Sommaire des motifs de décision portant sur Beyfortus
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
Contact:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Contact : Bureau des affaires réglementaires, Direction des médicaments biologiques et radiopharmaceutiques
Sommaire des motifs de décision (SMD)
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l’autorisation initiale d’un produit. Le SMD portant sur Beyfortus est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Beyfortus
Les SMD relatifs aux médicaments éligibles (tels que décrits dans la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision [SMD]) autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard de Beyfortus, un produit dont l’ingrédient médicinal est nirsévimab. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la Liste des abréviations qui se trouvent dans les Tableaux des activités postautorisation (TAPA).
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez la Ligne Directrice : Gestion des présentations et des demandes de drogues.
Mise à jour : 2024-06-06
Identification numérique de drogue (DIN) :
- DIN 02537206 - 50 mg/0,5 ml nirsévimab, solution, administration intramusculaire
- DIN 02537214 - 100 mg/ml nirsévimab, solution, administration intramusculaire
Tableau des activités postautorisation (TAPA)
Type et numéro d’activité ou de présentation |
Date de présentation |
Décision et date |
Sommaire des activités |
PDN Nº 282999 |
2024-01-22 |
Délivrance d’un AC 2024-03-14 |
Présentation déposée visait le transfert de la propriété du produit médicamenteux de AstraZeneca Canada Inc. à Sanofi Pasteur Limited. Un AC a été délivré. |
SPDN Nº 277170 |
2023-07-13 |
Délivrance d’un AC 2023-09-25 |
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour une modification à l’échelle de production et pour l'ajout d'un site de fabrication alternatif pour la production de la substance médicamenteuse. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. |
PM Nº 277125 |
2023-07-10 |
Délivrance d’une LNO 2023-08-10 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour un changement à la durée de conservation (période des contre-essais) de la substance médicamenteuse ou d'un intermédiaire entreposé de la substance médicamenteuse. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
PDN Nº 269388 |
2022-11-03 |
Délivrance d’un AC 2023-04-19 |
Délivrance d’un AC relatif à une Présentation de drogue nouvelle. |
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Beyfortus
SMD émis le : 2023-06-07
L’information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Beyfortus.
Nirsévimab
Identification numérique de drogue (DIN) :
-
DIN 02537206 - 50 mg/0,5 ml nirsévimab, solution, administration intramusculaire
-
DIN 02537214 - 100 mg/ml nirsévimab, solution, administration intramusculaire
AstraZeneca Canada Inc.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 269388
Type de présentation : Présentation de drogue nouvelle (Nouvelle substance active)
Domaine thérapeutique (Classification anatomique, thérapeutique, chimique [Anatomical
Therapeutic Chemical], deuxième niveau) : J06 Sérums immunisants et immunoglobulines
Date de présentation : 2022-11-03
Date d’autorisation : 2023-04-19
Le 19 avril 2023, Santé Canada a émis à l’intention de AstraZeneca Canada Inc. un Avis de conformité pour le produit médicamenteux Beyfortus.
L’autorisation de mise en marché s’appuie sur l’information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D’après l’évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-risques de Beyfortus est considéré comme étant favorable lorsqu’indiqué pour la prévention de l’infection des voies respiratoires inférieures par le virus respiratoire syncytial (VRS) chez :
-
Les nouveau-nés et nourrissons durant leur première saison du VRS.
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Les enfants âgés de moins de 24 mois qui restent vulnérables à l’infection grave au VRS pendant leur deuxième saison du VRS et qui peuvent comprendre, sans s’y limiter, les enfants présentant les caractéristiques suivantes :
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Pneumopathie chronique du prématuré
-
Cardiopathie congénitale importante sur le plan hémodynamique
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Système immunitaire affaibli
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Syndrome de Down
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Fibrose kystique
-
Maladie neuromusculaire
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Anomalies congénitales des voies respiratoires.
1 Sur quoi l’autorisation porte-t-elle?
Beyfortus, un agent immunisant passif, a été autorisé pour la prévention de l’infection des voies respiratoires inférieures par le virus respiratoire syncytial (VRS) chez :
-
Les nouveau-nés et nourrissons durant leur première saison du VRS.
-
Les enfants âgés de moins de 24 mois qui restent vulnérables à l’infection grave au VRS pendant leur deuxième saison du VRS et qui peuvent comprendre, sans s’y limiter, les enfants présentant les caractéristiques suivantes :
-
Pneumopathie chronique du prématuré
-
Cardiopathie congénitale importante sur le plan hémodynamique
-
Système immunitaire affaibli
-
Syndrome de Down
-
Fibrose kystique
-
Maladie neuromusculaire
-
Anomalies congénitales des voies respiratoires.
L’innocuité et l’efficacité de Beyfortus chez les enfants âgés de plus de 24 mois n’ont pas été établies. L’innocuité et l’efficacité du Beyfortus chez les nourrissons dont le poids corporel est inférieur à 1,6 kg n’ont pas été établies. Chez les nourrissons dont le poids corporel varie de 1,0 kg à moins de 1,6 kg, la dose est fondée sur l’extrapolation. L’efficacité de Beyfortus chez les nourrissons qui restent vulnérables à la maladie grave du VRS pendant leur première ou deuxième saison de VRS n’a pas été établie directement et repose uniquement sur l’extrapolation de l’exposition.
On dispose de peu de renseignements sur les nourrissons extrêmement prématurés (âge gestationnel ˂ 29 semaines) âgés de moins de 8 semaines. Aucune donnée clinique n’est disponible chez les nourrissons ayant un âge post menstruel (âge gestationnel à la naissance plus âge chronologique) de 32 semaines. Des données limitées sont disponibles chez les nourrissons atteints du syndrome de Down (nombre de sujets [n] = 13), de la fibrose kystique (n = 5), d’anomalies congénitales des voies respiratoires (n = 9) et de la maladie neuromusculaire (n = 0; non évalués dans les essais cliniques).
Beyfortus n’est pas indiqué pour la population gériatrique (65 ans et plus). Aucune donnée n’est disponible pour la population gériatrique.
Beyfortus (50 mg/0,5 ml et 100 mg/ml nirsévimab) se présente sous la forme d’une solution dans une seringue préremplie stérile pour injection intramusculaire. En plus de l’ingrédient médicinal, la solution contient de L-arginine chlorhydrate, de L-histidine, de L-histidine chlorhydrate, du polysorbate 80, du sucrose et de l’eau pour injection.
L’utilisation de Beyfortus est contre-indiquée chez les personnes ayant des antécédents de réactions d’hypersensibilité sévère, y compris une anaphylaxie à ce médicament ou à tout ingrédient de la formulation, y compris tout ingrédient non médicinal, ou composant du contenant.
Le produit médicamenteux a été autorisé selon les conditions d’utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à son administration. La monographie de produit de Beyfortus est accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Pour de plus amples renseignements sur la justification de la décision de Santé Canada, veuillez consulter les sections Motifs d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).
2 Pourquoi Beyfortus a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime que Beyfortus a un profil avantages-risques favorable pour la prévention de l’infection des voies respiratoires inférieures par le virus respiratoire syncytial (VRS) chez :
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Les nouveau-nés et nourrissons durant leur première saison du VRS.
-
Les enfants âgés de moins de 24 mois qui restent vulnérables à l’infection grave au VRS pendant leur deuxième saison du VRS et qui peuvent comprendre, sans s’y limiter, les enfants présentant les caractéristiques suivantes :
-
Pneumopathie chronique du prématuré
-
Cardiopathie congénitale importante sur le plan hémodynamique
-
Système immunitaire affaibli
-
Syndrome de Down
-
Fibrose kystique
-
Maladie neuromusculaire
-
Anomalies congénitales des voies respiratoires.
Le VRS est un virus respiratoire très répandu au Canada qui provoque habituellement des maladies légères avec des symptômes ressemblant à un rhume. Bien que la plupart des nourrissons infectés par le VRS guérissent dans un délai de 1 à 2 semaines, certaines infections de VRS peuvent être graves, surtout pour certains nourrissons et des adultes plus âgés, et peuvent éventuellement entraîner une pneumonie ou une bronchiolite, ainsi qu’une maladie plus grave avec des conséquences à long terme possibles. De plus, le VRS est la principale cause d’éléments d’otite aiguë virale chez les enfants. Les enfants immunodéprimés peuvent souffrir d’une maladie particulièrement grave, avec une hospitalisation prolongée et des taux élevés d’admission en soins intensifs. Les taux de mortalité associés à la VRS peuvent atteindre 60 % chez les enfants présentant des immunodéficiences et qui ne sont pas traités, par rapport à moins de 0,5 % chez les nourrissons atteints d’une infection par la VRS, mais qui sont par ailleurs en bonne santé.
Il n’y a pas de vaccination disponible actuellement pour le VRS. La norme actuelle de soins pour les nourrissons à risque élevé pendant les saisons de VRS (de l’automne au début du printemps) est l’accès aux injections mensuelles avec du palivizumab, un anticorps monoclonal avec un mécanisme d’action similaire à celui de Beyfortus. La ribavirine antivirale est moins couramment utilisée. Il reste un besoin clinique non satisfait de meilleures mesures préventives pour réduire la gravité et le fardeau de la maladie et de la mortalité liées au VRS.
Beyfortus est administré seulement une fois par voie intramusculaire avant la saison du VRS. Le nirsévimab, un agent immunisant passif, est l’ingrédient médicinal de Beyfortus. Le nirsévimab est un anticorps monoclonal à action prolongée neutralisant, recombinant l’immunoglobuline humaine G1 kappa (IgG1κ) à la conformation de perfusion de la protéine de fusion (F) du VRS. Il a été modifié avec une triple substitution d’acides aminés (YTE) dans la région cristallisable du fragment (Fc) pour prolonger la demi-vie sérique. Le nirsévimab se lie spécifiquement à un épitope fortement conservé sur la protéine de perfusion avec des constantes de dissociation de 0,12 nM et de 1,22 nM pour les souches de sous-types A et B du VRS, respectivement. Selon une évaluation in vitro, le nirsévimab inhibe l’étape essentielle de la fusion membranaire dans le processus d’entrée virale, neutralisant le virus et bloquant la fusion de cellule à cellule.
L’indication d’utilisation durant la première saison de VRS a été appuyée par les résultats d’efficacité et d’innocuité obtenus dans les études pivots randomisées, à double insu et contrôlées par placebo, appelées étude 3 (Phase IIb) et MELODY (Phase III). Les résultats communs de ces deux études (nombre de sujets [n] = 2 943) ont montré que les nourrissons à terme et les nourrissons prématurés (âge gestationnel ≥ 29 semaines) recevant Beyfortus avaient une réduction relative du risque de 79,5 % pour l’infection des voies respiratoires inférieures par rapport au groupe placebo, ou une réduction relative du risque d’hospitalisation (paramètre secondaire) jusqu’à 150 jours après le dosage.
L’indication pour l’utilisation dans la deuxième saison de VRS chez les enfants âgés de 24 mois ou moins qui restent vulnérables à une maladie grave due au VRS a été appuyée par l’extrapolation pharmacocinétique des renseignements sur l'efficacité et l'innocuité à partir de l’étude MEDLEY de phase II/III, randomisée, à double insu et contrôlée par le palivizumab. Cette étude a administré du Beyfortus ou du palivizumab à des nourrissons à risque plus élevé, qui sont prématurés et à terme. Les enfants avaient un niveau de protection semblable (exposition au nirsévimab) contre le VRS à celui qui a été détecté dans l'étude 3 et MELODY.
Le profil d’innocuité de Beyfortus était acceptable dans les six études incluses, sans indication particulière concernant l’innocuité. Le profil d’innocuité chez 4 441 sujets (2 966 ayant reçu Beyfortus et 1 475 ayant reçu un placebo) évalués dans les études pivotales regroupées de l’étude 3/MELODY, y compris 2 570 sujets ayant reçu la dose recommandée de Beyfortus (contre 1 284 ayant reçu un placebo), a été considéré comme acceptable. Les événements indésirables étaient généralement équilibrés entre les groupes de traitement, et la majorité des événements indésirables étaient de gravité faible ou non grave. Selon le mécanisme d’action du nirsévimab, les risques potentiels définis pour le Beyfortus étaient principalement fondés sur les risques génériques liés à l’innocuité associés à toute immunoglobuline (y compris les anticorps monoclonaux) et étaient au centre des évaluations de l’innocuité effectuées tout au long du programme clinique. Parmi les risques possibles, mentionnons l’hypersensibilité immédiate (y compris l’anaphylaxie) et la maladie complexe du système immunitaire. La thrombocytopénie a également été incluse comme risque possible, car des événements de thrombocytopénie ont été signalés lors de l’utilisation post-approbation de palivizumab.
La monographie de produit approuvée de Beyfortus présente les mises en garde et les mesures de précautions appropriées afin de répondre aux préoccupations en matière d’innocuité et de cerner les limites et les lacunes actuelles en matière de connaissances.
AstraZeneca Canada Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Beyfortus. Le PGR est conçu de manière à décrire les problèmes d’innocuité connus et potentiels, à présenter le plan de surveillance prévu et, au besoin, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques associés au produit. Après examen, le PGR a été jugé acceptable.
En outre, pour caractériser davantage l’innocuité de Beyfortus, le promoteur s’est engagé à fournir des renseignements sur l’innocuité à long terme, la résistance aux antiviraux et l’amélioration dépendante des anticorps de la maladie, concernant Beyfortus, au fur et à mesure de sa disponibilité.
Les étiquettes interne et externe, la notice d’accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Beyfortus qui ont été présentées ont répondu aux exigences réglementaires relatives à l’étiquetage, à l’utilisation d’un langage clair et aux éléments de conception.
Le promoteur a soumis une évaluation de la marque nominative qui comprenait des évaluations des attributs nominatifs à présentation et à consonance semblables. Après examen, le nom proposé de Beyfortus a été accepté.
Dans l’ensemble, les données ont démontré que Beyfortus présente un profil avantages-risques favorable.
Cette Présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l’Avis de conformité prévu à l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l’autorisation de Beyfortus?
Conformément à la méthode 1 décrite dans l’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation d’examens étrangers par Santé Canada, l’examen des méthodes bioanalytiques cliniques utilisées et des composantes non-cliniques de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Beyfortus était fondé sur une évaluation critique de l’examen effectué par l’Agence européenne des médicaments. La décision réglementaire canadienne sur la PDN de Beyfortus a été prise de manière indépendante.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice : gestion des présentations et des demandes de drogues.
Étapes importantes de la présentation : Beyfortus
Étape importante de la présentation |
Date |
---|---|
Réunion préalable à la présentation |
2022-08-31 |
Dépôt de la Présentation de drogue nouvelle |
2022-11-03 |
Examen préliminaire |
|
Réponse d’Avis de mise jour déposée |
2022-12-13 |
Examen |
|
Évaluation non clinique terminée |
2023-03-31 |
Évaluation clinique/médicale terminée |
2023-03-31 |
Évaluation biostatistique terminée |
2023-03-31 |
Examen de l’étiquetage terminé |
2023-04-12 |
Évaluation de la qualité terminée |
2023-04-14 |
Évaluation du plan de gestion des risques terminée |
2023-04-14 |
Délivrance de l’Avis de conformité par la directrice générale, Direction des médicaments biologiques et radiopharmaceutiques |
2023-04-19 |
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences en matière d’activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.
En outre, pour caractériser davantage l’innocuité de Beyfortus, le promoteur s’est engagé à fournir des renseignements sur l’innocuité à long terme, la résistance aux antiviraux et l’amélioration dépendante des anticorps de la maladie, concernant Beyfortus, au fur et à mesure de sa disponibilité. À ce titre, les rapports d’étude finale pour MELODY et MEDLEY devraient être soumis une fois achevés, plus tard en 2023. Les rapports finaux des études de surveillance moléculaire du virus respiratoire syncytial (VRS), OUTSMART-RSV, SEARCH-RSV et INFORM-RSV, devraient être fournis une fois achevés, en 2024 et 2029.
5 Quelles activités postautorisation ont été menées à l’égard de Beyfortus?
Les Sommaires des motifs de décision (SMD) relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 incluront des renseignements sur les activités postautorisation sous forme de tableau. Le tableau des activités postautorisation (TAPA) comprendra de brefs résumés d’activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Le TAPA continuera d’être actualisé durant tout le cycle de vie du produit.
Le TAPA relatif à Beyfortus est accessible ci-dessus.
Pour consulter les derniers avis, mises en garde et retraits concernant des produits commercialisés, consultez MedEffet Canada.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits médicamenteux, veuillez suivre les liens suivants :
-
Consulter MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
-
Voir la Base de données des Avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d’autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
-
Consulter la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l’utilisation a été approuvée au Canada.
-
Voir l’Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder à la fiche de renseignements, partie III - Renseignements pour les patients sur les médicaments, à l’avis d’admissibilité, et/ou à la « Lettre aux professionnels de santé.
-
Consulter le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
-
Consulter le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l’article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s’est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Tel que décrit ci-dessus, l’examen des méthodes bioanalytiques cliniques spécifiées dans la Présentation de drogue nouvelle (PDN) de Beyfortus a été effectué selon la méthode 1 décrite dans l'ébauche de la ligne directrice : L'utilisation d'examens étrangers par Santé Canada.
La trousse clinique de Beyfortus comprenait des données provenant de six études : étude 1, étude 2, étude 3, MELODY, MEDLEY, et MUSIC.
L’étude 1 était une étude de phase I, randomisée, à double insu, contrôlée par placebo, de l’augmentation de la dose, première en étude chez l’humain, effectuée pour évaluer l’innocuité, la tolérance et la pharmacocinétique de Beyfortus chez des adultes en santé âgés de 18 à 49 ans. Les sujets ont reçu soit une seule dose intraveineuse fixe de 300, 1 000 ou 3 000 mg de Beyfortus, une seule dose intramusculaire de 100 ou 300 mg de Beyfortus, soit un placebo.
L’étude 2 était une étude de phase Ib/IIa, randomisée, à double insu, contrôlée par placebo, portant sur l’augmentation de la dose, afin d’évaluer l’innocuité, la tolérance et la pharmacocinétique de Beyfortus chez les nourrissons prématurés en bonne santé qui avaient entre 32 et 35 semaines d’âge gestationnel et qui entraient dans leur première saison de VRS. Les enfants ont reçu 10, 25 ou 50 mg de Beyfortus ou de placebo, sous forme d’une seule dose intramusculaire fixe.
L’étude 3 était une étude pivot de phase IIb, randomisée, à double insu et contrôlée par placebo, visant à évaluer l’innocuité et l’efficacité de Beyfortus contre le VRS chez les nourrissons en bonne santé qui avaient un âge gestationnel qui se situait entre 29 et 35 semaines et qui entraient dans leur première saison de VRS et n’étaient pas admissibles à une prophylaxie de VRS selon les lignes directrices locales ou nationales. Les enfants ont reçu une dose intramusculaire unique de 50 mg de Beyfortus ou de placebo.
MELODY est une étude continue, pivot, de phase III, multicentrique, randomisée, à double insu, contrôlée par placebo, à dose unique afin d’évaluer l’efficacité et l’innocuité de Beyfortus contre le VRS chez les nourrissons à terme et peu prématurés (âge gestationnel ≥ 35 semaines). Les enfants entraient dans leur première saison de VRS et n’étaient pas admissibles à une prophylaxie de VRS selon les lignes directrices locales ou nationales. Les enfants ont reçu soit une dose unique, fixe intramusculaire de 50 mg (poids corporel < 5 kg), soit une dose de 100 mg (poids corporel ≥ 5 kg) de Beyfortus ou de placebo.
MEDLEY est une étude continue de phase II/III, randomisée, à double insu et contrôlée par le palivizumab, qui vise à évaluer l’innocuité et l’efficacité descriptive de Beyfortus contre le VRS chez les personnes à risque plus élevé de contracter une maladie grave du VRS, y compris les nourrissons prématurés qui entrent dans leur première saison de VRS et les enfants atteints d’une maladie pulmonaire chronique de prématurité ou une maladie cardiaque congénitale hémodynamiquement importante. Pour la première saison, les enfants ont reçu une dose intramusculaire unique de 50 mg (poids corporel < 5 kg) ou de 100 mg (poids corporel ≥ 5 kg) de Beyfortus, suivie de 4 doses mensuelles de placebo. Le groupe témoin a reçu une dose de palivizumab de 15 mg/kg une fois par mois pendant 5 mois. Pendant la deuxième saison, les enfants ont reçu une dose intramusculaire de 200 mg de Beyfortus, suivie de 4 doses mensuelles de placebo. Le groupe témoin a reçu une dose de palivizumab de 15 mg/kg une fois par mois pendant 5 mois.
MUSIC est une étude en cours de phase II, portant sur une seule dose et non contrôlée, qui vise à évaluer l’innocuité et la tolérabilité, la pharmacocinétique, l’apparition d’anticorps anti-médicaments (AAM) et l’efficacité de Beyfortus chez les enfants immunodéprimés âgés de 24 mois ou moins. Les enfants entrant dans leur première saison de VRS ont reçu une dose unique de 50 mg (poids corporel < 5 kg) ou de 100 mg (poids corporel ≥ 5 kg) de Beyfortus intramusculaire fixe. Les enfants entrant dans leur deuxième saison de VRS ont reçu une dose intramusculaire, unique et fixe de 200 mg de Beyfortus.
Pharmacologie clinique
La trousse de pharmacologie clinique comprenait des données de l’étude 1, de l’étude 2 et de trois modèles pharmacocinétiques de la population provenant des données des six études (étude 1, étude 2, étude 3, MELODY, MEDLEY et MUSIC).
Les données observées de l’étude 1 suggèrent qu’une dose intraveineuse supérieure de 3 000 mg de Beyfortus (nirsévimab), correspondant à une concentration plasmatique maximale (Cmax) de 1 163 mcg/ml, semblait bien tolérée chez les adultes en bonne santé. Les estimations a posteriori de l’exposition pharmacocinétiques de la population prédisent une Cmax d’environ 120 mcg/ml chez les nourrissons pendant la première saison de VRS, et une Cmax moyenne (écart type [ET]) de 194 (42,2) mcg/ml pendant la deuxième saison de VRS. La demi-vie moyenne prévue du nirsévimab était d’environ 71 jours et elle était constante entre la première et la deuxième saison de VRS. Les expositions au nirsévimab ont augmenté de façon approximativement proportionnelle à la dose après une administration intramusculaire chez des adultes et des nourrissons, avec la biodisponibilité relative du nirsévimab entre la dose intramusculaire et intraveineuse étant prévue à 85 %.
Une analyse exposition-réponse de l’efficacité a été effectuée sur les données de l’étude 3 et de MELODY à la suite d’une dose de nirsévimab au cours de la première saison. L’utilisation de soins médicaux pour une infection des voies respiratoires inférieures du VRS (MA RSV LRTI) comme paramètre de réponse était conforme au paramètre d’efficacité primaire pour ces études (voir la section Efficacité clinique). L’analyse exposition-réponse suggère que l’exposition au nirsévimab au-dessus d’une zone sérique sous la courbe de concentration en fonction du temps (SSC) basée sur la clairance au niveau de référence (SSCréférenceCL) de 12,8 mg*jour/ml est susceptible d’être efficace chez les nourrissons pour la première et la deuxième saison de VRS. Les prédictions médianes a posteriori de l’exposition pharmacocinétiques de la population après le dosage pendant la première saison étaient d’environ 22 mg*jour/mL. Pour la deuxième saison, on prévoit une SSCréférenceCL moyenne (ET) de 23,6 (7,85) mg*jour/ml.
Les expositions de la population au nirsévimab, prédites par la pharmacocinétique et observées, provenant de nourrissons atteints d’une maladie cardiaque congénitale ou d’une maladie pulmonaire chronique, inscrits dans MEDLEY, suggère un profil pharmacocinétique compatible avec les nourrissons inscrits dans MELODY. Bien que les données sur les nourrissons immunodéprimés de MUSIC soient limitées en ce moment, les données pharmacocinétiques de cette population semblent compatibles avec celles observées dans MELODY.
Une forte augmentation des anticorps neutralisants anti-VRS est observée au premier point d’échantillonnage (31e jour) après le dosage de nirsévimab dans MELODY et MEDLEY. On observe une corrélation entre le titre d’anticorps neutralisants anti-VRS et l’exposition au nirsévimab dans l’ensemble des données, avec des titres d’anticorps neutralisants anti-VRS observés avec des expositions plus faibles au nirsévimab.
L’incidence des anticorps anti-nirsévimab (anticorps anti-médicaments [AAM]) était de 5,6 % (84/1 498 nourrissons) dans l’étude 3 et MELODY. Cela était également constant dans toutes les études. La proportion de sujets ayant obtenu un résultat positif au test de dépistage des AAM a eu tendance à augmenter entre le jour 151e et le jour 361e et a été corrélée à des concentrations de nirsévimab plus faibles mesurées au jour 361 chez les sujets ayant obtenu un résultat positif au test de dépistage des AAM par rapport aux sujets ayant obtenu un résultat négatif au test de dépistage des AAM. Dans l'ensemble, la positivité du test ADA n'a pas eu d'impact cliniquement pertinent sur la clairance du nirsévimab. L’immunogénicité n’a eu aucun effet apparent sur l’efficacité du nirsévimab pendant la première saison de VRS.
Les données cliniques sur la virologie suggèrent que l’incidence des substitutions d’acides aminés qui confèrent une résistance au nirsévimab dans la protéine de fusion (F) des souches A et B du sous-type de VRS était faible; toutefois, il faudrait maintenir la surveillance de l’apparition de substitutions conférant une résistance au nirsévimab.
Dans l’ensemble, les données de pharmacologique clinique appuient l’usage de Beyfortus pour l’indication recommandée.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Beyfortus approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
L’indication d’utilisation dans la première saison de VRS a été appuyée par les résultats de l’étude 3 et MELODY sur l’efficacité et l’innocuité (voir Motifs cliniques de la décision). Au total, 2 943 nourrissons à terme et des nourrissons prématurés (âge gestationnel ≥ 29 semaines), entrant dans leur première saison de VRS ont été randomisés pour recevoir Beyfortus (50 mg ou 100 mg) ou un placebo. Le paramètre principal était l’incidence de l’ALM RSV LRTI jusqu’à 150 jours après l'administration de la dose.
Les deux études ont atteint leur paramètre principal de l’efficacité; la réduction relative du risque chez les nourrissons qui ont reçu du Beyfortus par rapport au placebo était de 70,1 % (intervalle de confiance [IC] de 95 % : 52,3 %, 81,2 %) dans l’étude 3 et 74,5 % (IC à 95 % : 49,6 %, 87,1 %) dans MELODY. Les résultats communs de ces deux études ont montré que les nourrissons prématurés et à terme, recevant du Beyfortus à la dose recommandée (50 mg si < 5 kg et 100 mg si ≥ 5 kg) ou un placebo (n = 2 350) présentaient une réduction relative du risque de 79,5 % pour le RSV-MA LRTI par rapport au placebo. Le paramètre secondaire était MA RSV LRTI avec hospitalisation jusqu’à 150 jours après la dose. Les résultats de l’analyse commune pré spécifiée de l’étude 3 et de MELODY ont montré une réduction statistiquement significative du risque relatif de MA RSV LRTI avec hospitalisation de 77,3 % (IC à 95 % : 50,3 %, 89,7 %) dans le groupe Beyfortus comparativement au groupe placebo.
L’indication d’utilisation pendant la deuxième saison de VRS a été appuyée par des renseignements sur l’innocuité de MEDLEY, qui incluait les nourrissons à risque élevé qui ont été traités avec Beyfortus ou des normes de soins pendant leur première et deuxième saison de VRS. Des renseignements supplémentaires sur l’innocuité ont été fournis par MUSIC, qui a inscrit des nourrissons immunodéprimés qui ont été traités par la suite avec Beyfortus. L’efficacité de Beyfortus pendant la deuxième saison de VRS chez les nourrissons et les enfants (≤ 24 mois) qui sont demeurés vulnérables à la maladie grave du VRS a été démontrée chez MEDLEY et MUSIC. L’extrapolation pharmacocinétique des données de ces études suggère que cette population a atteint les expositions au nirsévimab, associées à la protection contre le VRS, étant donné qu’elles étaient supérieures à celles qui ont été démontrées comme étant efficaces dans les études 3 et MELODY.
Indication
La Présentation de drogue nouvelle relative à Beyfortus a été initialement déposée par le promoteur pour l’indication suivante, que Santé Canada a ensuite approuvée :
Beyfortus (nirsévimab injectable) a été autorisé pour la prévention de l’infection des voies respiratoires inférieures par le virus respiratoire syncytial (VRS) chez :
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Les nouveau-nés et nourrissons durant leur première saison du VRS.
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Les enfants âgés de moins de 24 mois qui restent vulnérables à l’infection grave au VRS pendant leur deuxième saison du VRS et qui peuvent comprendre, sans s’y limiter, les enfants présentant les caractéristiques suivantes :
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Pneumopathie chronique du prématuré
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Cardiopathie congénitale importante sur le plan hémodynamique
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Système immunitaire affaibli
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Syndrome de Down
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Fibrose kystique
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Maladie neuromusculaire
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Anomalies congénitales des voies respiratoires.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Beyfortus approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité clinique
Le profil d’innocuité de Beyfortus a été évalué dans l’ensemble des six études (voir Motifs cliniques de la décision). Le profil d’innocuité chez 4 441 sujets (2 966 ayant reçu Beyfortus et 1 475 ayant reçu un placebo) évalués dans les études pivotales regroupées de l'étude 3/MELODY, y compris 2 570 sujets ayant reçu la dose recommandée de Beyfortus (comparativement à 1 284 ayant reçu un placebo), a été jugé acceptable et aucun signal d'innocuité particulier préoccupant n'a été soulevé. Les types et les fréquences des événements indésirables étaient généralement équilibrés entre les groupes Beyfortus et placebo jusqu’à 360 jours après la dose et dans des délais immédiats après la dose (1, 3, 7, 14 et 30 jours). La plupart des événements n’étaient pas graves ou de gravité légère ou modérée. Au cours de la période post-dosage de sept jours, le pourcentage de personnes ayant des événements indésirables associés à des mesures de réaction au point d’injection ou de pyrexie était faible (< 1 %) pour les groupes Beyfortus et placebo. De même, le pourcentage de personnes ayant des réactions cutanées liées aux médicaments et des réactions d’hypersensibilité cutanée évaluées par les chercheurs était faible et équilibré entre les groupes de traitement. La durée des réactions d’hypersensibilité immédiate est généralement de quelques minutes à plusieurs heures d’exposition à un agent causal. Les manifestations cutanées comprennent généralement de l’urticaire, un angioœdème ou les deux. Il n’y a eu aucun événement d’urticaire ou d’angioœdème dans les sept jours suivant la dose intramusculaire.
Selon le mécanisme d’action du nirsévimab, les risques possibles définis pour Beyfortus étaient principalement fondés sur les risques génériques liés à l’innocuité associés à toute immunoglobuline (y compris les anticorps monoclonaux) et étaient au centre des évaluations de l’innocuité effectuées tout au long du programme clinique. Parmi les risques possibles, mentionnons une hypersensibilité immédiate (y compris une anaphylaxie) et une maladie complexe du système immunitaire. La thrombocytopénie a également été incluse comme risque possible, car des événements de thrombocytopénie ont été signalés lors de l’utilisation après l’approbation de palivizumab, un anticorps monoclonal avec un mécanisme d’action similaire à celui de Beyfortus.
La monographie de produit approuvée de Beyfortus présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d’innocuité relevés, y compris :
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Comme pour toute autre injection intramusculaire, Beyfortus devrait être administré avec prudence aux personnes atteintes de thrombocytopénie, de tout trouble de coagulation, ou aux personnes suivant un traitement d’anticoagulation. Des réactions d’hypersensibilité graves, y compris l’anaphylaxie, ont été rarement été observées avec d’autres anticorps monoclonaux non concurrents d’immunoglobuline humaine G1. Si des signes et des symptômes d’une réaction d’hypersensibilité ou d’anaphylaxie d’importance clinique surviennent, il faut immédiatement cesser l’administration et mettre au point des médicaments appropriés et/ou une thérapie de soutien.
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L’innocuité et l’efficacité de Beyfortus chez les enfants âgés de plus de 24 mois n’ont pas été établies. L’innocuité et l’efficacité du Beyfortus chez les nourrissons dont le poids corporel est inférieur à 1,6 kg n’ont pas été établies. La dose chez les nourrissons dont le poids corporel varie de 1,0 kg à moins de 1,6 kg est fondée sur l’extrapolation.
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L’efficacité du Beyfortus chez les nourrissons qui restent vulnérables à la maladie grave du VRS pendant leur première ou deuxième saison de VRS n’a pas été directement établie et repose uniquement sur l’extrapolation de l’exposition.
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On dispose de peu de renseignements sur les nourrissons extrêmement prématurés de moins de 8 semaines (âge gestationnel < 29 semaines) et aucune donnée clinique n’est disponible sur les nourrissons ayant un âge post menstruel (âge gestationnel à la naissance plus âge chronologique) de 32 semaines. Des données limitées sont disponibles chez les nourrissons atteints du syndrome de Down (n = 13), de fibrose kystique (n = 5), d’anomalies congénitales des voies respiratoires (n = 9), et d’une maladie neuromusculaire (n = 0, non évalué dans les essais cliniques).
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Beyfortus approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
Tel que décrit ci-dessus, l’examen de l’élément non clinique de la Présentation de drogue nouvelle de Beyfortus a été effectué selon la méthode 1 décrite dans l’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation d’examens étrangers par Santé Canada.
Aucune étude de toxicité pour des doses répétées chez des singes cynomolgus à des doses allant jusqu’à 300 mg/kg administrées par voie intraveineuse ou jusqu’à 300 mg, administrées par voie intramusculaire n’a permis d’observer des résultats significatifs, qui ont été considérés comme étant la dose sans effet nocif observé. Conformément à la directive S6 (R1) de l'International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH), aucune étude n’a été menée ou n’est prévue pour évaluer les effets de Beyfortus sur la fertilité ou le développement embryofoetal et pré/postnatal. C’est parce que Beyfortus lie une cible spécifique au virus qui n’est pas exprimée dans les modèles non cliniques ni chez l’homme, et la population clinique prévue (nourrissons et enfants) n’inclut pas les femmes ayant un potentiel de procréation. Aucune préoccupation en matière d’innocuité n’a été relevée sur la base de données non cliniques sur l’innocuité, et aucune autre étude non clinique n’a été jugée nécessaire.
La monographie de produit de Beyfortus présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l’être humain. À la lumière de l’utilisation prévue de Beyfortus, la présentation n’indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l’autorisation du produit.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Beyfortus approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d’ordre qualitatif
La substance médicamenteuse Beyfortus (nirsévimab) est un anticorps monoclonal humaine de l’immunoglobuline G1 qui cible la conformation pré-fusion de la protéine de fusion (F) du virus respiratoire syncytial (VRS). La liaison du nirsévimab à la protéine F empêche l’infection des cellules par le VRS.
Le médicament Beyfortus est une solution stérile, à dose unique et sans agent de conservation pour injection intramusculaire. Il se présente en deux concentrations : 50 mg/0,5 ml ou 100 mg/1,0 ml dans une seringue préremplie de 1 ml.
Caractérisation de la substance médicamenteuse
Des études de caractérisation de la substance médicamenteuse ont été effectuées à l’aide d’une norme de référence représentative du produit commercial. Ces études ont fourni l’assurance que la substance médicamenteuse présente systématiquement la structure caractéristique et l’activité biologique désirées.
Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus
La substance médicamenteuse est fabriquée dans des cellules ovariennes de hamster chinois à l’échelle commerciale. Le processus commercial consiste en une série d’étapes qui comprennent l’expansion cellulaire, la purification par une série d’étapes de chromatographie, l’inactivation et l’élimination virales, la filtration finale et le remplissage dans des contenants de stockage.
Des contrôles des étapes critiques du processus de fabrication de la substance médicamenteuse ont été établis au cours du développement de la fabrication, sur la base d’une évaluation des risques et des résultats de la caractérisation du procédé. La validation du procédé a été effectuée sur plusieurs lots de substances médicamenteuses fabriquées à l’échelle commerciale. Les résultats de l’étude de validation du procédé démontrent que le procédé de fabrication est capable de fabriquer de façon constante une substance médicamenteuse avec la qualité de produit désirée.
Le processus de fabrication du produit pharmaceutique consiste en la décongélation et le mélange de la substance médicamenteuse, la réduction de la charge biologique, la filtration stérile, le remplissage, la pose du bouchon, l’étiquetage et l’emballage.
Des contrôles des étapes critiques du processus de fabrication de la substance médicamenteuse ont été établis au cours du développement de la fabrication, sur la base d’une évaluation des risques et des résultats de la caractérisation du procédé. La validation du procédé a démontré que le procédé de fabrication est capable de fabriquer de façon uniforme un produit pharmaceutique avec la qualité de produit désirée.
Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients, décrits précédemment) présents dans le produit médicamenteux n’est interdit par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l’appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité du nirsévimab avec les excipients.
Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux
La substance médicamenteuse et le produit médicamenteux sont testés au moyen de normes de référence acceptables pour que l’on puisse vérifier s’ils respectent les spécifications approuvées et si les procédures d’analyse sont validées et conformes aux lignes directrices de l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH).
Tous les lots de produits pharmaceutiques satisfont aux critères d’acceptation de la libération et de la stabilité pendant la durée de conservation proposée.
Beyfortus est une drogue visée à l’annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d’autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d’être vendue conformément à la Ligne directrice à l’intention des promoteurs : Programme d’Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l’Annexe D (Produits Biologiques).
Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux
Sur la base des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d’entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux ont été adéquatement étayées et jugées satisfaisantes.
La durée de conservation proposée de 24 mois à une température comprise entre 2 et 8 ºC pour Beyfortus est considérée comme acceptable.
La compatibilité du produit médicamenteux avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d’études de stabilité. Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d’acceptation des tests de validation.
Les composantes proposées pour l’emballage sont considérées comme acceptables.
Installations et équipement
L’aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l’équipement servant à la production de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.
Sur la base d’un score d’évaluation des risques déterminé par Santé Canada, une évaluation sur place de l’installation de fabrication du produit médicamenteux n’a pas été jugée nécessaire.
Évaluation de l’innocuité des agents adventifs
Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse fait appel à des mesures de contrôle adéquates afin de prévenir les contaminations et de maintenir un contrôle microbien. Les différentes étapes du procédé de purification visant à éliminer et rendre inactifs les virus sont adéquatement validées et conformes aux lignes directrices de l’ICH.
Produits pharmaceutiques connexes
Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
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BEYFORTUS | 02537206 | SANOFI PASTEUR LIMITED | Nirsévimab 50 MG / 0.5 ML |
BEYFORTUS | 02537214 | SANOFI PASTEUR LIMITED | Nirsévimab 100 MG / 1 ML |