Sommaire des motifs de décision portant sur Locametz
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
Contact:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Sommaire des motifs de décision (SMD)
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l’autorisation initiale d’un produit. Le SMD portant sur Locametz est accessible ci‑dessous.
Activité récente relative à Locametz
Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d’inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d’activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit. À l’heure actuelle, aucun TAPA n’est disponible pour Locametz. Lorsqu’un TAPA sera disponible pour Locametz, il sera incorporé dans ce SMD.
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Locametz
SMD émis le : 2023-06-21
L’information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Locametz.
Trousse pour la préparation d’une solution de gallium (68Ga) gozétotide pour injection
Identification numérique de drogue (DIN) : DIN 02537117 – 25 mcg gozétotide/flacon, poudre pour solution, administration intraveineuse
Advanced Accelerator Applications USA, Inc.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 263638
Type de présentation : Présentation de drogue nouvelle (Nouvelle substance active)
Domaine thérapeutique (Classification anatomique, thérapeutique, chimique [Anatomical
Therapeutic Chemical], deuxième niveau) : V09 Produits radiopharmaceutiques à usage diagnostique
Date de présentation : 2022‑04‑22
Date d’autorisation : 2023‑04‑05
Le 4 avril 2023, Santé Canada a émis à l’intention d’Advanced Accelerator Applications USA, Inc. un Avis de conformité pour le Locametz, une trousse pour la préparation d’une solution de gallium (68Ga) gozétotide pour injection. Gallium 68 (68Ga), un radionucléide émetteur de positron (β+), n’est pas fourni avec Locametz.
L’autorisation de mise en marché s’appuie sur l’information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'examen effectué par Santé Canada, le profil avantages-risques de Locametz est, après radiomarquage au gallium 68 (68Ga), est favorable en tant qu'agent radioactif à usage diagnostic indiqué pour utilisation avec la tomographie par émission de positons (TEP) pour la localisation des lésions exprimant l’antigène membranaire spécifique de la prostate (PSMA) chez les patients adultes atteints d’un cancer de la prostate :
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chez qui la présence de métastases est soupçonnée et qui sont admissibles à un traitement initial définitif.
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chez qui une récidive est soupçonnée en raison d’un taux élevé d’antigène prostatique spécifique (APS).
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pour déterminer la présence d’un cancer de la prostate résistant à la castration métastatique (CPRCm), contre lequel un traitement ciblant le PSMA est indiqué.
1 Sur quoi l’autorisation porte-t-elle?
Locametz, après radiomarquage au gallium 68 (68Ga), est un agent radioactif à usage diagnostic indiqué pour utilisation avec la tomographie par émission de positons (TEP) pour la localisation des lésions exprimant l’antigène membranaire spécifique de la prostate (PSMA) chez les patients adultes atteints d’un cancer de la prostate :
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chez qui la présence de métastases est soupçonnée et qui sont admissibles à un traitement initial définitif.
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chez qui une récidive est soupçonnée en raison d’un taux élevé d’antigène prostatique spécifique (APS).
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pour déterminer la présence d’un cancer de la prostate résistant à la castration métastatique (CPRCm), contre lequel un traitement ciblant le PSMA est indiqué.
Santé Canada ne dispose d'aucune donnée concernant l'utilisation chez les patients âgés de moins de 18 ans; par conséquent, Santé Canada n'a pas autorisé d'indication pour l'utilisation pédiatrique.
D’après les données soumises à Santé Canada, le gallium (68Ga) gozétotide a fait l’objet d’études approfondies chez les hommes de 65 ans et plus. Aucune différence d’efficacité cliniquement pertinente n’a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes.
Locametz est une trousse radiopharmaceutique à doses multiples pour la préparation d’une solution de gallium (68Ga) gozétotide injectable. La trousse contient un flacon de poudre blanche lyophilisée. En plus du gozétotide, le flacon contient de l’acide gentisique, de l’acétate de sodium trihydraté et du chlorure de sodium. Le radionucléide gallium 68 (68Ga) n’est pas fourni dans la trousse et doit être produit au moyen d’un générateur de germanium 68/gallium 68 (68Ge/68Ga) approuvé. Après radiomarquage au gallium 68 (68Ga), chaque fiole contient une solution de gallium (68Ga) gozétotide stérile, limpide, incolore et exempte de particules ayant une activité pouvant atteindre 1 369 mégabecquerels (MBq) (37 millicuries [mCi]) dans un volume maximal de 10 ml à la date et à l’heure de l’étalonnage.
Locametz est contre‑indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au produit, à un ingrédient de la formulation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant.
Le produit médicamenteux a été autorisé selon les conditions d’utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à son administration. La monographie de produit de Locametz est accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Pour de plus amples renseignements sur la justification de la décision de Santé Canada, veuillez consulter les sections Motifs d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).
2 Pourquoi Locametz a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime que Locametz, après radiomarquage au gallium 68 (68Ga), a un profil avantages‑risques favorable en tant qu'agent radioactif à usage diagnostic indiqué pour utilisation avec la tomographie par émission de positons (TEP) pour la localisation des lésions exprimant l’antigène membranaire spécifique de la prostate (PSMA) chez les patients adultes atteints d’un cancer de la prostate :
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chez qui la présence de métastases est soupçonnée et qui sont admissibles à un traitement initial définitif.
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chez qui une récidive est soupçonnée en raison d’un taux élevé d’antigène prostatique spécifique (APS).
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pour déterminer la présence d’un cancer de la prostate résistant à la castration métastatique (CPRCm), contre lequel un traitement ciblant le PSMA est indiqué.
Chez les Canadiens, le cancer de la prostate est le cancer le plus souvent diagnostiqué, représentant environ 20 % des nouveaux cas. C’est aussi la troisième cause de mortalité par cancer dans cette population. Plusieurs modalités d’imagerie ont été mises en place pour le cancer de la prostate. Toutefois, aucune n’a un rendement optimal. L’amélioration de l’imagerie pour le cancer de la prostate est nécessaire en raison d’un taux de récurrence relativement élevé allant jusqu’à 30 % après le traitement définitif (chirurgie ou radiothérapie) et parce que les efforts pour localiser les lésions par imagerie échouent chez de nombreux patients présentant une récurrence biochimique. On a utilisé de nombreuses techniques d’imagerie pour diagnostiquer le cancer de la prostate, y compris l’échographie transrectale, la tomographie par ordinateur, les scintigraphies osseuses et l’imagerie par résonance magnétique (IRM) multiparamétrique. Malgré les récents progrès de l’imagerie, le diagnostic du cancer de la prostate demeure difficile.
Locametz est une trousse radiopharmaceutique pour la préparation d’une solution de gallium (68Ga) gozétotide pour injection; un produit radiopharmaceutique émetteur de positrons (β+) qui est administré par voie intraveineuse et qui permet la détection de lésions exprimant le PSMA chez les hommes atteints d’un cancer de la prostate au moyen de l’imagerie par TEP. L’antigène membranaire spécifique de la prostate est fortement exprimé dans l'adénocarcinome de la prostate, qui est le type histologique de cancer de la prostate le plus fréquent. Différents niveaux d'expression de la PSMA peuvent également être présents dans d'autres formes de cancer de la prostate. En raison de sa faible expression dans les tissus normaux et de sa surexpression dans les cas de cancer de la prostate, particulièrement dans le cancer de la prostate au stade avancé, le PSMA est une cible attrayante en raison de sa spécificité aux tissus de la prostate. Au cours de la dernière décennie, on a effectué des études cliniques approfondies sur des radiotraceurs marqués par le PSMA. Locametz est la deuxième trousse radiopharmaceutique autorisée au Canada pour le diagnostic du PSMA au moyen de l’imagerie par TEP.
On a obtenu les principales données probantes à l’appui de l’efficacité de Locametz au moyen de deux études pivots de phase III contrôlées (études ProPSMA et PSMA‑BCR) publiées dans des revues à comité de lecture et de l’étude pivot de phase III contrôlée (étude VISION) effectuée par le promoteur.
Les études ProPSMA et PSMA‑BCR ont été fournies à l’appui du rendement diagnostique de Locametz pour la détection et la localisation du cancer de la prostate exprimant le PSMA. Dans l’étude ProPSMA, un total de 295 participants ayant fait l’objet d’un suivi ont reçu une dose médiane unique de 164,2 mégabecquerels (MBq) (4,4 millicuries [mCi]) de gallium (68Ga) gozétotide par injection intraveineuse lente. Les principaux paramètres d’efficacité étaient la sensibilité et la spécificité de la TEP PSMA pour la détection de maladies métastatiques nodulaires ou distantes par rapport à l’imagerie conventionnelle (scintigraphie osseuse de tout le corps et tomodensitométrie de l’abdomen et du bassin). Chaque image de la principale population d’efficacité a été lue par deux lecteurs centraux indépendants en aveugle. La sensibilité et la spécificité de la TEP au gallium (68Ga) gozétotide étaient respectivement de 85 % et 98 %, comparativement à 38 % et 91 %, respectivement, pour l’imagerie conventionnelle. Dans l’étude PSMA‑BCR, 223 patients qui ont fait l’objet d’une validation composite et 93 patients qui ont fait l’objet d’une validation histopathologique, soit un total de 316 sujets, ont été inclus dans les cohortes d’efficacité. La valeur prédictive positive au niveau du patient était de 84 %.
On a fourni les résultats de l’étude VISION pour appuyer l’utilisation de Locametz pour la détection des patients atteints d’un CPRCm progressif, pour lesquels un traitement ciblant le PSMA est indiqué. Au total, 1 003 patients adultes de sexe masculin atteints d’un CPRCm ont reçu du gallium (68Ga) gozétotide par voie intraveineuse et ont effectué l’imagerie par TEP. L’imagerie par TEP au gallium (68Ga) gozétotide a été interprétée de concert avec un traitement par contraste amélioré et une IRM effectués chez tous les patients. Parmi les patients évalués par le lecteur central, 86,6 % exprimaient le PSMA et 12,6 % ne l’exprimaient pas. On a signalé une meilleure survie globale dans le groupe de traitement ciblant le PSMA.
Dans le cadre de l’étude VISION, on a évalué l’innocuité de Locametz et on a inclus l’ensemble des données sur les patients auxquels on a injecté une dose unique de gallium (68Ga) gozétotide. On n’a détecté aucune réaction indésirable grave et la réaction indésirable la plus fréquente, quel que soit le grade, était la fatigue (1,2 %).
Dans l’ensemble, les données examinées ont montré que Locametz présentait un profil avantages‑risques favorable.
La monographie de produit de Locametz comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d’innocuité identifiées. Un encadré « Mises en garde et précautions importantes » a également été inclus et indique que les produits radiopharmaceutiques ne devraient être utilisés que par les professionnels de la santé dûment qualifiés pour l’utilisation de substances radioactives prescrites pour l’être humain.
Advanced Accelerator Applications USA, Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Locametz. Le PGR est conçu de manière à décrire les problèmes d’innocuité connus et potentiels, à présenter le plan de surveillance prévu et, au besoin, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques associés au produit. Après examen, le PGR a été jugé acceptable.
Les étiquettes interne et externe, la notice d’accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Locametz qui ont été présentées ont répondu aux exigences réglementaires relatives à l’étiquetage, à l’utilisation d’un langage clair et aux éléments de conception.
Le promoteur a soumis une évaluation de la marque nominative qui comprenait des évaluations des attributs nominatifs à présentation et à consonance semblables. Après examen, le nom proposé de Locametz a été accepté.
Cette Présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l’Avis de conformité prévu à l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l’autorisation de Locametz?
La présentation d’une drogue nouvelle (PDN) soumise pour Locametz a été déposée comme présentation de drogue fondée sur les données de tierces parties (PFDT), conformément à la Ligne directrice : Présentations de drogue fondées sur les données de tierces parties (Source documentaire et expérience de commercialisation). Par conséquent, l’examen de Locametz a été fondé, en partie, sur des données provenant de documents scientifiques et de l’expérience du marché.
La PDN de Locametz a été examinée dans le cadre du projet Orbis, une initiative du Centre d’excellence en oncologie de la Food and Drug Administration (FDA) des États‑Unis. Ce projet est un partenariat international conçu pour donner aux patients atteints d’un cancer un accès plus rapide à des traitements. La PDN de Locametz a été classée comme une présentation de projet Orbis de type C, la FDA ayant déjà rendu une décision favorable et ayant ensuite transmet aux partenaires du projet Orbis ses documents d’évaluation complets. Pour cette PDN, les examens effectués par la FDA et les réponses aux questions formulées par l’Agence européenne des médicaments ont été utilisés comme références ajoutées. La décision réglementaire canadienne sur la PDN de Locametz a été prise de manière indépendante sur la base d’une évaluation critique du dossier de données présenté à Santé Canada.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice : gestion des présentations et des demandes de drogues.
Étapes importantes de la présentation : Locametz
Étape importante de la présentation |
Date |
---|---|
Réunion préalable à la présentation |
2021‑10‑15 |
Dépôt de la Présentation de drogue nouvelle |
2022‑04‑22 |
Examen préliminaire |
|
Lettre d’acceptation à l’issue de l’examen préliminaire émise |
2022‑06‑10 |
Examen |
|
Évaluation du plan de gestion des risques terminée |
2023‑03‑05 |
Évaluation clinique/médicale terminée |
2023‑04‑03 |
Évaluation non clinique terminée |
2023‑04‑03 |
Examen de l’étiquetage terminé |
2023‑04‑03 |
Évaluation de la qualité terminée |
2023‑04‑04 |
Évaluation biostatistique terminée |
2023‑04‑05 |
Délivrance de l’Avis de conformité par le directeur général, Direction des médicaments biologiques et radiopharmaceutiques |
2023‑04‑05 |
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences en matière d’activités post‑commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.
5 Quelles activités postautorisation ont été menées à l’égard de Locametz?
Les Sommaires des motifs de décision (SMD) relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 incluront des renseignements sur les activités postautorisation sous forme de tableau. Le tableau des activités postautorisation (TAPA) comprendra de brefs résumés d’activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Le TAPA continuera d’être actualisé durant tout le cycle de vie du produit.
À l'heure actuelle, aucun TAPA n'est disponible pour Locametz. Lorsque le TAPA sera disponible, il sera incorporé dans ce SMD.
Pour consulter les derniers avis, mises en garde et retraits concernant des produits commercialisés, consultez MedEffet Canada.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits médicamenteux, veuillez suivre les liens suivants :
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Consulter MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
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Voir la Base de données des Avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d’autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
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Consulter la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l’utilisation a été approuvée au Canada.
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Voir l’Avis de conformité avec conditions (AC‑C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions (AC‑C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder à la fiche de renseignements, partie III – Renseignements pour les patients sur les médicaments, à l’avis d’admissibilité, et/ou à la « Lettre aux professionnels de santé ».
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Consulter le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
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Consulter le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l’article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s’est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Pharmacologie clinique
Locametz est une trousse radiopharmaceutique pour la préparation d’une solution de gallium (68Ga) gozétotide pour injection. Le gallium (68Ga) gozétotide se lie aux cellules qui expriment l’antigène membranaire spécifique de la prostate (PSMA), y compris les cellules cancéreuses de la prostate, qui surexpriment la PSMA. Le gallium 68 (68Ga) est un radionucléide émetteur de positrons (β+) ayant un rendement d’émission qui permet l’imagerie par tomographie par émission de positrons (TEP).
On a évalué la pharmacocinétique de Locametz au moyen de l’analyse des données de biodistribution, de dosimétrie et de pharmacocinétique provenant de la documentation publiée. La dose de radioactivité recommandée pour l’imagerie par TEP chez les patients adultes est de 3 à 7 millicuries (mCi), administrée par injection intraveineuse lente. La dose individuelle contient une dose de masse de gallium (68Ga) gozétotide de 25 mcg. Le gallium (68Ga) gozétotide est principalement éliminé par voie rénale. Environ 14 % de la dose de gallium (68Ga) gozétotide administrée est excrétée dans l’urine deux heures après l’injection. La documentation publiée a démontré un comportement biexponentiel dans l’activité sanguine avec des composants de demi‑vie de 6,5 minutes et de 4,4 heures. On a détecté la dose la plus élevée de rayonnement absorbée dans les reins, les glandes salivaires, la paroi de la vessie, les glandes lacrymales, la rate et le foie.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Locametz approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
On a évalué l’efficacité et l’innocuité de Locametz pour le diagnostic des hommes adultes atteints d’un cancer de la prostate exprimant le PSMA chez les patients présentant des métastases soupçonnées qui sont candidats à un traitement définitif initial (aussi appelé étude proPSMA) ou les patients dont la récurrence est soupçonnée en raison du taux élevé de l’antigène prostatique spécifique (APS) dans le sérum (aussi appelé étude PSMA‑BCR) au cours des deux études pivots de phase III publiées dans des revues à comité de lecture. On a fourni les protocoles d’étude sous forme de contenu supplémentaire. La troisième indication, pour la détermination des patients atteints d’un cancer de la prostate résistant à la castration métastatique et progressif (CPRCm), pour lesquels un traitement ciblant le PSMA est indiqué, a été appuyée par l’étude VISION, une étude de phase III effectuée par le promoteur.
Étude ProPSMA
L’étude ProPSMA était une étude prospective de phase III ouverte, randomisée et contrôlée réalisée dans 10 centres en Australie. Elle a été conçue pour comparer l’exactitude diagnostique de la TEP PSMA et de la tomographie par ordinateur à celle de l’imagerie conventionnelle pour la détection de maladies métastatiques nodulaires ou distantes chez les patients à risque élevé qui se préparent à avoir une prostatectomie radicale ou de la radiothérapie. Les principaux paramètres d’efficacité étaient la sensibilité et la spécificité de la TEP PSMA comparativement à l’imagerie conventionnelle (tomographie par ordinateur et scintigraphie osseuse). Au total, 295 participants ayant un suivi ont reçu une dose médiane unique de 164,2 mégabecquerels (MBq) (intervalle interquartile : de 141,0 MBq à 182,0 MBq) de gallium (68Ga) gozétotide par injection intraveineuse. Les participants ont eu une imagerie par TEP de 45 à 75 minutes après l’injection de gallium (68Ga) gozétotide. L’acquisition d’images a été effectuée à partir de la partie supérieure des cuisses jusqu’à la base du crâne. Chaque image de la principale population d’efficacité a été lue par deux lecteurs centraux indépendants en aveugle. La sensibilité et la spécificité de la TEP au gallium (68Ga) gozétotide étaient de 85 % (intervalle de confiance [IC] à 95 % : de 74 % à 96 %) et de 98 % (IC à 95 % : de 95 % à 100 %), respectivement, comparativement à 38 % (IC à 95 % : de 24 % à 52 %) et à 91 % (IC à 95 % : de 85 % à 97 %), respectivement, pour l’imagerie conventionnelle. Dans l’ensemble, l’imagerie par TEP avec gallium (68Ga) gozétotide a surpassé l’imagerie conventionnelle pour la détection de maladies métastatiques nodulaires ou distantes.
Étude PSMA‑BCR
L’étude PSMA‑BCR était une étude de phase III prospective, ouverte et à un seul groupe effectuée chez des patients atteints d’un cancer de la prostate. Le principal paramètre était la valeur prédictive positive (VPP) par patient et par région confirmée par l’histopathologie et la biopsie. Au total, 316 participants ont été inclus dans les cohortes d’efficacité (223 patients qui ont fait l’objet d’une validation composite et 93 patients qui ont fait l’objet d’une validation histopathologique). Le taux de VPP au niveau du patient était de 84 % (IC à 95 % : de 75 % à 90 %). La VPP par région et la sensibilité étaient semblables à l’analyse par patient avec une valeur de 84 % (IC à 95 % : de 76 % à 91 %). Ces résultats ont dépassé l’objectif de 70 % de la VPP.
Étude VISION
L’étude VISION était une étude de phase III randomisée, multicentrique et ouverte qui a établi l’efficacité du traitement ciblant le PSMA (lutécium [177Lu] vipivotide tétraxétan) administré en concomitance avec les meilleurs soins de soutien (nombre de patients [n] = 551) et celle des meilleurs soins de soutien seuls (n = 280). Seuls les patients ayant des lésions exprimant le PSMA étaient admissibles à la répartition aléatoire et au traitement ciblant le PSMA. Au total, 1 003 patients adultes de sexe masculin atteints d’un CPRCm ont reçu du gallium (68Ga) gozétotide par voie intraveineuse et ont effectué l’imagerie par TEP. L’imagerie par TEP au gallium (68Ga) gozétotide a été interprétée de concert avec un traitement par contraste amélioré et une imagerie par résonnance magnétique (IRM) de la poitrine, de l’abdomen et du bassin effectués chez tous les patients. La TEP par gallium (68Ga) gozétotide et l’imagerie anatomique ont été interprétées par un lecteur central en aveugle en ce qui a trait à l’information clinique et aux autres TEP et scintigraphies osseuses. Parmi les patients évalués par le lecteur central en vue obtenir un traitement ciblant le PSMA, 869 (86,6 %) étaient admissibles (ils avaient des lésions qui exprimaient le PSMA) et 126 (12,6 %) n’étaient pas admissibles (ils avaient des lésions qui n’exprimaient pas le PSMA). On a signalé une meilleure survie globale dans le groupe de traitement ciblant le PSMA.
Indication
La Présentation de drogue nouvelle relative à Locametz a été initialement déposée par le promoteur pour l’indication suivante :
Locametz (trousse pour la préparation de l’injection de la solution de gallium [68Ga] gozétotide), après le radiomarquage au gallium 68 (68Ga), est indiqué pour :
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la détection des lésions exprimant l’antigène membranaire spécifique de la prostate (PSMA) au moyen de la tomographie par émission de positrons (TEP) chez les patients adultes atteints d’un cancer de la prostate.
Pour tenir compte des principales données probantes fournies par le promoteur, Santé Canada a approuvé l’indication suivante :
Locametz (trousse pour la préparation de l’injection de la solution de gallium [68Ga] gozétotide), après radiomarquage au gallium 68 (68Ga), est un agent radioactif à usage diagnostic indiqué pour utilisation avec la tomographie par émission de positons (TEP) pour la localisation des lésions exprimant l’antigène membranaire spécifique de la prostate (PSMA) chez les patients adultes atteints d’un cancer de la prostate :
-
chez qui la présence de métastases est soupçonnée et qui sont admissibles à un traitement initial définitif.
-
chez qui une récidive est soupçonnée en raison d’un taux élevé d’antigène prostatique spécifique (APS).
-
pour déterminer la présence d’un cancer de la prostate résistant à la castration métastatique (CPRCm), contre lequel un traitement ciblant le PSMA est indiqué.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Locametz approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité clinique
Dans le cadre de l’étude VISION, on a évalué l’innocuité de Locametz (voir la section Efficacité clinique) et on a inclus l’ensemble des données sur les patients auxquels on a injecté une dose unique de gallium (68Ga) gozétotide. Des réactions indésirables légères à modérées se sont produites chez les patients recevant du gallium (68Ga) gozétotide, à l’exception d’un événement de fatigue de grade 3 (0,1 %). On n’a détecté aucune réaction indésirable grave à la drogue et la réaction indésirable à la drogue la plus fréquente, quel que soit le grade (incidence ≥1 %), était la fatigue (1,2 %). Tous les autres événements ont été signalés chez moins de 1,0 % des patients et comprenaient des nausées, de la constipation, des vomissements, de la diarrhée, de la sécheresse buccale, des réactions au site d’injection et des frissons.
La monographie de produit approuvée de Locametz présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d’innocuité relevés. Un encadré « Mises en garde et précautions importantes » a été inclus, indiquant que les produits radiopharmaceutiques ne devraient être utilisés que par les professionnels de la santé qui sont qualifiés pour l’utilisation de substances radioactives prescrites pour l’être humain.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Locametz approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
Les données sur la pharmacodynamique primaire, la pharmacodynamique secondaire, la pharmacologie d’innocuité, la pharmacocinétique, la dosimétrie par rayonnement et la toxicologie ont été principalement fournies par la documentation et des études non cliniques effectuées par le promoteur. On a établi l’équivalence pharmaceutique entre le gallium (68Ga) gozétotide utilisé dans les études décrites dans la documentation et celui utilisé dans Locametz.
Les données pharmacologiques in vitro ont démontré que, au cours des essais à base de cellules et d’enzymes, l’administration par microdose de gallium (68Ga) gozétotide a donné lieu à une affinité nanomolaire pour l’antigène membranaire spécifique de la prostate (PSMA). Les données pharmacologiques in vivo ont démontré l’absorption et l’internalisation du gallium (68Ga) gozétotide dans les xénogreffes tumorales exprimant le PSMA, avec une absorption minime ou nulle dans les xénogreffes n’exprimant pas le PSMA. L’imagerie in vivo à l’aide de la tomographie par émission de positrons ou de la tomographie par ordinateur a démontré une clairance systémique rapide du sang et des tissus les plus normaux chez les souris, tandis que l’absorption et la rétention dans les xénogreffes de tumeurs exprimant le PSMA étaient évidentes.
Quatre études pharmacologiques sur l’innocuité effectuées par le promoteur visaient à évaluer l’effet du gozétotide sur le courant de queue in vitro du gène humain apparenté au gène éther‑à‑go‑go (hERG) et in vivo sur le système nerveux central, le système respiratoire et l’innocuité cardiovasculaire. Dans l’ensemble, le gozétotide n’a démontré aucun effet sur le courant de queue du gène hERG, et ce, à aucune des concentrations mises à l’essai. On n’a démontré aucun effet sur les paramètres comportementaux, neurologiques, autonomes ou respiratoires chez les rats et aucun effet sur la fréquence cardiaque, la pression artérielle et les lectures électro‑radiographiques chez les porcs miniatures.
Le promoteur a effectué cinq études pharmacocinétiques. Les résultats ont démontré que le gozétotide se liait modérément aux protéines plasmatiques lorsqu’il était testé à des concentrations de 1 mcg/ml et 5 mcg/ml chez toutes les espèces évaluées. Le partitionnement du sang au plasma a démontré que le gozétotide n’est pas distribué majoritairement dans les érythrocytes. Le gozétotide a démontré une bonne stabilité lorsqu’il a été incubé avec du plasma ou des fractions hépatiques S9 ou des fractions rénales S9 de rat, de porcs miniatures et d’humains. De plus, il a été démontré que le système rénal était la principale voie d’élimination, avec une distribution hépatique et intestinale relativement faible.
Le promoteur a effectué deux études toxicologiques. Une étude de toxicité à dose unique étendue a été effectuée chez des rats et des rates dans le cadre d’une bonne pratique de laboratoire. Le gozétotide était bien toléré lorsqu’il était administré à des rats par une seule injection d’un bolus intraveineux à des doses de 0,67 mg/kg et de 1,33 mg/kg. La dose la plus élevée administrée est environ 530 fois plus élevée que la dose humaine maximale (25 mcg) en fonction de la surface corporelle. On a également considéré qu’il s’agissait de la dose sans effet nocif observé.
La monographie de produit de Locametz présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l’être humain. À la lumière de l’utilisation prévue de Locametz, la présentation n’indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l’autorisation du produit.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Locametz approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d’ordre qualitatif
Caractérisation de la substance médicamenteuse
La substance médicamenteuse, le gozétotide (fourni sous forme de sel de trifluoroacétate), est une petite molécule du ligand ciblant l’antigène membranaire spécifique de la prostate humaine (PSMA). C’est l’ingrédient actif dans Locametz utilisé pour le radiomarquage au moyen du chlorure de gallium 68.
Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que gozétotide présente systématiquement l’identité et la structure de la caractéristique désirée.
Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus
Substance médicamenteuse
Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse consiste en une série d’étapes qui comprennent la synthèse d’un élément fondamental du PSMA, la synthèse des peptides impliquant le jumelage à un chélateur radiométalique, l’isolement du peptide brut, la purification, la filtration, la lyophilisation et le versage de la substance en vrac dans des bouteilles stériles de polyéthylène téréphtalate glycol à usage unique avec des bouchons vissés de polyéthylène à haute densité.
On a examiné les données de contrôle et de libération en cours de processus pour les lots de validation en fonction des critères d’acceptation proposés. Tous les critères d’acceptation ont été satisfaits.
Produit médicamenteux
Le procédé de fabrication des trousses de Locametz consiste en une série d’étapes, qui comprennent la préparation de la solution, la filtration stérilisante, le remplissage aseptique, la lyophilisation, le bouchage et le scellage des flacons, l’inspection visuelle, l’étiquetage et l’emballage.
Des études de validation ont été effectuées pour démontrer l’adéquation des conditions de fabrication à l’appui de la qualité uniforme et reproductible du produit médicamenteux. La méthode de fabrication et les contrôles utilisés au cours du processus de fabrication du produit médicamenteux sont validés et considérés étant comme dûment contrôlés à l’intérieur de limites justifiées.
Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux
Substance médicamenteuse
Le gozétotide est utilisé comme précurseur chimique pour les préparations radiopharmaceutiques. Par conséquent, les caractéristiques de diffusion proposées répondaient aux exigences de la Pharmacopée européenne (monographie 2902 de la Ph. Eur. pour les précurseurs chimiques des préparations radiopharmaceutiques).
Les méthodes d’analyse proposées pour l’analyse du gozétotide sont scientifiquement fondées, couramment utilisées et convenant à l’analyse peptidique générale. Les méthodes d’analyse ont été bien décrites et les éléments de validation ont satisfait aux critères d’acceptation prédéfinis dans les protocoles de validation, démontrant la pertinence des méthodes d’analyse pour accéder à la qualité du gozétotide.
Produit médicamenteux
Locametz est testé par rapport à des normes de référence appropriées pour vérifier qu’il satisfait aux caractéristiques approuvées et les procédures analytiques sont validées et conformes aux lignes directrices de l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH).
Les données de l’analyse des lots ont démontré que les lots de validation du processus répondaient à la caractéristique relative à la libération du produit médicamenteux, ce qui démontre que le processus de fabrication est cohérent et robuste.
Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux
Sur la base des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d’entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux ont été adéquatement étayées et jugées satisfaisantes. La durée de conservation proposée de 12 mois à 25 ºC pour Locametz est considérée comme acceptable.
Le système récipient‑fermeture satisfait à tous les critères d’acceptation des tests de validation.
Installations et équipement
L’aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l’équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.
Évaluation de l’innocuité des agents adventifs
Le procédé de fabrication de Locametz fait appel à des mesures de contrôle adéquates afin de prévenir les contaminations et de maintenir un contrôle microbien. Des analyses d’échantillons liquides de culture pré‑récolte sont effectuées sur chaque lot pour vérifier l’absence de microorganismes adventices (biocontamination, mycoplasmes et virus) et des limites appropriées sont fixées. Les différentes étapes du procédé de purification visant à éliminer et rendre inactifs les virus sont adéquatement validées.
Aucune matière d’origine animale ou humaine n’est utilisée lors de la fabrication de Locametz.
Produits pharmaceutiques connexes
Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
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LOCAMETZ | 02537117 | NOVARTIS PHARMACEUTICALS CANADA INC | Gallium (68Ga) gozétotide 25 MCG / Fiole |