Sommaire des motifs de décision portant sur Spevigo

Pharmacologie clinique

Spésolimab est un anticorps monoclonal antagoniste d’immunoglobuline G1 (IgG1) humanisé qui bloque la signalisation interleukin-36 (IL-36) par liaison au récepteur IL-36 (IL-36R). Cela empêche l’activation de l’IL-36R par des ligands apparentés (IL-36α, IL-36β, and IL-36γ) et l’activation en aval des voies proinflammatoires et profibrotiques. Il y a des preuves qui suggèrent un lien entre la signalisation IL-36R et l’inflammation de la peau, mais le mécanisme précis de la façon dont la diminution de la signalisation IL-36R est liée au traitement de la peau chez les patients atteints de psoriasis pustuleux généralisé (PPG) n’est pas clair.

Un modèle pharmacocinétique (PK) de la population a été élaboré à partir de données de concentration plasmatique de spésolimab regroupées provenant de patients en santé, de patients atteints de PPG et de patients atteints d’autres maladies. Chez les patients atteints d’anticorps antimédicament (AAM) négatifs traités avec la dose intraveineuse unique proposée de 900 mg de Spevigo, la zone estimée du modèle PK de la population sous la courbe de concentration en fonction du temps de zéro à l’infini de l’aire sous la courbe (ASC_0-∞) et la concentration maximale (C_max) étaient de 4 750 µg·jour/ml (intervalle de confiance à 95 % [IC] : 4 510, 4 970) et 238 µg/ml (IC à 95 % : 218, 256), respectivement.

Dans l’étude clinique pivot (EFFISAYIL-1/1368-0013, décrite dans la section Efficacité clinique), des AAM ont été détectées chez 46 % des patients traités avec Spevigo, avec une période médiane de début de 2,3 semaines après la dose. La concentration plasmatique du spésolimab a été significativement réduite chez la plupart des patients dont la valeur de titre d’AAM était supérieure à 4 000.

D’après l’analyse pharmacodynamique de la population, le volume type de distribution à l’état stable était de 6,4 L.

L’ASC de spésolimab a augmenté d’environ 0,3 à 20 mg/kg, la dose ayant augmenté proportionnellement avec une clairance et une demi-vie terminale, indépendamment de la dose.

L’analyse de modélisation de la population a révélé qu’à une dose de 0,3 à 20 mg/kg, chez un patient typique de 70 kg sans formation d’AAM, la clairance de spésolimab était de 0,184 L/jour (IC à 95 % : 0,175, 0,194) et la demi-vie terminale de 25,5 jours (plage : 24,4, 26,3).

Les données de pharmacologique clinique appuient l'usage de Spevigo pour l'indication recommandée. Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Spevigo approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L’indication proposée pour Spevigo est étayée par des données cliniques tirées de l’étude pivot de phase II (EFFISAYIL-1/1368-0013) et des données de soutien de trois études de phase I et II (1368-0011, 1368-0025 et 1368-0027). Toutes les études ont été menées chez des patients atteints de psoriasis pustuleux généralisé (PPG).

L’étude EFFISAYIL-1 était une étude randomisée, à double insu et contrôlée par placebo, menée pour évaluer l’efficacité clinique et l’innocuité de Spevigo chez des patients adultes atteints d’éruptions de GPP. Les patients ont été répartis au hasard s’ils avaient une éruption d’intensité modérée à sévère définie par une évaluation médicale globale du psoriasis généralisé (GPPGA) (qui varie de 0 [aucune éruption] à 4 [sévère]) ou à au moins 3 (modérée), la présence de pustules fraîches (nouvelle apparence ou augmentation des pustules), sous-score de pustulation défini par une évaluation médicale globale du psoriasis généralisé (GPPGA) d’au moins 2 (légère), et au moins 5 % de la surface du corps, recouverte d’érythème et la présence de pustules. Les patients étaient tenus d’interrompre le traitement systémique et topique pour le PPG avant de recevoir le médicament à l’étude.

Le paramètre principal de l’étude était la proportion de patients ayant un indice de pustulation défini par une évaluation médicale globale du psoriasis généralisé (GPPGA) de 0 (indiquant qu’il n’y a pas de pustules visibles) à la première semaine. Le paramètre secondaire clé de l’étude était la proportion de patients ayant un score total d’évaluation médicale globale du psoriasis généralisé (GPPGA) de 0 ou 1 (disparition complète ou quasi complète des lésions) à la première semaine.

Cinquante-trois patients ont été randomisés pour recevoir une dose intraveineuse unique de 900 mg de Spevigo (nombre total [n] = 35) ou de placebo (n = 18) pendant la phase à double insu de l’étude. Les patients de l’un ou l’autre des groupes de traitement qui présentaient encore des symptômes d’éruption à la première semaine étaient admissibles à recevoir une dose intraveineuse unique ouverte de 900 mg de Spevigo. Cela a donné lieu à 12 patients (34 %) du groupe Spevigo recevant une deuxième dose de Spevigo et à 15 patients (83 %) du groupe placebo recevant une dose de Spevigo le 8e jour. En outre, six patients (quatre dans le groupe Spevigo et deux dans le groupe placebo) ont reçu un traitement de sauvetage avec une seule dose de 900 mg de Spevigo intraveineux pour la réapparition d’une éruption au-delà du 8e jour.

Parmi les patients qui ont été répartis au hasard pour participer à l’étude, 32 % étaient des hommes et 68 % étaient des femmes. L’âge moyen était de 43 ans (plage : 21 à 69) ans; 55 % des patients étaient asiatiques et 45 % étaient caucasiens. La plupart des patients inclus dans l’étude avaient un indice de pustulation défini par une évaluation médicale globale du psoriasis généralisé (GPPGA) de 3 (43 %) ou de 4 (36 %). Quatre-vingt-un pour cent des patients avaient un score total défini par une évaluation médicale globale du psoriasis généralisé (GPPGA) de 3 (81 %) et 19 % des patients avaient un score total défini par une évaluation médicale globale du psoriasis généralisé (GPPGA) de 4. Treize des 53 patients (24,5 %) avaient déjà été traités avec un traitement biologique pour le PPG.

L’efficacité de Spevigo a été démontrée dans la population cible de patients. Spevigo était supérieur au placebo pour tous les paramètres testés. Pour le paramètre principal, la proportion de patients ayant obtenu un sous-score de pustulation défini par l’évaluation médicale globale du psoriasis généralisé (GPPGA) de 0 à la première semaine était plus élevée dans le groupe Spevigo (54,3 % [19 sur 35 patients]) que dans le groupe placebo (5,6 % [1 sur 18 patients]). Cela a entraîné une différence de risque statistiquement significative entre Spevigo et le placebo de 48,7 % (unilatéral p = 0,0004). De même, pour le paramètre secondaire clé, la proportion de patients ayant obtenu un score total de 0 ou 1 défini par une évaluation médicale globale du psoriasis généralisé (GPPGA) à la première semaine était plus élevée dans le groupe Spevigo (42,9 % [15 sur 35 patients]) que dans le groupe placebo (11,1 % [2 sur 18 patients). Cela a aussi entraîné une différence de risque statistiquement significative entre Spevigo et le placebo de 31,7 % (unilatéral p = 0,0118).

L’effet de Spevigo sur l’élimination des pustules et l’obtention d’une disparition complète ou quasi complète des lésions pour toutes les manifestations cutanées observées dans l’analyse primaire était uniforme dans les analyses de sensibilité spécifiées et les sous-groupes spécifiés, démontrant ainsi la solidité de l’évaluation de l’efficacité. Les résultats de l’étude pivot étaient cliniquement importants et statistiquement significatifs. Le début de l’efficacité a été rapide et elle s’est poursuivie pendant toute la période d’observation de 12 semaines. L’effet de Spevigo sur les lésions cutanées a été corroboré par l’efficacité démontrée dans les résultats signalés par le patient, y compris le score de l’échelle visuelle analogue (EVA) de la douleur, le score sur l’échelle des symptômes du psoriasis (PSS), et le score de l’évaluation fonctionnelle de traitement pour maladie chronique (FACIT)-Fatigue; ces paramètres ont également été inclus dans la stratégie de tests hiérarchiques, et tous ont atteint une importance statistique par rapport au placebo. Par rapport à l’histoire naturelle des éruptions de PPG lorsqu’elles sont traitées avec les traitements disponibles, les résultats de l’étude EFFISAYIL-1 ont démontré que Spevigo apporte une amélioration substantielle et cliniquement significative aux patients présentant une éruption de PPG.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Spevigo a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication suivante, que Santé Canada a ensuite approuvée :

Spevigo (spésolimab pour injection) est indiqué pour le traitement des poussées de psoriasis pustuleux généralisé (PPG) chez les patients adultes.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Spevigo approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L’innocuité clinique de Spevigo chez les patients atteints de PPG a été évaluée principalement à partir de données tirées de l’étude pivot EFFISAYIL-1 contrôlée par placebo, décrite dans la section Efficacité clinique.

Au cours de la première semaine, les événements indésirables les plus fréquents qui se sont produits chez 5 % ou plus des patients, et à un taux plus élevé dans le groupe Spevigo que dans le groupe placebo, étaient : de l’asthénie et de la fatigue; des maux de tête; du prurit et du prurigo; un hématome et des ecchymoses au point de perfusion; et une infection des voies urinaires. Dans l’ensemble, l’événement indésirable le plus souvent signalé chez les patients traités avec Spevigo était une infection. Au cours de la période d'une semaine contrôlée par placebo dans EFFISAYIL-1, des infections ont été signalées chez 17,1 % des patients traités par Spevigo contre 5,6 % des patients traités par placebo. Une infection grave (infection des voies urinaires) a été rapportée chez un patient (2,9 %) dans le groupe Spevigo et chez aucun patient dans le groupe placebo. Les infections observées dans les essais cliniques avec le spésolimab étaient généralement légères ou modérées, sans tendance distincte concernant l'agent pathogène ou le type d'infection. Deux cas de réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome de DRESS) ont été signalés chez des patients traités avec Spevigo. Dans les deux cas de syndrome de DRESS signalés, il y avait une association temporelle étroite avec une éruption de PPG, qui peut partager plusieurs des mêmes signes et symptômes que le syndrome de DRESS, ainsi qu’avec l’utilisation de médicaments concomitants déclencheurs possibles, qui sont des causes alternatives plausibles. Il convient de noter que parmi environ 750 patients exposés à Spevigo pendant le développement clinique, le syndrome de Guillain-Barré (SGB) a été signalé chez trois patients qui ont reçu diverses doses de Spevigo dans des études cliniques pour d’autres indications. Un diagnostic certain de SGB n’a pu être vérifié dans aucun des cas. Il n’y a aucune indication, d’après la littérature disponible à l’heure actuelle, que l’inhibition de la voie IL-36 soit liée à un risque accru de neuropathie périphérique liée au traitement. Sur la base des recommandations formulées à la suite de l’analyse des données sur l’innocuité, les risques d’infection, de DRESS et de neuropathie périphérique ont été traités de façon appropriée dans la monographie de produit de Spevigo.

Le traitement avec n’importe quelle protéine thérapeutique est accompagné du risque d’immunogénicité (le développement d’anticorps antimédicament [AAM], qui ont le potentiel de neutraliser l’activité biologique du médicament). L’impact des AAM sur l’innocuité du retraitement des éruptions avec Spevigo n’est pas clair, car les AAM ne se développent généralement qu’après le traitement et la résolution d’une éruption. Sur la base des données fournies, il n’a pas été possible de tirer des conclusions significatives sur l’impact des AAM sur la l’innocuité lors du retraitement des éruptions subséquentes avec Spevigo.

Un examen de haut niveau de trois études de soutien (l’étude 1368-0011, une étude pharmacocinétique et preuve de concept de phase I chez 7 patients, l’étude 1368-0027 [une étude de maintenance de phase II, en cours] et l’étude 1368-0025 [une étude d’extension d’ouverte de phase II, en cours]) n’a pas indiqué de nouveau signal d’innocuité. Une différence importante potentielle qui pourrait entraîner un risque accru d’événements indésirables était la fréquence de l’administration de Spevigo dans l’étude clinique pivot par rapport à son utilisation potentielle dans le contexte post-commercialisation. Dans l’étude pivot, un seul traitement de sauvetage ouvert avec Spevigo pouvait être administré après la première semaine jusqu’à la 12e semaine avec un maximum de trois doses totales pendant l’étude. Dans le contexte de post-commercialisation, il y a un risque de doses multiples et répétées en raison de la réapparition du PPG. La section Mises en garde et précautions de la monographie de produit de Spevigo contient des renseignements sur les données d’innocuité limitées disponibles pour un retraitement avec Spevigo pour une éruption subséquente. L’effet inconnu de l’immunogénicité sur l’efficacité et l’innocuité de Spevigo après une administration répétée a également été abordé dans la monographie de produit de Spevigo.

D’après les données évaluées, aucune préoccupation importante en matière d’innocuité n’a été relevée qui empêcherait l’autorisation de Spevigo pour le traitement d’éruptions chez des patients adultes atteints de PPG. Des mises en garde et des précautions appropriées sont en place dans la monographie de produit de Spevigo approuvée pour répondre aux préoccupations en matière d’innocuité. Les mesures d’atténuation des risques comprennent également des activités de pharmacovigilance pertinentes.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Spevigo approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Les données non cliniques soumises ont démontré une liaison de spésolimab au récepteur interleukin-36 (IL-36R) et une inhibition par spésolimab de la voie IL-36R dans les cellules de peau humaine cultivées. Spésolimab manque d’activité pharmacologique chez les espèces non humaines; par conséquent, un anticorps de substitution de souris (BI 674304) a été développé. Les études de liaison et de fonctionnement ont été répétées dans des tissus appropriés avec un BI 674304. Dans deux modèles d’inflammation cutanée chez des souris, le traitement avec un BI 674304 a réduit l’inflammation des oreilles chez les souris de façon modérée. Dans une étude de toxicité à dose répétée de 26 semaines avec une période de récupération de 4 semaines, des souris ont reçu du BI 674304 à des doses de 10 ou 50 mg/kg de poids corporel, administrées par injection intraveineuse (IV) deux fois par semaine. Deux décès sont survenus dans le groupe à forte dose en raison de complications d’une infection qui a été attribuée à l’article de test.

Dans le cadre d’une étude sur le développement embryofoetal, des souris enceintes ont reçu une injection de bolus par IV à des doses de 10 ou 50 mg/kg de poids corporel par injection de BI 674304 pendant la gestation. Une femelle du groupe à faible dose est morte, mais la cause du décès n’a pas été déterminée. Des taux de résorption accrus ont été signalés chez les femelles des groupes à faible et à forte dose.

Dans le cadre d’une étude sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce, des souris mâles et femelles ont reçu un BI 674304 à des doses de 10 ou 50 mg/kg de poids corporel par injection de bolus par IV deux fois par semaine avant et pendant l’accouplement. Les femelles ont reçu des doses pendant la gestation tous les trois jours jusqu’au 12e jour de gestation. Deux femelles, l’une dans le groupe à faible dose et l’autre dans le groupe à forte dose, sont mortes; les causes de décès n’ont pas été déterminées. Aucun effet n’a été observé sur la fertilité animale ou le développement embryonnaire précoce. On a déterminé une dose sans effet nocif observé (DSENO) de 50 mg/kg de poids corporel.

Dans une étude de développement prénatal et postnatal, des souris femelles ont reçu BI 674304 à des doses de 10, ou 50 mg/kg de poids corporel par injection de bolus par IV deux fois par semaine du 6e jour de gestation au 18e jour de lactation. La progéniture de première génération a été accouplée du 80e au 84e jour postnatal. Un nouveau-né est mort le jour postnatal 0. Cet animal avait une fusion des lobes hépatiques médiaux et latéraux droits, une distension abdominale, un gros estomac et des reins mal positionnés. Il n’était pas certain que les conclusions sur le développement soient liées à l’article d’essai. Une femelle de première génération du groupe à faible dose maternelle est décédée. Aucune cause de décès n’a été identifiée. Aucun effet n’a été observé sur la fertilité animale ou le développement embryonnaire précoce. La DSENO pour cette étude était de 50 mg/kg de poids corporel.

Dans les trois études de toxicité pour la reproduction et le développement, les concentrations sériques de BI 674304 chez les femelles étaient faibles par rapport à celles obtenues chez les souris d’autres études de toxicité à dose répétée avec les mêmes doses de IV à fréquence similaire. Par conséquent, les résultats doivent être interprétés avec prudence. L’incidence des décès imprévus signalés dans les études sur la toxicité pour le développement et la reproduction fait partie de la gamme des contrôles historiques pour l’habilitation de l’essai. Il est recommandé d'éviter d'utiliser le Spevigo pendant la grossesse, ce qui atténue encore l’incertitude liée aux résultats de la toxicité pour le développement et la reproduction.

La monographie de produit de Spevigo présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'être humain. Des mesures adéquates de précaution et des mises en garde ont été incluses dans la monographie de produit de Spevigo afin de répondre aux préoccupations soulevées en matière d'innocuité. À la lumière de l'utilisation prévue de Spevigo, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Spevigo approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Comme indiqué dans la section Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Spevigo?, l'examen de l'élément qualité de la Présentation de drogue nouvelle de Spevigo a été effectué selon la méthode 3 décrite dans l'ébauche de la ligne directrice : L'utilisation d'examens étrangers par Santé Canada.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

Spésolimab est un anticorps monoclonal antagoniste humanisé de l’immunoglobuline G1 (IgG1) dirigé contre le récepteur interleukin-36 humain (IL-36R). Spésolimab a été conçu avec des mutations en deux points dans la région cristallisable de fragment (Fc) afin de réduire la liaison aux récepteurs Fcγ et aux fonctions effectrices médiées par Fc. La liaison du spésolimab à l’IL‑36R bloque la liaison des ligands IL-36 humains (α, β et γ) à l’IL-36R, empêchant ainsi l’activation en aval des voies proinflammatoires et profibrotiques liées aux éruptions associées au psoriasis pustuleux généralisé (PPG).

Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que spésolimab présente systématiquement la structure caractéristique et l'activité biologique désirée.

Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse a été optimisé et mis à l'échelle au cours de la mise au point. Les modifications apportées à chaque génération du procédé ont été décrites correctement et évaluées par comparaison. Les données portant sur la mise en circulation des lots, la stabilité et la caractérisation ont aussi été utilisées pour étayer les comparaisons. 

Les résultats des études de validation du procédé indiquent que les méthodes utilisées permettent de contrôler adéquatement les quantités d'impuretés liées au produit et au procédé. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées ne dépassaient pas les limites établies. 

Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus

La substance médicamenteuse, spésolimab, est produite par la technologie de l’acide désoxyribonucléique recombinant (ADNr) dans un système d’expression cellulaire de mammifères (lignée cellulaire de l’ovaire du hamster chinois [OHC]). La culture cellulaire finale est récoltée, clarifiée, puis purifiée à l’aide d’une série d’étapes de chromatographie et d’inactivation virale. Après purification, la substance médicamenteuse en vrac est filtrée dans les contenants de la substance médicamenteuse.

Le procédé de fabrication du produit médicamenteux consiste en une série d’étapes qui comprennent la décongélation et la dilution de la substance médicamenteuse, suivie d’une réduction de la charge biologique, d’une filtration stérile et d’un remplissage aseptique dans des flacons de verre de 10 ml. Spevigo est fourni comme concentré en tant que solution pour perfusion intraveineuse. En plus de la substance médicamenteuse, chaque flacon du produit contient les excipients suivants : du chlorhydrate d’arginine, de l’acide acétique glacial, du polysorbate 20, de l’acétate de sodium trihydrate, du saccharose et de l’eau pour injection.

Les matières utilisées dans la fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux (dont les matières d'origine biologique) sont jugées appropriées et/ou conformes aux normes s'appliquant à l'usage prévu. Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients, décrits précédemment) présents dans le produit médicamenteux n'est interdit par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité de l’ingrédient médicinal avec les excipients.

Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit médicamenteux ont été examinées et sont jugées acceptables.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Les éléments de conception et de contrôle des processus ont été définis et classés de façon appropriée en fonction de leur importance critique. Le procédé de fabrication est considéré comme étant adéquatement contrôlé dans des limites justifiées.

Les spécifications de dissémination et de stabilité proposées sont conformes aux lignes directrices de l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) et comprennent des essais d’identité, de quantité, d’activité biologique, de pureté et d’impuretés, d’innocuité et d’exigences officinales conformément aux lignes directrices de l’ICH. La substance médicamenteuse et le produit médicamenteux sont testés au moyen de normes de référence acceptables. Les procédures analytiques sont validées et conformes aux lignes directrices de l’ICH.

Spevigo est une drogue visée à l'annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d'autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d'être vendue conformément à la Ligne directrice à l'intention des promoteurs : Programme d'Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l'Annexe D (Produits Biologiques). 

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Sur la base des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et la produit médicamenteux ont été adéquatement étayées et jugées satisfaisantes. La durée de conservation proposée de 36 mois est jugée acceptable lorsque Spevigo est entreposé entre 2 °C to 8 °C et protégé de la lumière.

La compatibilité du produit médicamenteux avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d'études de stabilité.

Les composantes proposées pour l'emballage sont considérées comme acceptables. 

Installations et équipement

L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués. 

Sur la base d'un score d'évaluation des risques déterminé par Santé Canada, une évaluation sur place des installations de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux n'a pas été jugée nécessaire. 

Les deux installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication. 

Évaluation de l'innocuité des agents adventifs

Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse fait appel à des mesures de contrôle adéquates afin de prévenir les contaminations et de maintenir un contrôle microbien. Des analyses d'échantillons liquides de culture pré-récolte sont effectuées sur chaque lot pour vérifier l'absence de microorganismes adventices (biocontamination, mycoplasmes et virus) et des limites appropriées sont fixées. Les différentes étapes du procédé de purification visant à éliminer et rendre inactifs les virus sont adéquatement validées.

Les matières d'origine biologique sont choisies et analysées de façon appropriée. Les matériaux biologiques bruts proviennent de sources n'ayant peu ou pas de risque d'agents d'encéphalopathie spongiforme transmissible ou d'autres pathogènes humains. 

Les excipients utilisés dans la formulation du produit médicamenteux ne sont pas d'origine animale ni humaine.