie de Columvi aura lieu après la présentation des résultats d’une étude randomisée de phase III, multicentrique, portant sur l’évaluation de l’efficacité et de l’innocuité du glofitamab en combinaison avec la gemcitabine plus l’oxaliplatine par rapport au rituximab en combinaison avec la gemcitabine plus l’oxaliplatine chez les patients atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B récidivant ou réfractaire.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Columvi approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Le glofitamab, l’ingrédient médicinal de Columvi, est un anticorps monoclonal bispécifique qui se lie de manière bivalente, et avec une haute affinité au CD20 exprimé à la surface des cellules B et de manière monovalente, avec une faible affinité, au CD3 dans le complexe récepteur des cellules T, exprimé à la surface des cellules T. En liant simultanément le CD20 sur la cellule B et le CD3 sur la cellule T, le glofitamab médie la formation d’une synapse immunologique avec une activation et une prolifération subséquentes puissantes des cellules T, une sécrétion de cytokines et une libération de protéines cytolytiques qui aboutissent à la lyse des cellules B exprimant le CD20.

Le glofitamab a montré une activité antitumorale puissante et dépendante de la dose dans des modèles de souris in vivo de lymphome diffus à grandes cellules B. On a observé une régression de la tumeur peu importe l’infiltration des cellules immunitaires avant le traitement. Les cellules T activées par le glofitamab expriment des marqueurs d’activation et d’épuisement, secrètent des cytokines et des granules cytotoxiques et prolifèrent. Fait important, l’activité du glofitamab est spécifique et ne se produit qu’en présence d’une liaison simultanée avec des cellules cibles exprimant le CD20 et des cellules T exprimant le CD3. Le glofitamab maintient une efficacité antitumorale puissante même lorsque l’obinutuzumab, l’augmentation graduelle de la dose et les stéroïdes sont combinés comme des mesures additionnelles pour atténuer la libération de cytokine, qui est associée à l’administration de glofitamab.

La clairance du glofitamab était rapide et dépendante de la dose, avec des valeurs réduites à des niveaux de dose plus élevés. La pharmacocinétique dépendante de la dose est compatible avec l’élimination du médicament par voie de cible par liaison au CD20 sur les cellules B. La liaison à faible affinité avec le CD3 ne contribue pas de façon significative à l’élimination des médicaments par la cible observée. La clairance rapide a persisté après l’épuisement des cellules B par l’obinutuzumab.

Le glofitamab est pharmacologiquement actif chez les singes cynomolgus, comme démontré in vitro et in vivo. Compte tenu de la clairance élevée, de l’immunogénicité marquée et de la libération de cytokine limitante de dose chez les singes cynomolgus, plusieurs mesures ont été prises pour obtenir une exposition plus élevée et une plus grande tolérance. Ces approches comprenaient une augmentation graduelle de la dose, une dose tous les deux jours ou un prétraitement avec l’obinutuzumab (dans des études de toxicité à dose unique).

Les principales conclusions non cliniques, identifiées dans des études de toxicité à dose unique et à dose répétée jusqu’à 4 semaines, étaient liées au mécanisme d’action du glofitamab et incluaient la libération transitoire de cytokine après la dose, principalement limitée à la première dose, et les changements secondaires à la libération de cytokine. Les animaux ayant une libération sévère de cytokine après une dose de glofitamab unique de 100 µg/kg sans traitement préalable avec l’obinutuzumab présentaient une dégénérescence épithéliale/nécrose unicellulaire dans le pancréas exocrine et la muqueuse de l’estomac ou des érosions dans le tractus gastro-intestinal et des infiltrats mixtes et/ou neutrophiles dans certains organes. Ces résultats étaient probablement secondaires à la libération de cytokine et à l’activation des cellules immunitaires induite par la cytokine. Le traitement préliminaire avec l’obinutuzumab a entraîné une atténuation de la libération de cytokine, permettant l’administration de glofitamab à une dose dix fois supérieure à la dose qui a résulté en un syndrome de libération sévère de cytokine. Cette dose de glofitamab plus élevée a conduit à une concentration sérique maximale observée (C_max) de 3,74 fois la C_max humaine à la dose clinique recommandée de 30 mg.

Aucune étude de toxicité pour la reproduction n’a été menée avec le glofitamab. Compte tenu du faible transfert placentaire d’anticorps au cours du premier trimestre, du mécanisme d’action et des données disponibles sur le glofitamab et des données sur la classe d’anticorps anti-CD20, le risque de tératogénicité est faible. Toutefois, un épuisement prolongé des cellules B peut entraîner un risque accru d’infections opportunistes, ce qui peut entraîner une perte fœtale. La libération transitoire de cytokine associée à l’administration de glofitamab peut également être nocive pour la grossesse.

La monographie de produit de Columvi présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l’être humain. À la lumière de l’utilisation prévue de Columvi, la présentation n’indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l’autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Columvi approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

Le glofitamab, l’ingrédient médicinal de Columvi, est un nouvel anticorps monoclonal humain recombinant bispecific basé sur un cadre d’immunoglobuline G1 humain (IgG1). Le glofitamab est composé de deux différentes chaînes lourdes et de deux différentes chaînes légères et a une masse moléculaire d’environ 194 kDa. La molécule contient deux domaines de liaison antigénique (Fab) de fragments dirigés contre la protéine CD20 humaine exprimée à la surface des cellules B et un domaine Fab dirigé contre la sous-unité humaine CD3 epsilon (CD3ɛ) du complexe récepteur des cellules T exprimées à la surface des cellules T. Par conséquent, le glofitamab se lie de manière bivalente au CD20 et monovalente à la sous-unité CD3 epsilon (CD3ɛ) du récepteur T-cell. En liant simultanément le CD20 sur la cellule B et le CD3 sur la cellule T, le glofitamab médie la formation d’une synapse immunologique avec une activation et une prolifération subséquentes puissantes des cellules T, une sécrétion de cytokines et une libération de protéines cytolytiques qui aboutissent à la lyse des cellules B exprimant le CD20.

La région cristallisable (Fc) du fragment de la molécule contient une modification (mutation « PG LALA ») qui abroge sa liaison pour compléter (C1q) et les récepteurs gamma Fc (FcγR). Ce changement moléculaire empêche la co-activation de cellules innées d’effecteur immunitaire comme effet des FcγR, y compris les cellules tueuses naturelles, les monocytes/macrophages et les neutrophiles, sans affecter la liaison fonctionnelle au récepteur Fc néonatal (FcRn).

Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que le glofitamab présente systématiquement la structure caractéristique et l’activité biologique désirées. Le glofitamab est une protéine hétérogène qui a la structure primaire, les modifications post-traductionnelles et d’autres caractéristiques d’une IgG1 recombinante dérivée de cellules ovariennes de hamster chinois (CHO).

Les impuretés liées au produit et au procédé qui ont été déclarées et caractérisées se sont avérées conformes aux limites établies.

Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus

Le glofitamab est produit à l’aide d’une lignée de cellules CHO génétiquement modifiées. L’anticorps est exprimé comme un produit sécrété des cellules CHO.

La production du glofitamab commence avec le dégel d’un flacon unique de la banque de cellules de travail. La biomasse du substrat cellulaire est augmentée par la sous-culture séquentielle en un volume de milieu de plus en plus grand pour générer un volume d’inoculum suffisant pour le bioréacteur de production par lots nourris. Lorsque les critères fixés sont atteints, le fluide de culture cellulaire du bioréacteur de production est récolté par centrifugation et filtration. Plusieurs lots de liquide de culture cellulaire récolté peuvent être produits à partir d’une seule fiole de banque de cellules de travail.

Un seul lot de liquide de culture cellulaire récolté est ensuite purifié par des étapes de chromatographie, des étapes de filtration et d’autres étapes pour éliminer et inactiver les contaminants viraux potentiels. La substance médicamenteuse est concentrée et conditionnée à la concentration et à la composition finales, puis filtrée en sacs stériles en acétate de vinyle éthylène, à usage unique. Les sacs sont entreposés congelés à moins de 30 °C.

Le processus de fabrication des produits pharmaceutiques commerciaux comprend la décongélation de la substance médicamenteuse, la mise en commun optionnelle de plusieurs lots de substances médicamenteuses et de leur mélange, la dilution de la solution de substance médicamenteuse et de son mélange, la filtration de réduction de la charge biologique, la filtration de conduite stérile, le remplissage aseptique des flacons, la pose du bouchon, le bouchage et l’inspection visuelle. Les deux configurations de flacons de Columvi (2,5 mg de glofitamab dans 2,5 ml de solution et 10 mg de glofitamab dans 10 ml de solution) sont fabriquées avec le même procédé et le même équipement.

Les paramètres d’exploitation associés à chaque étape du processus de fabrication ont été décrits et justifiés adéquatement dans la présentation. Le rendement du procédé de fabrication est régulièrement surveillé par des essais en cours de fabrication d’intermédiaires de processus pertinents à des limites justifiées.

Les processus de fabrication des substances médicamenteuses et des produits médicamenteux commerciaux ont été validés par la fabrication de plusieurs lots consécutifs de qualification du rendement des procédés et par des études de validation auxiliaires. Dans l’ensemble, les données de validation montrent que les procédés de fabrication commerciale sont capables de produire de façon constante des lots de substances médicamenteuses et des lots de produits médicamenteux de qualité acceptable.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

La qualité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux est assurée par des spécifications appropriées pour l’identité, la pureté, la puissance et les caractéristiques pertinentes de la forme posologique. Les méthodes d’analyse correspondantes ont été validées ou qualifiées et établies à chaque lieu d’essai. Un programme interne de normes de référence à deux niveaux a également été mis en œuvre. Les critères d’acceptation étaient dûment justifiés.

Columvi est une drogue visée à l’annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d’autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d’être vendue conformément à la Ligne directrice à l’intention des promoteurs : Programme d’Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues visées à l’Annexe D (Produits Biologiques).

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Sur la base des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d’entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux ont été adéquatement étayées et jugées satisfaisantes.

Les données de stabilité appuient la durée de conservation proposée de 24 mois pour Columvi, lorsqu’il est stocké à l’abri de la lumière à 2 °C à 8 °C. La solution de perfusion préparée doit être utilisée immédiatement. Si elle n’est pas utilisée immédiatement, la solution de perfusion peut être conservée au réfrigérateur à 2 °C à 8 °C pendant 64 heures et à 25 °C pendant 4 heures avant l’administration, suivie d’une durée maximale de perfusion de 8 heures.

La compatibilité du produit médicamenteux avec le système récipient-fermeture a été démontrée au moyen d’études de stabilité à long terme et d’études sur les substances extractibles/lixiviables.

Installations et équipement

L’aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l’équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.

Une évaluation sur place de l’installation de fabrication de substances médicamenteuses n’a pas été recommandée, étant donné qu’une inspection préalable à l’homologation effectuée par l’Institut Paul Ehrlich, un organisme du ministère fédéral de la Santé de l’Allemagne, n’a pas identifié de problèmes majeurs et a appuyé l’aptitude de ce lieu à fabriquer la substance médicamenteuse Columvi. Le rapport d’inspection a été fourni à Santé Canada sur demande et utilisé comme facteur atténuant dans l’évaluation globale des risques de l’installation.

Sur la base d’un score d’évaluation des risques déterminés par Santé Canada, une évaluation sur place de l’installation de fabrication du produit médicamenteux n’a pas été jugée nécessaire.

Les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Évaluation de l’innocuité des agents adventifs

Le procédé de fabrication du glofitamab fait appel à des mesures de contrôle adéquates afin de prévenir les contaminations et de maintenir un contrôle microbien.

Des essais approfondis de la banque de cellules maîtresses, de la banque de cellules de travail et du fluide de culture cellulaire avant la récolte confirment que le substrat cellulaire et les matériaux de départ du processus de fabrication de la substance médicamenteuse sont exempts d’agents adventifs détectables (bactéries, champignons, mycoplasmes et virus). Le processus de culture cellulaire comprend des tests en cours de traitement pour détecter la présence de charge biologique, de mycoplasmes et de virus. Des études de clairance virale diminuée montrent que le processus de purification en aval est capable d’inactiver ou d’éliminer les virus modèles avec une vaste gamme de propriétés biochimiques et biophysiques.

Aucune matière première d’origine animale ni d’origine humaine n’est utilisée dans le développement de lignées cellulaires, ni dans la préparation de banques cellulaires ni dans la fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux. De plus, les excipients utilisés dans la formulation du produit pharmaceutique ne sont ni d’origine animale ni humaine.