Sommaire des motifs de décision portant sur Imcivree

Comme indiqué dans la section Quelles sont les étapes qui ont mené à l’autorisation d’Imcivree?, l’examen de l’élément clinique de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) d’Imcivree a été effectué selon la méthode 3 décrite dans l’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation d’examens étrangers par Santé Canada.

Pharmacologie clinique

La setmélanotide (l’ingrédient médicinal dans Imcivree) est un peptide synthétique qui fonctionne comme un agoniste du récepteur de la mélanocortine 4 (RMC4) participent à la régulation de la faim, de la satiété et des dépenses énergétiques. Dans les formes génétiques d’obésité liées à la voie de la leptine-mélanocortine qui sont associées à une activation insuffisante du récepteur de la MC4, on croit que la setmélanotide rétablit l’activité de la voie des récepteurs de la MC4, réduisant ainsi la faim et favorisant la perte de poids par une diminution de l’apport calorique et une augmentation des dépenses énergétiques. La setmélanotide semble rétablir une partie de l’effet de la diminution de la fonction neuronale de la pro‑opiomélanocortine (POMC) chez les patients atteints d’un déficit en POMC, en proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 1 (PCSK1) ou en récepteur de la leptine (LEPR) et du syndrome de Bardet‑Biedl (SBB), dans la voie de la leptine-mélanocortine en amont, qui a une incidence sur le fonctionnement de la voie du récepteur de la MC4.

On a obtenu des données pharmacodynamiques et pharmacocinétiques au moyen de quinze études, dont deux étaient en cours. Dans ces études, la setmélanotide a été administrée par voie sous‑cutanée dans l’abdomen par injection ou par une perfusion continue de 24 heures. Les populations étudiées étaient principalement composées de sujets obèses, mais par ailleurs en bonne santé, ou de patients atteints de maladies génétiques rares de l’obésité liées à la voie du récepteur de la MC4 (c.‑à‑d. le SBB ou les déficits en POMC, en PCSK1 ou en LEPR). Les études ont porté principalement sur des adultes (âgés de 18 ans ou plus) et sur un nombre limité de patients âgés de 6 à 17 ans. On n’a effectué aucune étude de biodisponibilité ou de bioéquivalence.

Pharmacodynamique

Hyperpigmentation de la peau

Au cours des études non cliniques et cliniques, on a observé des cas d’hyperpigmentation de la peau attribuée à l’activation du récepteur de la mélanocortine 1 (MC1). À des concentrations cliniquement pertinentes, la setmélanotide a une activité non ciblée sur les récepteurs de la MC1 et de la mélanocortine 3 (MC3). Le récepteur de la MC1 est exprimé sur les mélanocytes. L’activation de ce récepteur entraîne une accumulation de mélanine et une pigmentation accrue de la peau indépendamment de l’exposition à la lumière ultraviolette.

Effets cardiovasculaires

Dans des études non cliniques effectuées au moyen de la setmélanotide, on a observé une discordance entre les espèces au niveau des effets cardiovasculaires. Dans les études cliniques avec la setmélanotide, des données limitées étaient disponibles en raison du petit nombre de patients. Cependant, on a signalé deux cas graves d’événements indésirables cardiovasculaires : augmentation de la fréquence cardiaque (FC) et de la tension artérielle (TA) en raison d’une surdose de 5 mg et une bradycardie. En se fondant sur ces résultats, on n’a pas pu exclure d’éventuels effets indésirables liés à des changements importants dans l’intervalle QT corrigé (QTc), la FC et la TA aux niveaux de concentration clinique de la setmélanotide. Une augmentation de la FC et de la TA ne pourrait être exclue en cas de surdose ou à la dose humaine maximale recommandée (DHMR) de 3 mg par jour. Il convient de noter qu’une étude sur l’intervalle QTc portant sur l’effet des doses suprathérapeutiques de la setmélanotide sur la repolarisation cardiaque était en cours au moment de la présentation. On a ajouté à la monographie de produit d’Imcivree, un énoncé concernant la gestion recommandée de la surdose, y compris la surveillance de la FC et de la TA.

Immunogénicité

En raison de renseignements limités, l’incidence du développement d’anticorps sur la pharmacocinétique, la pharmacodynamique, l’innocuité et l’efficacité d’Imcivree n’a pas pu être conclue. Une déclaration tenant compte du nombre de patients atteints du SBB ou présentant un déficit en POMC, en PCSK1 et en LEPR qui ont obtenu un résultat positif pour les anticorps contre la setmélanotide ou l’hormone endogène de stimulation de l’alpha‑mélanocyte (α‑MSH) a été incluse dans la monographie de produit d’Imcivree.

Pharmacocinétique

Après une injection sous‑cutanée quotidienne de 3 mg de setmélanotide chez des participants qui étaient par ailleurs en bonne santé et qui étaient obèses (nombre total [n] = 6), la concentration maximale moyenne de setmélanotide à l’état de stabilité (C_{max, ss}) était de 37,9 ng/ml, la surface moyenne sous la courbe de concentration en fonction du temps jusqu’à la fin de la période de dosage (SSC_tau) était de 495 h*ng/mL et la concentration moyenne résiduelle (C_résiduelle) était de 6,77 ng/ml. On a obtenu des concentrations plasmatiques à l’état de stabilité de setmélanotide en deux jours avec une dose quotidienne de 1 à 3 mg de setmélanotide. L’accumulation de setmélanotide dans la circulation systémique au cours de l’administration d’une dose quotidienne pendant 12 semaines était d’environ 30 %. La SSC et la C_max de setmélanotide ont augmenté proportionnellement en fonction de la dose après une administration sous‑cutanée de doses multiples dans l’intervalle de doses proposée (de 1 à 3 mg).

Chez les participants obèses par ailleurs en bonne santé, les concentrations plasmatiques à l’état de stabilité ont augmenté lentement après une injection sous‑cutanée quotidienne de setmélanotide, atteignant la C_max à un temps médian jusqu’à la C_max (T_max) de 8,0 h. On a obtenu des concentrations plasmatiques stables de setmélanotide dans les deux jours suivant l’administration quotidienne de 2,0 mg.

Des expériences in vitro ont montré que la setmélanotide n’est pas un substrat de polypeptides transporteurs d’anions organiques (OATPs) OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 ou transporteur de cations organiques (OCT) 2. Les données in vitro indiquent qu’il est peu probable que le setmélanotide soit un substrat de la protéine p‑glycoprotéine (P‑gp) ou de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP).

La setmélanotide ne semblait pas être métabolisée par les microsomes hépatiques ou hépatocytes des humains, des rats ou des singes, ou par les microsomes rénaux. La setmélanotide est stable dans les hépatocytes des humains, des rats et des singes. On s’attend à ce qu’elle soit métabolisée en petits peptides par des voies cataboliques.

La demi‑vie effective d’élimination (t_½) de la setmélanotide était d’environ 11 heures. On a estimé que la clairance apparemment totale à l’état de stabilité après l’injection sous‑cutanée de 3 mg de setmélanotide une fois par jour était de 4,86 L/h selon le modèle pharmacocinétique de la population.

À l’état de stabilité, environ 39 % de la dose administrée de setmélanotide a été excrétée inchangée dans l’urine au cours de l’intervalle de dosage de 24 heures suivant l’injection sous‑cutanée de 3 mg de setmélanotide une fois par jour chez des participants obèses par ailleurs en bonne santé.

Populations particulières

On n’a observé aucune différence cliniquement importante dans la pharmacocinétique de la setmélanotide en fonction du sexe ou de la maladie. Les paramètres pharmacocinétiques de la C_max, la SSC, la C_résiduelle et le T_max étaient comparables chez les patients présentant différents troubles génétiques (SBB, déficits en POMC, en PCSK1 et en LEPR) et chez les patients qui sont par ailleurs en bonne santé et qui sont obèses. Ces constatations appuyaient la recommandation de combiner la dose de setmélanotide et l’ajustement de la dose pour les patients atteints de différentes maladies génétiques rares de l’obésité liées à la voie du RMC4.

L’effet de l’âge (65 ans ou plus), de la grossesse ou de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de la setmélanotide est inconnu.

Il est nécessaire d’effectuer un ajustement de dose pour les patients atteints d’insuffisance rénale grave, mais non pour les patients atteints d’insuffisance rénale légère et modérée. À une dose de 2 mg, les paramètres d’exposition, soit une SSC de 0 au dernier moment quantifiable (SSC_0-t) et la SSC de 0 à l’infini (SSC_0-inf), étaient d’environ de 13 % à 15 %, de 34 % à 35 % et de 86 % à 96 % plus élevés chez les participants adultes atteints d’insuffisance rénale légère, modérée et grave, respectivement comparativement aux participants ayant une fonction rénale normale. La clairance de la setmélanotide était d’environ 12 %, 26 % et 49 % plus faible chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère, modérée et grave, respectivement, comparativement aux patients présentant une fonction rénale normale. Plus la fonction rénale s’aggravait, plus la demi‑vie augmentait progressivement, avec des valeurs moyennes d’environ 13 heures chez les participants ayant une fonction rénale normale et de 24 heures chez les participants ayant une insuffisance rénale grave. En raison de nausées ou de vomissements nécessitant un traitement chez les participants recevant une dose de 1 mg ou plus dans la cohorte présentant des troubles graves, la dose initiale a été réduite à 0,5 mg pour ces derniers, tandis que les participants du groupe témoin en santé ont reçu une dose de 2 mg. Par conséquent, une dose initiale de 0,5 mg est recommandée chez les patients de 12 ans et plus atteints d’insuffisance rénale grave, avec une dose maximale limitée de 1,5 mg (exposition qui devrait être équivalente à celle de la DHMR de 3 mg chez les adultes ayant une fonction rénale normale).

L’insuffisance rénale ne semble pas avoir d’incidence sur la liaison des protéines plasmatiques. La fraction moyenne non consolidée (f_nc) était d’environ 0,21 et était indépendante de l’état de la fonction rénale.

D’après les simulations utilisant le modèle d’absorption nulle, il y a une différence dans les paramètres pharmacocinétiques de la setmélanotide en fonction de la catégorie d’âge (patients pédiatriques par rapport aux patients adultes). Les simulations provenant des analyses pharmacocinétiques de la population suggèrent que les SSC et la C_max sont 100 % et 92 % plus élevées chez les patients pédiatriques âgés de six ans à moins de 12 ans comparativement aux patients âgés d’au moins 17 ans. Pour les patients âgés de 12 ans à moins de 17 ans, la SSC et la C_max de la setmélanotide étaient respectivement de 44 % et de 37 % plus élevés comparativement aux patients âgés d’au moins 17 ans.

D’après les données d’exposition des patients âgés de moins de 18 ans provenant de toutes les études combinées de patients (y compris l’analyse de la pharmacocinétique de la population), on soupçonne une accumulation de setmélanotide dans le plasma à des doses supérieures à 2 mg injectées par voie sous‑cutanée (SC). Chez 20 patients pivotaux atteints de SBB (durée de l’étude de 52 semaines, les patients pivotaux étaient ceux qui avaient effectué un an ou plus de traitement à la date limite des données), on a signalé une augmentation d’environ 58 % des niveaux du biomarqueur pro‑inflammatoire d’interleukine 6 (IL‑6) dans l’urine. On soupçonne qu’une forte exposition à la setmélanotide pourrait exercer un stress sur les reins. On ignore les effets de l’exposition chronique à la setmélanotide (> 52 semaines) sur la fonction rénale humaine. Par conséquent, la dose maximale devrait tenir compte l’accumulation potentielle de setmélanotide chez les patients âgés de six à 17 ans. D’après ces résultats, on a recommandé une dose maximale de 2 mg pour ce groupe d’âge.

Interaction médicamenteuse

La setmélanotide a un faible potentiel d’interactions médicamenteuses pharmacocinétiques liées aux transporteurs et aux enzymes du cytochrome P450 (CYP). Aucune interaction avec d’autres médicaments n’a été établie.

Les données de pharmacologique clinique appuient l’usage d’Imcivree pour l’indication recommandée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit d’Imcivree approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

On a évalué l’efficacité clinique d’Imcivree au cours de deux études ouvertes de 52 semaines conçues de façon identique (l’étude RM‑493‑012 et l’étude RM‑493‑015) chez des patients âgés de six ans et plus atteints d’obésité en raison d’un déficit génétiquement confirmé en POMC, PCSK1 ou LEPR, avec des variantes considérées comme pathogènes, probablement pathogènes, ou d’une importance incertaine. Chaque étude a permis d’inscrire 15 patients atteints de gènes homozygotes ou présumément hétérozygotes pathogènes, de variantes pathogènes probables ou de variantes d’importance inconnue pour les gènes de la POMC ou de la PCSK1 (l’étude RM‑493‑012) ou pour le gène de la LEPR (l’étude RM‑493‑015). Les patients présentant des variantes hétérozygotes doubles dans deux gènes différents n’étaient pas admissibles au traitement au moyen d’Imcivree. Les critères d’inclusion comprenaient un indice de masse corporelle (IMC) de ≥ 30 kg/m² pour les patients adultes et au moins au 95^e centile pour le poids des patients pédiatriques.

L’analyse d’efficacité primaire incluait seulement les patients pivots qui avaient effectué un an ou plus de traitement à la date limite des données. Vingt et un des trente patients participants aux deux études étaient considérés comme étant des patients pivots, parmi lesquels 12 étaient des adultes (âgés de 18 ans ou plus), sept étaient âgés de 12 ans à moins de 18 ans et deux étaient âgés de 7 à 11 ans. Les données sur les neuf autres patients ont été prises en compte dans les analyses supplémentaires, car ces patients se sont inscrits plus tard dans les études et n’avaient pas effectué un an de traitement. L’étude RM‑493‑012 comportait 10 patients pivots et cinq patients supplémentaires et l’étude RM‑493‑015 comportaient 11 patients pivots et quatre patients supplémentaires. Parmi les patients pivots inclus dans l’analyse d’efficacité primaire de l’étude RM‑493‑012, 50,0 % étaient des femmes, 70 % étaient des caucasiens et l’IMC moyen était de 40,41 kg/m² (intervalle : de 26,6 à 53,3 kg/m²) au niveau de référence, alors que pour l’étude RM‑493‑015, 72,7 % étaient des femmes, 90,9 % étaient des caucasiens et l’IMC moyen était de 48,17 kg/m² (intervalle : de 35,8 à 64,6 kg/m²) au niveau de référence.

Dans les deux études, une période d’ajustement posologique a été suivie d’une période de 10 semaines de traitement au moyen d’Imcivree à la dose thérapeutique. Les patients qui ont subi une perte de poids d’au moins 5 kg à la fin de la période de traitement ouverte (ou une perte de poids d’au moins 5 % si le poids corporel de base était de moins de 100 kg) ont continué à effectuer une période de sevrage à double insu consistant en quatre semaines d’administration d’Imcivree, suivie de quatre semaines d’administration d’un placebo, suivi par 32 semaines de traitement continu au moyen d’Imcivree.

Une troisième étude (l’étude RM‑493‑023) a évalué l’efficacité et l’innocuité d’Imcivree chez les patients de 6 ans ou plus atteints d’obésité et du SBB. Cette étude qui consistait en une période de traitement de 14 semaines randomisée, à double insu et contrôlée par placebo, suivie d’une période ouverte de 52 semaines de traitement. Les critères d’inclusion étaient un IMC de ≥ 30 kg/m² pour les patients âgés de 16 ans et plus et un poids se trouvant dans le 97^e centile ou plus en fonction de l’âge et du sexe chez les patients âgés de six à 15 ans. L’étude a permis d’enrôler 52 patients atteints de deux maladies différentes, y compris 44 patients atteints du SBB. Quarante‑trois des patients atteints du SBB ont été traités, dont 21 étaient des adultes (âgés de 18 ans ou plus), 14 étaient âgés de 12 ans à moins de 18 ans et huit étaient âgés de six à 11 ans. L’IMC moyen de base était de 41,5 kg/m². Sur les 28 patients pivots inclus dans l’analyse d’efficacité, 15 étaient des adultes et 13 étaient âgés de 12 à 17 ans. Dans l’ensemble, 50 % des patients étaient des femmes, 86 % étaient des caucasiens et l’IMC moyen était de 42,4 kg/m² (intervalle : de 24,4 à 61,3 kg/m²) au niveau de référence.

Le paramètre principal d’efficacité pour toutes ces études était le nombre de patients pivots qui ont perdu au moins 10 % du poids de référence après 52 semaines de traitement au moyen d’une injection sous‑cutanée d’Imcivree administrée une fois par jour. Les données de soutien ont été dérivées de patients supplémentaires, qui s’étaient inscrits plus tard. Les paramètres secondaires d’efficacité comprenaient la mesure hebdomadaire moyenne de la faim au cours des 24 heures précédentes à la 52^e semaine chez les patients âgés de 12 ans et plus.

Chez les patients présentant un déficit en POMC, PCSK1 ou LEPR, le paramètre principal d’efficacité a été atteint avec une importance statistique par huit des 10 patients pivots (80 %) de l’étude RM‑493‑012 et cinq des 11 patients (45,5 %) de l’étude RM‑493‑015. Dans le cadre d’analyses de soutien effectuées sur des patients pivots et supplémentaires combinés, 85,7 % des patients de l’étude RM‑493‑012 et 53,3 % des patients de l’étude RM‑493‑015 ont atteint le paramètre principal. Lorsque le traitement au moyen d’Imcivree a été arrêté chez les patients qui ont perdu du poids au cours de la période de 10 semaines ouverte, ces patients ont habituellement pris du poids et leurs scores moyens de la faim ont augmenté au cours des quatre semaines de traitement à l’aide d’un placebo.

Pour l’étude RM‑493‑023, l’analyse d’efficacité primaire de comprenait deux populations différentes de patients âgés d’au moins de 12 ans. Les analyses d’efficacité n’étaient pas fondées pour les sous‑groupes de maladies, par conséquent, l’efficacité revendiquée pour les patients atteints du SBB âgés de 12 ans et plus a été effectuée à titre d’analyse ponctuelle. D’après les résultats de cette analyse, 10 des 28 patients pivots (35,7 %) atteints du SBB et âgés d’au moins 12 ans ont atteint le paramètre principal. Cette analyse tenait compte des résultats des patients pivots âgés d’au moins 12 ans dans l’ensemble d’analyse complet. L’analyse de soutien, y compris les patients supplémentaires âgés de 12 ans et plus atteints du SBB (nombre total [n] = 35), a atteint un résultat semblable, dont 33,7 % des patients qui ont atteint le paramètre principal. Le traitement au moyen d’Imcivree pendant 52 semaines a également entraîné des réductions du score Z de l’IMC chez les patients de moins de 12 ans qui n’ont pas été inclus dans l’analyse primaire, ce qui est conforme aux résultats des patients âgés de 12 à 17 ans.

Dans toutes les études, on a évalué, au moyen d’un questionnaire, la moyenne hebdomadaire du score de faim au cours des 24 heures précédentes à titre de paramètre secondaire chez les patients de 12 ans et plus. Même si les pires scores de faim moyens hebdomadaires de certains patients ont diminué, le degré de changement était très variable chez les patients. Les changements au niveau de la faim et du poids n’étaient pas fortement corrélés et la mesure de la faim n’était pas sans marge d’erreur. De plus, cette mesure n’a pas pu être évaluée chez les patients de moins de 12 ans. En outre, de nombreux patients n’ont pas perdu de poids et ont même pris du poids dans les études d’extension à long terme. Même si tous les patients de l’étude d’extension à long terme n’ont pas continué à perdre du poids, la plupart des patients ont continué à perdre du poids ou ont maintenu la perte de poids de l’étude index. Le maintien de la perte de poids est significatif, car ces patients continuent habituellement à prendre du poids.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Imcivree a été initialement déposée par le promoteur pour l’indication suivante :

La setmélanotide est un agoniste du RMC4 indiqué chez les patients adultes et pédiatriques âgés de six ans et plus atteints de troubles de la voie du RMC4 dus à des maladies génétiques, pour le traitement de l’obésité et le contrôle de la faim dû à :

• Syndrome de Bardet‑Biedl (SBB);

• Un déficit biallélique en pro‑opiomélanocortine (POMC), en proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 1 (PCSK1) ou en récepteur de la leptine (LEPR).

Pour favoriser une utilisation sécuritaire et efficace du produit, Santé Canada a approuvé l’indication suivante :

Imcivree est indiqué pour la prise en charge du poids chez les patients adultes et les enfants âgés de 6 ans et plus atteints d’obésité due à :

• Syndrome de Bardet‑Biedl (SBB), ou

• Un déficit biallélique confirmé génétiquement en pro‑opiomélanocortine (POMC), en proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 1 (PCSK1) ou en récepteur de la leptine (LEPR) dû à des variants interprétés comme étant pathogènes, probablement pathogènes ou de signification indéterminée.

Restrictions d’emploi :

La setmélanotide n’est pas indiquée pour le traitement des patients présentant les affections suivantes, car la setmélanotide ne devrait pas être efficace :

• Obésité due à un déficit soupçonné en POMC, PCSK1 ou LEPR causé par des variants en POMC, PCSK1 ou LEPR classées comme bénignes ou probablement bénignes, ou

• Autres types d’obésité non liés à un déficit en POMC, PCSK1 ou LEPR, ou au SBB, y compris l’obésité associée à d’autres syndromes génétiques et l’obésité générale (polygénique).

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Imcivree approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

On a évalué l’innocuité clinique d’Imcivree dans les études décrites dans la section Efficacité clinique. Ces études comprenaient deux études cliniques ouvertes de 52 semaines de 30 patients atteints d’obésité en raison d’un déficit en POMC, en PCSK1 ou en LEPR, et une étude ouverte de 52 semaines, y compris une période contrôlée par placebo de 14 semaines, effectuée chez 43 patients atteints du SBB.

Chez les 30 patients traités atteints d’un déficit en POMC, en PCSK1 ou en LEPR, les réactions indésirables les plus courantes comprenaient les réactions au site d’injection (90 %), l’hyperpigmentation (57 %), les nausées (53 %), les maux de tête (50 %), la diarrhée (40 %), l’érection spontanée de pénis (40 % des hommes), les douleurs abdominales (33 %), les vomissements (33 %), le nævus mélanocytaire (30 %), les douleurs au dos (30 %), la fatigue (27 %), la dépression (23 %), l’asthénie (23 %), les étourdissements (17 %) et la bouche sèche (13 %).

Chez les 43 patients traités atteints du SBB, au cours de la période contrôlée par placebo de 14 semaines, les réactions indésirables les plus communes signalées chez les patients traités au moyen d’Imcivree comparativement aux patients traités à l’aide d’un placebo étaient les troubles de l’hyperpigmentation (67 % par rapport à 0 %, respectivement) et les vomissements (11 % par rapport à 0 %, respectivement). Au cours de la période de traitement actif de 52 semaines, les réactions indésirables les plus courantes étaient l’hyperpigmentation (63 %), les réactions au site d’injection (51 %), les nausées (26 %), l’érection spontanée du pénis (25 % des hommes), les vomissements (19 %), les nævus mélanocytaires (14 %), la diarrhée (14 %), les maux de tête (7 %) et la fatigue (5 %).

Parmi les événements indésirables graves, il y a les idées suicidaires et la dépression. Les événements indésirables les plus courants menant à l’interruption étaient les nausées, les vomissements et les douleurs abdominales. Les préoccupations les plus courantes en matière de tolérabilité, comme les réactions au site d’injection, la diarrhée, les nausées, les vomissements et les douleurs abdominales, étaient sans gravités et étaient habituellement résolues rapidement. Dans l’ensemble, le profil d’innocuité observé est uniforme chez les enfants et les adultes, même si les données sur l’innocuité ont été très limitées, surtout chez les enfants âgés de six à 11 ans. Par conséquent, la détection d’événements indésirables rares est peu probable et il est nécessaire de disposer de données à long terme pour détecter les réactions indésirables associées à une exposition prolongée.

La gestion des risques comprend l’ajout de mises en garde dans la monographie de produit d’Imcivree conseillant d’effectuer un examen complet de la peau avant et pendant le traitement et de surveiller les augmentations de la pigmentation de la peau et les changements des nævus préexistants. De plus, comme l’effet à long terme de l’utilisation de Imcivree est mal connu, les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux de mélanome ou de lésions prémélanocytaires ne devraient pas être traités au moyen d’Imcivree. D’autres mises en garde comprennent le fait que le risque d’érections péniennes prolongées (d’une durée de plus de quatre heures) n’a pas été pas pleinement caractérisé et que les patients devraient être surveillés pour détecter la dépression et les pensées ou les comportements suicidaires, qui peuvent être graves et sont d’importants risques potentiels associés à Imcivree. Étant donné qu’Imcivree contient de l’alcool benzylique comme agent de conservation, une substance qui est associée à des réactions indésirables graves et mortelles, y compris le « syndrome de suffocation » chez les nouveau‑nés et les nourrissons de faible poids à la naissance, une déclaration a été incluse dans la monographie de produit d’Imcivree mettant en garde contre l’utilisation dans ce groupe d’âge, même si cela ne fait pas partie des indications approuvées.

Dans l’ensemble, les avantages thérapeutiques du traitement au moyen d’Imcivree observés dans les études pivots sont considérés comme l’emportant sur les risques potentiels. Les données sur l’efficacité et l’innocuité sont limitées, surtout chez les patients plus jeunes, principalement en raison de la rareté de ces maladies. Les risques d’innocuité sont habituellement gérables, au moyen de l’atténuation des risques par l’étiquetage et la surveillance adéquate. La monographie de produit approuvée d’Imcivree présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d’innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Imcivree approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Comme indiqué dans la section Quelles sont les étapes qui ont mené à l’autorisation d’Imcivree?, l’examen de l’élément non clinique de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) d’Imcivree a été effectué selon la méthode 3 décrite dans l’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation d’examens étrangers par Santé Canada.

L’ensemble non clinique était considéré comme étant complet et comprenait des études de pharmacologie (primaire, secondaire et d’innocuité), de toxicologie (avec des données toxicocinétiques) et de pharmacocinétique (injections in vitro et uniques chez les animaux).

La setmélanotide est un agoniste du récepteur de la mélanocortine 4 avec une puissance fonctionnelle accrue sur ce récepteur comparativement à son hormone de stimulation de l’alpha‑mélanocyte (α‑MSH) du ligand endogène sur la base de données in vitro. La setmélanotide a une activité non ciblée sur les récepteurs de la mélanocortine 1 (MC1) et de la mélanocortine 3 (MC3). L’hyperpigmentation de la peau, attribuée à l’activation du récepteur de la MC1, a été observée dans les études non cliniques et cliniques.

La setmélanotide a entraîné des diminutions statistiquement importantes du gain de poids corporel chez les rongeurs et les primates non humains. On a observé une réduction du gain de poids corporel dans les modèles maigres et obèses qui incluaient à la fois des animaux obèses induits par le régime alimentaire (primates non humains et rongeurs) et des modèles génétiques d’obésité (rongeurs). Notamment, des diminutions importantes du gain de poids corporel n’étaient pas toujours accompagnées d’une réduction de l’apport alimentaire.

Le risque de blocage du gène humain apparenté au gène éther-à-gogo (hERG) pour la setmélanotide a été considéré comme étant faible. Cependant, on a observé une discordance entre les espèces pour les effets cardiovasculaires; on a observé des augmentations de la fréquence cardiaque et de la tension artérielle chez les rats et les porcs miniatures, mais non chez les primates non humains.

Une accumulation minimale de setmélanotide dans le plasma (dans le mPEG‑2000‑DSPE; excipient utilisé comme véhicule dans la formulation) est anticipée à des doses cliniquement pertinentes sur la base des études sur les primates non humains et les rongeurs. La setmélanotide et l’excipient mPEG‑DSPE ont été principalement excrétés dans l’urine.

Dans les études à doses répétées, on a signalé une vacuolisation minimale des cellules épithéliales et une agrégation des macrophages vacuolisés dans le plexus choroïde chez les rats et les primates non humains, respectivement. On a observé une hyperpigmentation dans tous les groupes traités au moyen de la setmélanotide sans changements microscopiques qui indiquaient une prolifération atypique de mélanocyte. Les réactions du site d’injection inflammatoire observées chez les deux espèces ont été attribuées principalement au mPEG‑DSPE avec une participation potentielle de la setmélanotide à haute dose. À la fin de la phase de rétablissement, les cellules vacuolisées et l’hyperpigmentation cutanée ont été partiellement résolues et le gain de poids corporel était plus élevé chez les groupes traités au moyen de la setmélanotide que chez les groupes témoins, chez les deux espèces.

Chez les souris transgéniques, la setmélanotide n’était ni génotoxique ni cancérigène. Sur la base de l’analyse intégrée du poids des facteurs probants, une étude de cancérogénicité sur deux ans n’est pas nécessaire en raison de l’absence de préoccupation d’une augmentation du risque de cancer.

On n’a observé aucun effet sur la fertilité des rats femelles ou mâles et on n’a observé aucune donnée probante claire de tératogénicité chez les lapins ou les rats. Chez les lapins, on a observé une augmentation du nombre de résorption et une perte post‑implantation plus élevée à des doses cliniquement pertinentes, qui ont été attribuées à la forte réduction de la consommation alimentaire et à la diminution du poids corporel. On a détecté de la setmélanotide dans le lait de la rate, mais pas dans le plasma des petits allaitants.

Dans l’étude de toxicité sur les jeunes, les réactions inflammatoires au site d’injection étaient semblables à celles observées chez les rats adultes. On n’a observé aucune toxicité systémique, y compris aucun effet sur la maturation sexuelle, les paramètres de croissance, les performances comportementales, l’apprentissage et la mémoire, la fertilité, l’ophtalmologie ou l’histopathologie systémique des organes. Au cours de la phase de rétablissement, tous les groupes traités au moyen de la setmélanotide ont eu des gains de poids corporel statistiquement beaucoup plus élevés que les groupes témoins.

La monographie de produit d’Imcivree présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l’être humain. À la lumière de l’utilisation prévue d’Imcivree, la présentation n’indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l’autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Imcivree approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

L’information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication d’Imcivree montre que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées au développement et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit médicamenteux ont été examinées et jugées acceptables. D’après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 36 mois est jugée acceptable lorsque le produit est conservé au réfrigérateur (2 ºC à 8 ºC) dans son emballage d’origine. Après leur sortie du réfrigérateur, les fioles peuvent être conservés à des températures allant de la température réfrigérée à la température ambiante (2 °C à 30 °C) pendant une durée maximale de 30 jours. Après perforation (ouverture) du fiole, Imcivree doit être jeté après 30 jours.

On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été suffisamment qualifiées, c’est‑à‑dire qu’elles se situent dans les limites établies par l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (l’ICH) et/ou qu’elles sont qualifiées à partir d’études toxicologiques.

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients, décrits précédemment) présents dans le produit médicamenteux n’est interdit par le Règlement sur les aliments et drogues. De plus, aucun excipient d’origine humaine ou animale n’est utilisé pour la fabrication du produit médicamenteux.