Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Axberi/Axberi HP

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Sommaire des motifs de décision (SMD)

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l’autorisation initiale d’un produit. Le SMD portant sur Axberi/Axberi HP est accessible ci‑dessous.

Activité récente relative à Axberi/Axberi HP

Les SMD relatifs aux médicaments éligibles (tels que décrits dans la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision [SMD]) après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d’inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d’activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit. À l’heure actuelle, aucun TAPA n’est disponible pour Axberi/Axberi HP. Lorsqu’un TAPA sera disponible pour Axberi/Axberi HP, il sera incorporé dans ce SMD.

Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Axberi/Axberi HP

SMD émis le : 2024-01-26

L’information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Axberi/Axberi HP.

Énoxaparine sodique

Identification numérique de drogue (DIN) :

  • DIN 02539977 (Axberi) - 30 mg/0,3 ml, solution, administration sous‑cutanée ou intraveineuse (seringue pré‑remplie à usage unique)

  • DIN 02539985 (Axberi) - 40 mg/0,4 ml, solution, administration sous‑cutanée ou intraveineuse (seringue pré‑remplie à usage unique)

  • DIN 02540002 (Axberi) - 60 mg/0,6 ml, solution, administration sous‑cutanée ou intraveineuse (seringue pré‑remplie à usage unique)

  • DIN 02540010 (Axberi) - 80 mg/0,8 ml, solution, administration sous‑cutanée ou intraveineuse (seringue pré‑remplie à usage unique)

  • DIN 02540045 (Axberi) - 100 mg/ml, solution, administration sous‑cutanée ou intraveineuse (seringue pré‑remplie à usage unique)

  • DIN 02540029 (Axberi HP) - 120 mg/0,8 ml, solution, administration sous‑cutanée ou intraveineuse (seringue pré‑remplie à usage unique)

  • DIN 02540037 (Axberi HP) - 150 mg/ml, solution, administration sous‑cutanée ou intraveineuse (seringue pré‑remplie à usage unique)

Baxter Corporation

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 266545

Type de présentation : Présentation de drogue nouvelle

Domaine thérapeutique (Classification anatomique, thérapeutique, chimique [Anatomical Therapeutic Chemical], deuxième niveau) : B01 Agents antithrombotiques

Date de présentation : 2022‑07‑29

Date d’autorisation : 2023‑07‑27

Le 27 juillet 2023, Santé Canada a émis à l’intention de Baxter Corporation un Avis de conformité (AC) pour Axberi/Axberi HP, un médicament biosimilaire à Lovenox/Lovenox HP (le médicament biologique de référence). Les termes « Médicament biologique biosimilaire » et « médicament biosimilaire » sont utilisés par Santé Canada pour décrire les versions ultérieures d’un produit biologique innovateur dont la similarité à un médicament biologique de référence a été démontrée. Au Canada, les médicaments biologiques biosimilaires étaient précédemment dénommés « produits biologiques ultérieurs ». Axberi/Axberi HP contient l’ingrédient médicinal énoxaparine sodique, qui s’est avéré très similaire à l’énoxaparine sodique contenu dans Lovenox/Lovenox HP le médicament biologique de référence.

Lorsqu’une autorisation de mise en marché est délivrée pour un médicament biosimilaire, cela signifie que le produit est fortement similaire au médicament biologique de référence sur le plan de la qualité et qu’il n’existe aucune différence cliniquement significative entre les deux produits sur les plans de l’efficacité et de l’innocuité. Le poids de la preuve en matière de similarité biologique repose sur les résultats d’études structurelles et fonctionnelles; les programmes d’évaluation cliniques et non cliniques sont conçus pour couvrir les zones potentielles d’incertitude résiduelle. La détermination finale de la similarité est fondée sur l’ensemble de la présentation, notamment sur les données issues d’études comparatives structurelles, fonctionnelles, non cliniques, pharmacocinétiques, pharmacodynamiques et cliniques.

La démonstration de la similarité entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence permet au promoteur d’appuyer la présentation du médicament biosimilaire sur les données d’innocuité et d’efficacité du médicament biologique de référence relativement aux indications proposées.

Pour de plus amples renseignements sur l’autorisation des produits biologiques similaires, veuillez consulter le site Web de Santé Canada consacré aux Médicaments biologiques similaires.

Dans cette présentation de drogue, Lovenox/Lovenox HP est le médicament biologique de référence. La similarité entre Axberi/Axberi HP et Lovenox/Lovenox HP a été établie conformément à la Ligne Directrice : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. Dans le cadre de cette présentation de drogue, le promoteur a soumis pour Axberi/Axberi HP une demande d’autorisation relative aux indications actuellement autorisées pour Lovenox/Lovenox HP.

L’autorisation de mise en marché s’est appuyée sur les données soumises sur la qualité (chimie et fabrication) et sur la similarité démontrée entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence. La similarité a été établie à la lumière de données issues d’études comparatives structurelles, fonctionnelles, non cliniques et cliniques. Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime que le profil avantages‑risques de Axberi/Axberi HP (ci‑après dénommé Axberi) est jugé similaire au profil avantages‑risques du médicament biologique de référence et est donc vu comme favorable pour les indications suivantes :

  • La prophylaxie des troubles thromboemboliques (thrombose veineuse profonde) consécutifs aux interventions chirurgicales suivantes :
    • chirurgie orthopédique de la hanche ou du genou. L’emploi d’Axberi est indiqué pendant l’hospitalisation ou après le congé de l’hôpital pour la prévention à long terme de la maladie thromboembolique veineuse à la suite d’une chirurgie de remplacement de la hanche.
    • chirurgie abdominale, gynécologique ou urologique comportant un risque élevé.
    • chirurgie colorectale.
  • La prophylaxie d’une thrombose veineuse profonde (TVP) chez les patients hospitalisés recevant des soins médicaux qui sont exposés à un risque modéré de thrombose veineuse profonde, alités en raison d’une insuffisance cardiaque aiguë modérée ou grave (insuffisance cardiaque de classe III ou IV selon la New York Heart Association [NYHA]), d’une insuffisance respiratoire aiguë ayant révélé la présence ou s’étant compliquée d’une insuffisance respiratoire chronique, mais n’exigeant pas de ventilation assistée et d’une infection aiguë des voies respiratoires (à l’exception d’un choc septique), et qui doivent recevoir un traitement prophylactique de courte durée contre une thrombose veineuse profonde.
  • La prévention de la formation de thrombus dans le circuit de la circulation extracorporelle durant l’hémodialyse.
  • Le traitement d’une thrombose veineuse profonde, en présence ou en l’absence d’une embolie pulmonaire.
  • Le traitement de l’angine instable ou de l’infarctus du myocarde sans onde Q, associé à la prise d’acide acétylsalicylique (AAS).
  • Le traitement de l’infarctus aigu du myocarde avec sus‑décalage du segment ST, y compris chez les patients devant recevoir des soins médicaux ou de pair avec une intervention coronarienne percutanée (ICP) subséquente.
1 Sur quoi l’autorisation porte‑t‑elle?

Axberi/Axberi HP sont des biosimilaires de Lovenox/Lovenox HP (ci‑après dénommés respectivement Axberi et Lovenox).

Axberi est un agent anticoagulant/antithrombotique autorisé pour les indications suivantes :

  • La prophylaxie des troubles thromboemboliques (thrombose veineuse profonde) consécutifs aux interventions chirurgicales suivantes :
    • chirurgie orthopédique de la hanche ou du genou. L’emploi d’Axberi est indiqué pendant l’hospitalisation ou après le congé de l’hôpital pour la prévention à long terme de la maladie thromboembolique veineuse à la suite d’une chirurgie de remplacement de la hanche.
    • chirurgie abdominale, gynécologique ou urologique comportant un risque élevé.
    • chirurgie colorectale.
  • La prophylaxie d’une thrombose veineuse profonde (TVP) chez les patients hospitalisés recevant des soins médicaux qui sont exposés à un risque modéré de thrombose veineuse profonde, alités en raison d’une insuffisance cardiaque aiguë modérée ou grave (insuffisance cardiaque de classe III ou IV selon la New York Heart Association [NYHA]), d’une insuffisance respiratoire aiguë ayant révélé la présence ou s’étant compliquée d’une insuffisance respiratoire chronique, mais n’exigeant pas de ventilation assistée et d’une infection aiguë des voies respiratoires (à l’exception d’un choc septique), et qui doivent recevoir un traitement prophylactique de courte durée contre une thrombose veineuse profonde.
  • La prévention de la formation de thrombus dans le circuit de la circulation extracorporelle durant l’hémodialyse.
  • Le traitement d’une thrombose veineuse profonde, en présence ou en l’absence d’une embolie pulmonaire.
  • Le traitement de l’angine instable ou de l’infarctus du myocarde sans onde Q, associé à la prise d’acide acétylsalicylique (AAS).
  • Le traitement de l’infarctus aigu du myocarde avec sus‑décalage du segment ST, y compris chez les patients devant recevoir des soins médicaux ou de pair avec une intervention coronarienne percutanée (ICP) subséquente.

Axberi et le médicament biologique de référence, Lovenox, contiennent l’ingrédient médicinal énoxaparine sodique. L’énoxaparine sodique est le sel de sodium de l’énoxaparine, un mélange de fragments d’héparine sodique de faible poids moléculaire obtenu par dépolymérisation alcaline de l’ester benzylique de l’héparine sodique. L’héparine sodique provient des muqueuses intestinales porcines.

La similarité entre Axberi et Lovenox a été établie à partir d’études comparatives structurelles et fonctionnelles, d’études comparatives non cliniques, et deux études cliniques comparatives pharmacodynamie chez des volontaires sains, conformément à la Ligne Directrice : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.

L’innocuité et l’efficacité de l’énoxaparine sodique chez les enfants n’ont pas été établies. Par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour une utilisation chez des patients pédiatriques.

Les données probantes tirées des études cliniques et de l’expérience suggèrent que l’administration de l’énoxaparine sodique au sein de la population gériatrique est associée à des différences au niveau de l’innocuité ou de l’efficacité.

L’administration d’Axberi est contre‑indiquée dans les cas suivants :

  • les patients qui sont hypersensibles à ce médicament, à d’autres héparines de bas poids moléculaire et/ou à l’héparine, ou à tout ingrédient de la formulation, y compris tout ingrédient non médicinal, ou composant du contenant;

  • les patients ayant des antécédents de thrombocytopénie, confirmée ou soupçonnée, induite par l’héparine avec médiation immunologique (thrombocytopénie grave à déclenchement retardé), au cours des 100 derniers jours, ou les patients chez lesquels un test in vitro d’agrégation plaquettaire en présence d’énoxaparine est positif (anticorps circulants);

  • les patients :

    • atteints d’endocardite bactérienne aiguë ou subaiguë;

    • ayant des hémorragies actives;

    • atteints de troubles importants de coagulation sanguine;

    • atteints d’un ulcère gastrique ou duodénal actif;

    • atteints d’un accident vasculaire cérébral hémorragique (sauf s’il y a des embolies systémiques);

    • atteints d’hypertension grave et non contrôlée;

    • atteints d’une rétinopathie diabétique ou hémorragique;

    • atteints d’autres maladies ou affections comportant un risque accru d’hémorragie;

    • atteints de lésions cérébrales, à la moelle épinière, aux yeux et aux oreilles qui ont nécessité des opérations chirurgicales.

De plus, l’anesthésie spinale ou épidurale est contre‑indiquée lorsque des doses répétées d’Axberi (1 mg/kg toutes les 12 heures ou 1,5 mg/kg une fois par jour) sont requises pour le traitement, en raison d’un risque accru de saignement.

Axberi a été autorisé selon les conditions d’utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques associés à son administration. La monographie de produit de Axberi/Axberi HP est accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Axberi/Axberi HP est présenté comme une solution ayant deux concentrations différentes : 100 mg/ml d’énoxaparine sodique (Axberi) et 150 mg/ml (haute teneur) d’énoxaparine sodique (Axberi HP). En plus de l’ingrédient médicinal, la solution contient de l’eau pour injection.

Pour de plus amples renseignements sur la justification de la décision de Santé Canada, veuillez consulter les sections Motifs d’ordre qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication), non clinique, et clinique.

2 Pourquoi Axberi/Axberi HP a‑t‑il été autorisé?

Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime que le profil avantages‑risques de Axberi/Axberi HP (ci‑après dénommé Axberi) est jugé similaire à celui du médicament biologique de référence Lovenox/ Lovenox HP (ci‑après dénommé Lovenox). Par conséquent, le profil avantages‑risques d’Axberi est favorable pour la prévention de la maladie thromboembolique veineuse, le traitement d’une thrombose veineuse profonde, le traitement de l’angine instable et de l’infarctus du myocarde sans onde Q associé à la prise d’acide acétylsalicylique, et le traitement de l’infarctus aigu du myocarde avec sus‑décalage du segment ST. La similarité entre Axberi et Lovenox a été établie conformément à la Ligne Directrice : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.

Axberi (énoxaparine sodique) est le sel de sodium de l’énoxaparine, un mélange de fragments d’héparine de faible poids moléculaire, obtenu par dépolymérisation contrôlée de l’héparine naturelle provenant des muqueuses intestinales porcines. L’énoxaparine a des propriétés antithrombotiques. L’énoxaparine potentialise de préférence l’inhibition des facteurs de coagulation Xa et IIa et n’affecte que légèrement d’autres mécanismes hémostatiques comme le temps de coagulation. L’effet antithrombotique de l’énoxaparine est bien corrélé à l’inhibition du facteur de coagulation Xa.

En se fondant sur une évaluation approfondie de la similitude analytique et biologique d’Axberi, de concert avec des données comparatives non cliniques et des données pharmacodynamiques comparatives cliniques, le promoteur a demandé l’autorisation pour chacune des indications détenues par le médicament biologique de référence, Lovenox.

À la suite de l’examen des données présentées, le produit biosimilaire et l’énoxaparine sodique, qui est le médicament biologique de référence, ont été jugés très semblables en termes d’attributs de qualité comme évaluée au cours des études comparatives structurelles et fonctionnelles. Une étude clinique pivot comparative pharmacodynamique (l’étude NKF‑2012‑001) a démontré une similarité pharmacodynamique entre Axberi et le médicament biologique de référence Lovenox chez des volontaires en santé. Les données provenant d’une autre étude pharmacodynamique comparative (l’étude VEN‑ENO100‑SF‑15) effectuée sur des participants adultes en santé ont également été fournies à titre de données probantes à l’appui.

Le profil d’innocuité d’Axberi (y compris le risque d’événements indésirables liés à l’hémorragie) est considéré comme étant comparable à celui qui a été établi pour le médicament biologique de référence, Lovenox. La section sur les effets indésirables de la monographie de produit d’Axberi/Axberi HP est fondée sur l’expérience clinique avec le médicament biologique de référence. Les mises en garde et précautions appropriées sont en place dans la monographie du produit d’Axberi/Axberi HP pour aborder les préoccupations en matière d’innocuité.

Baxter Corporation a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Axberi. Après examen, le PGR a été jugé acceptable. Le PGR est conçu de manière à décrire les questions d’innocuité possibles et connues, à présenter le plan de surveillance et, au besoin, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire au minimum les risques associés au produit.

On a effectué une évaluation de la marque nominative qui comprenait des évaluations des attributs nominatifs à présentation et à consonance semblables et les noms proposés Axberi et Axberi HP ont été acceptés.

Selon une évaluation des renseignements pertinents fournis dans la présentation, Axberi est considéré comme ayant un profil avantages‑risques semblable à celui établi pour les indications revendiquées, qui sont actuellement détenues par le médicament biologique de référence, Lovenox. Par conséquent, le profil avantages‑risques d’Axberi est considéré comme étant favorable pour les mêmes indications, les mêmes doses et les mêmes voies d’administration autorisées que celles pour Lovenox.

Cette Présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l’Avis de conformité prévu à l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d’ordre qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication), non clinique, et clinique.

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l’autorisation de Axberi/Axberi HP?

Étapes importantes de la présentation : Axberi/Axberi HP

Étapes importantes de la présentation

Date

Réunion préalable à la présentation

2022‑05‑31

Dépôt de la Présentation de drogue nouvelle

2022‑07‑29

Examen préliminaire

Lettre d’acceptation à l’issue de l’examen préliminaire émise

2022‑09‑16

Examen

Deux demandes ont été accordées pour interrompre l’examen (extensions pour répondre aux demandes de clarification)

14 jours en total

Évaluation du plan de gestion des risques terminée

2023‑03‑08

Évaluation non clinique terminée

2023‑06‑27

Évaluation clinique/médicale terminée

2023‑06‑30

Évaluation de la qualité terminée

2023‑07‑24

Examen de l’étiquetage terminé

2023‑07‑24

Délivrance de l’Avis de conformité par la directrice générale, Direction des médicaments biologiques et radiopharmaceutiques

2023‑07‑27

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra‑t‑il?

Les exigences en matière d’activités post‑commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement sur les aliments et drogues.

Il incombe au promoteur de Axberi/Axberi HP de surveiller le profil d’innocuité de ce médicament biosimilaire après sa mise en marché. Il devra également surveiller la monographie de produit du médicament biologique de référence à la recherche de signaux d’alarme en matière d’innocuité qui pourraient avoir des répercussions sur le médicament biosimilaire ainsi que mettre à jour la monographie de produit de Axberi/Axberi HP afin de tenir compte de ces alarmes, le cas échéant. Les nouveaux problèmes d’innocuité initialement détectés avec le médicament biosimilaire, le médicament biologique de référence ou d’autres agents biologiques contenant le même ingrédient médicinal ne concerneront pas nécessairement à la fois le médicament biosimilaire et le médicament de référence. Pour de plus amples renseignements à ce sujet, veuillez consulter la fiche Médicaments biologiques biosimilaires au Canada : Fiche d’information.

5 Quelles activités postautorisation ont été menées à l’égard de Axberi/Axberi HP?

Les Sommaires des motifs de décision (SMD) relatifs aux médicaments éligibles (tels que décrits dans la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision [SMD]) autorisés après le 1er septembre 2012 incluront des renseignements sur les activités postautorisation sous forme de tableau. Le tableau des activités postautorisation (TAPA) comprendra de brefs résumés d’activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Le TAPA continuera d’être actualisé durant tout le cycle de vie du produit.

À l’heure actuelle, aucun TAPA n’est disponible pour Axberi/Axberi HP. Lorsque le TAPA sera disponible, il sera incorporé dans ce SMD.

Pour consulter les derniers avis, mises en garde et retraits concernant des produits commercialisés, consultez MedEffet Canada.

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits médicamenteux, veuillez suivre les liens suivants :

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s’est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs d’ordre qualitatif

Axberi et Axberi HP (ci‑après dénommé Axberi) ont été élaborés comme médicament biosimilaire au médicament biologique de référence, Lovenox and Lovenox HP (ci‑après dénommé Lovenox). Pour les médicaments biosimilaires, le poids des preuves est fourni par des études structurelles et fonctionnelles. Les médicaments biosimilaires sont fabriqués selon les mêmes normes réglementaires que les autres médicaments biologiques. En plus d’un ensemble typique de données sur la chimie et la fabrication soumis pour un nouveau médicament biologique normalisé, les présentations de médicaments biosimilaires comprennent des données complètes démontrant les similarités avec le médicament biologique de référence.

L’activité biologique de Axberi est considérée comme représentative du mécanisme d’action et de l’effet pharmaceutique du produit de référence Lovenox.

Études comparatives structurelles et fonctionnelles

Le produit de référence choisi pour l’évaluation de la biosimilarité était Lovenox autorisé aux États‑Unis d’Amérique, qui a été considéré comme un substitut adéquat pour le produit de référence canadien, car il répond aux exigences énoncées dans la Ligne Directrice : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. Toutes les expériences incluses dans cet exercice de comparabilité ont été réalisées avec la substance médicamenteuse énoxaparine.

On a fourni des données adéquates pour étayer la conclusion du promoteur selon laquelle Axberi est très semblable à Lovenox en ce qui concerne la matière source d’héparine sodique et le mode de dépolymérisation, les propriétés physicochimiques générales, les caractéristiques structurelles, le profil des impuretés, l’activité biologique in vitro, et le profil de stabilité.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

L’énoxaparine sodique est le sel de sodium de l’héparine de faible masse moléculaire obtenue par dépolymérisation alcaline du dérivé de l’ester benzylique de l’héparine provenant des muqueuses intestinales porcines. L’énoxaparine sodique consiste en un ensemble complexe d’oligosaccharides qui n’ont pas encore été complètement caractérisés. D’après les connaissances actuelles, la majorité des composantes ont une [structure uronique 4‑énopyranose] à l’extrémité non réductrice de leur chaîne. Environ de 15 % à 25 % des composantes ont une structure à 1,6‑anhydro à l’extrémité réductrice de leur chaîne. Le poids moléculaire moyen de l’énoxaparine sodique est d’environ 4 500 daltons (intervalle : de 3 800 à 5 000 daltons).

On a effectué des études de caractérisation détaillées pour fournir l’assurance que l’énoxaparine de sodium présente systématiquement la structure caractéristique et l’activité biologique désirées. On a fourni suffisamment de données pour démontrer la comparabilité de l’énoxaparine de sodium produite sur chacune des lignes de fabrication de substances médicamenteuses.

Les résultats des études de validation du processus indiquent que les étapes de traitement contrôlent adéquatement les niveaux de produits et les impuretés liées au processus. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées se trouvaient dans les limites établies et acceptables.

Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique et contrôles du processus

La matière première du procédé de fabrication de la substance médicamenteuse est l’héparine sodique, qui est préparée à partir d’héparine brute provenant des muqueuses intestinales porcines mises en commun. Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse comprend trois étapes : la formation du sel de benzéthonium d’héparine, la formation de l’ester, la dépolymérisation et la purification.

Le procédé de fabrication du produit pharmaceutique consiste à dissoudre la substance médicamenteuse dans l’eau pour l’injection, la filtration stérile, le remplissage aseptique dans les seringues à l’aide de la technologie d’isolation, l’inspection visuelle et l’emballage secondaire.

On a fourni suffisamment de données provenant des études de validation du processus pour démontrer que les procédés de fabrication sont uniformes, reproductibles et génèrent une substance médicamenteuse et un produit pharmaceutique de qualité uniforme et conforme à un profil de qualité défini.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique

Les normes de mise en circulation de la substance médicamenteuse sont étayées par des données suffisantes et les méthodes d’essai utilisées sont soit officinales, soit validées. Les données d’analyse par lots respectaient les normes et étaient uniformes dans les lots de validation du processus.

Axberi et Axberi HP est une drogue visée à l’annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d’autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d’être vendue conformément à la Ligne directrice à l’intention des promoteurs : Programme d’Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l’Annexe D (Produits Biologiques).

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Selon les données de stabilité présentées, la durée de conservation proposée et les conditions d’entreposage de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique ont été adéquatement étayées et sont jugées satisfaisantes.

Les données sur la stabilité appuient la durée de conservation proposée de 36 mois pour les produits pharmaceutiques Axberi et Axberi HP, lorsqu’ils sont entreposés à une température allant de 15 °C à 25 °C.

Installations et équipement

On a renoncé à effectuer l’évaluation sur place (ESP) des installations qui ont participé à la fabrication et à la mise à l’essai d’Axberi et d’Axberi HP, compte tenu de l’expérience considérable du promoteur en ce qui concerne la gamme de produits et le processus de fabrication. Au lieu d’effectuer une ESP, on a évalué le caractère approprié de la conception au moyen d’un examen approfondi de la documentation supplémentaire fournie à la demande de Santé Canada.

L’aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l’équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués. Les sites participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Évaluation de l’innocuité des agents adventifs

On a incorporé des mesures de contrôle acceptables au processus de fabrication de l’énoxaparine sodique pour éviter la contamination et maintenir le contrôle microbien. Les étapes du processus de purification conçues pour désactiver tout contaminant viral potentiel sont adéquatement validées. Les analyses de la charge microbienne et des endotoxines bactériennes sont intégrées à la stratégie de contrôle et respectent les lignes directrices et les exigences pertinentes.

Aucune matière première d’origine animale autre que l’héparine sodique provenant de muqueuses intestinales porcines n’est utilisée pour la production de l’énoxaparine sodique. Selon la documentation publiée, les porcs ne sont pas naturellement sensibles à l’encéphalopathie spongiforme transmissible (EST) par voie orale. Par conséquent, ils ne sont pas considérés comme des espèces animales pertinentes pour l’EST.

7.2 Motifs non cliniques de la décision

En ce qui concerne les médicaments biosimilaires, le degré de similarité sur le plan de la qualité détermine la portée et l’étendue des données non cliniques requises. Les études non cliniques permettent de compléter les données des études structurelles et fonctionnelles et de clarifier les zones potentielles d’incertitude résiduelles.

Dans l’ensemble de données non cliniques présenté pour Axberi, on a effectué une série d’expériences visant à évaluer la comparabilité d’Axberi au produit pharmaceutique de référence Lovenox. On a effectué des études in vitro afin d’évaluer l’interaction de l’héparine de faible poids moléculaire avec le facteur plaquettaire 4 et pour comparer le potentiel immunologique d’Axberi et les lots de produit pharmaceutique de référence.

Les données provenant des essais mesurant l’interaction de l’héparine de faible poids moléculaire avec le facteur plaquettaire 4 indiquent que les lots de produit pharmaceutique Axberi et les lots d’énoxaparine de référence interagissent avec le facteur plaquettaire 4 de façon comparable, mesurée par spectroscopie par dichroïsme circulaire et par titrage calorimétrique isotherme. Les résultats de la chromatographie d’exclusion de taille ont démontré que les deux ensembles de produits pharmaceutiques formaient des complexes avec le facteur plaquettaire 4 qui étaient de taille et de proportion semblables.

En ce qui concerne le potentiel immunitaire d’Axberi, les résultats indiquent que les lots du médicament biologique de référence et les lots de produit pharmaceutique Axberi ont un profil immunologique comparable. À la lumière des données probantes provenant des études in vitro, on a conclu qu’Axberi était comparable au médicament biologique de référence Lovenox.

La base de données non cliniques soumise pour Axberi/Axberi HP satisfait aux exigences relatives aux études non cliniques sur les médicaments biosimilaires qui sont énoncées dans la Ligne Directrice : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Axberi/Axberi HP approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.3 Motifs cliniques de la décision

L’objectif du programme clinique d’un médicament biosimilaire est de démontrer qu’il n’existe aucune différence cliniquement significative entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence. La complexité structurelle du médicament biologique et la disponibilité d’un paramètre pharmacodynamique pertinent et sensible déterminent la portée et l’étendue des données cliniques requises. Le programme d’études cliniques vise à compléter les données des études structurelles et fonctionnelles et à clarifier les zones potentielles d’incertitude résiduelles.

Études pharmacodynamiques comparatives

Une étude clinique pivot comparative pharmacodynamique (l’étude NKF‑2012‑001) a été effectuée aux États‑Unis d’Amérique afin d’évaluer la similitude entre Axberi et Lovenox chez les participants adultes en santé. Les données provenant d’une autre étude pharmacodynamique comparative (l’étude VEN‑ENO100‑SF‑15) effectuée sur des participants adultes en santé en Roumanie ont également été fournies à titre de données probantes à l’appui.

Étude pivot comparative

Étude NKF‑2012‑001

Cette étude était une étude ouverte et croisée, à répartition aléatoire, à dose unique, à deux traitements, à deux périodes visant à évaluer les paramètres pharmacodynamiques d’Axberi (solution d’énoxaparine sodique, 100 mg/ml) par rapport à Lovenox (solution d’énoxaparine sodique, 100 mg/ml) après l’administration d’une dose unique de 100 mg d’énoxaparine sodique par voie sous‑cutanée chez des participants adultes en santé. L’étude comprenait 26 participants, dont 24 qui ont terminé l’étude.

Les principaux paramètres pharmacodynamiques de l’étude étaient la surface sous la courbe (SSC) des effets du temps zéro à la dernière activité mesurée (SSC0‑t) et l’activité maximale observée (Emax) de l’activité anti‑FXa et de l’activité anti‑FIIa.

L’étude a atteint son objectif de démontrer la comparabilité pharmacodynamique entre Axberi et Lovenox. Les résultats de l’étude ont démontré que le rapport de la moyenne géométrique pour l’activité maximale anti‑Xa entre Axberi et Lovenox était de 102,6 %. L’intervalle de confiance à 95 % pour le rapport de la moyenne géométrique pour la SSC0‑t entre Axberi et Lovenox allait de 96,2 % à 104,0 %. Ces résultats se situaient dans les marges d’équivalence allant de 80,0 % à 125,0 %.

Les critères pharmacodynamiques comparatifs relatifs à l’Emax et la SSC0‑t pour le paramètre pharmacodynamique de l’anti‑IIa ont également été respectés. Le rapport de la moyenne géométrique pour l’activité anti‑IIa entre Axberi et Lovenox était de 96,8 %. L’intervalle de confiance à 95 % pour le rapport de la moyenne géométrique pour la SSC0‑t entre Axberi et Lovenox allait de 82,8 % à 101,9 %. Ces résultats se situaient dans les marges d’équivalence allant de 80,0 % à 125,0 %.

Étude comparative de soutien

Étude VEN‑ENO100‑SF‑15

Cette étude était une étude ouverte et croisée, à répartition aléatoire, à dose unique, à deux périodes visant à évaluer la similarité pharmacodynamique entre la solution d’Axberi et la solution de Lovenox pour injection dans une seringue préremplie, après une dose unique d’énoxaparine sodique de 100 mg administrée par voie sous‑cutanée chez des participants adultes en santé.

L’étude a démontré des profils pharmacodynamiques comparables d’activités anti‑Xa et anti‑IIa entre Axberi et le produit de référence. De plus, l’étude a aussi démontré des profils de l’inhibiteur de la voie du facteur tissulaire non corrigée de base et corrigée de base entre Axberi et le produit de référence. Les rapports de l’activité anti‑Xa à l’activité anti‑IIa quatre heures après l’administration de la dose entre Axberi et le produit de référence étaient similaires.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Axberi/Axberi HP approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Études cliniques comparatives de l’innocuité

Le profil d’innocuité d’Axberi (y compris le risque d’événements indésirables liés à l’hémorragie) est considéré comme étant comparable à celui établi pour le médicament biologique de référence, Lovenox. Les préoccupations en matière d’innocuité soulevées sont convenablement traitées dans l’encadré « Mises en garde et précautions » et dans la section « Mises en garde et précautions » de la monographie de produit d’Axberi/Axberi HP, comme ils le sont dans la monographie de produit de Lovenox/Lovenox HP.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Axberi/Axberi HP approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Indications

La similarité entre Axberi/Axberi HP et le médicament biologique de référence, Lovenox/ Lovenox HP a été établie conformément à la Ligne Directrice : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. La démonstration de similarité entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence permet au promoteur d’appliquer au médicament biosimilaire les renseignements relatifs à l’innocuité et à l’efficacité du médicament biologique de référence, ce qui fait en sorte qu’il n’est pas nécessaire de recourir à des essais cliniques pour valider chacune des indications. Les indications ont été autorisées sur la base de la démonstration de la similarité entre Axberi/Axberi HP et le médicament biologique de référence, en si qui concerne les études structurelles et fonctionnelles, le mécanisme d’action, l’effet pharmacologique, le profil d’innocuité, et l’expérience clinique avec le médicament biologique de référence.

Dans cette présentation de drogue, le promoteur a fourni une justification scientifique acceptable pour demander l’autorisation de chacune des indications actuellement accordées aux produits de référence, Lovenox et Lovenox HP.

Selon les données probantes présentées, Axberi et Axberi HP ont été autorisés pour les mêmes indications actuellement détenues par Lovenox et Lovenox HP, comme suit :

  • La prophylaxie des troubles thromboemboliques (thrombose veineuse profonde) consécutifs aux interventions chirurgicales suivantes :
    • chirurgie orthopédique de la hanche ou du genou. L’emploi d’Axberi est indiqué pendant l’hospitalisation ou après le congé de l’hôpital pour la prévention à long terme de la maladie thromboembolique veineuse à la suite d’une chirurgie de remplacement de la hanche.
    • chirurgie abdominale, gynécologique ou urologique comportant un risque élevé.
    • chirurgie colorectale.
  • La prophylaxie d’une thrombose veineuse profonde (TVP) chez les patients hospitalisés recevant des soins médicaux qui sont exposés à un risque modéré de thrombose veineuse profonde, alités en raison d’une insuffisance cardiaque aiguë modérée ou grave (insuffisance cardiaque de classe III ou IV selon la New York Heart Association [NYHA]), d’une insuffisance respiratoire aiguë ayant révélé la présence ou s’étant compliquée d’une insuffisance respiratoire chronique, mais n’exigeant pas de ventilation assistée et d’une infection aiguë des voies respiratoires (à l’exception d’un choc septique), et qui doivent recevoir un traitement prophylactique de courte durée contre une thrombose veineuse profonde.
  • La prévention de la formation de thrombus dans le circuit de la circulation extracorporelle durant l’hémodialyse.
  • Le traitement d’une thrombose veineuse profonde, en présence ou en l’absence d’une embolie pulmonaire.
  • Le traitement de l’angine instable ou de l’infarctus du myocarde sans onde Q, associé à la prise d’acide acétylsalicylique (AAS).
  • Le traitement de l’infarctus aigu du myocarde avec sus‑décalage du segment ST, y compris chez les patients devant recevoir des soins médicaux ou de pair avec une intervention coronarienne percutanée (ICP) subséquente.