Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Epkinly

Pharmacologie clinique

L’epcoritamab, l’ingrédient médicinal d’Epkinly, est un anticorps humanisé bispécificique de type immunoglobuline G1 (IgG1) qui se lie à la protéine CD20 exprimée à la surface des cellules lymphatiques et des cellules de la lignée B saines et à la protéine DC3 exprimée à la surface des lymphocytes T. L’engagement simultané des cellules exprimant la protéine CD20 et des lymphocytes T endogènes exprimant la protéine CD3 par l’epcoritamab, lequel induit l’activation spécifique de lymphocytes T et la destruction des cellules exprimant la protéine CD20 médiée par ces lymphocytes T.

On a caractérisé les profils pharmacodynamique, pharmacocinétique et d’immunogénicité de l’epcoritamab chez les patients atteints d’un lymphome à grandes cellules B.

Après la première dose complète de 48 mg administrée par voie sous-cutanée, l’epcoritamab induit une diminution du nombre de lymphocytes B dans la circulation à un niveau indétectable (nombre de lymphocytes B CD19 moins de 10 cellules/µl). On a maintenu la diminution pendant le traitement. Une élévation modeste et transitoire des taux de cytokines (interféron gamma, facteur de nécrose tumorale alpha, interleukine [IL]‑6, IL‑2 et IL‑10) dans la circulation a été observée, surtout après l’administration de la première dose complète de 48 mg. La pharmacocinétique de l’epcoritamab été caractérisée à l’aide d’un modèle à deux compartiments avec absorption sous-cutanée de premier ordre et élimination du médicament médiée par la cible. L’absorption de l’epcoritamab est lente (le temps avant l’atteinte de la concentration plasmatique maximale [t_max] après l’administration de la première dose complète était de trois à quatre jours). La moyenne géométrique (coefficient de variation en pourcentage [CV en %]) du volume de distribution central est de 8,27 l (27,5 %) et la moyenne géométrique (CV en %) de la clairance est de 0,441 l/jour (27,8 %). La demi-vie estimée variait de 22 à 25 jours pour la dose complète de 48 mg en fonction de la fréquence de dosage (hebdomadaire, toutes les deux semaines ou toutes les quatre semaines).

Le traitement à l’aide d’une protéine thérapeutique est accompagné du risque d’immunogénicité (le développement d’anticorps anti-médicament [AAM], qui ont le potentiel de neutraliser l’activité biologique du médicament). Parmi les 158 patients qui ont reçu la dose complète (48 mg) d’Epkinly au cours de l’étude EPCORE NHL-1 et qui ont pu être évalués pour les AAM, seulement quatre patients (2,5 %) ont développé des anticorps anti-epcoritamab, qui étaient transitoires et à faible titre. Les analyses des covariables indiquent que les expositions étaient semblables chez les patients présentant des AAM et chez ceux qui n’en présentaient pas. On n’a pas effectué de tests de détection des AAM neutralisants. En raison de l’insuffisance des données, on n’a pu évaluer l’incidence potentielle des AAM sur l’innocuité et l’efficacité de l’epcoritamab.

Dans l’ensemble, les données pharmacologiques cliniques appuient l’utilisation d’Epkinly pour l’indication recommandée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit d’Epkinly approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

On a fourni les résultats des études pivots appuyant l’efficacité d’Epkinly en tant que monothérapie chez les patients atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B récidivant ou réfractaire après deux lignes de traitement systémique ou plus antérieur à partir de la partie d’expansion de la dose de l’étude en cours EPCORE NHL-1, une étude de phase I/II ouverte, à un seul groupe, d’augmentation de la dose et d’expansion de la dose.

La population d’efficacité comportait 157 patients atteints d’une maladie récidivante ou réfractaire, dont un lymphome diffus à grandes cellules B sans autres précisions, un lymphome diffus à grandes cellules B découlant d’un lymphome indolent, un lymphome à cellules B de haut grade, un lymphome médiastinal primitif à cellules B ou un lymphome folliculaire de grade 3B. Vingt-neuf pour cent des patients avaient reçu deux traitements antérieurs, 32 % avaient reçu trois traitements antérieurs et 39 % avaient reçu quatre traitements antérieurs ou plus. Vingt pour cent des patients avaient déjà subi des transplantations autologues de cellules souches hématopoïétiques et 39 % avaient déjà reçu un traitement aux lymphocytes T, positif pour le récepteur antigénique chimérique (CAR). Quatre-vingt-trois pour cent des patients étaient atteints d’une maladie réfractaire au dernier traitement et 29 % étaient atteints d’une maladie réfractaire au traitement aux lymphocytes T, positif pour le CAR.

L’âge médian des patients était de 64 ans (intervalle : de 20 à 83 ans), 60 % étaient des hommes, 61 % étaient des Blancs et 19 % étaient des Asiatiques. La plupart des patients avaient un indice de performance ECOG (Eastern Oncology Cooperative Group) de 0 (47,1 %) ou de 1 (49,7 %) au niveau de référence.

Les patients ont reçu des injections par voie sous-cutanée d’Epkinly, selon des cycles de 28 jours, en commençant par une dose d’amorçage de 0,16 mg le premier jour, une dose intermédiaire de 0,8 mg le huitième jour et une dose complète de 48 mg le 15^e jour et le 22^e jour du cycle 1. Par la suite, la dose complète a été administrée une fois par semaine aux cycles 2 et 3, une fois toutes les deux semaines au cours de la période allant du cycle 4 au cycle 9 et une fois toutes les quatre semaines à partir du cycle 10, jusqu’à l’apparition d’une progression de la maladie ou d’une toxicité inacceptable.

La mesure du résultat d’efficacité primaire était le taux de réponse global, tandis que les principales mesures du résultat d’efficacité secondaire comprenaient le taux de réponse complet, le taux de réponse partielle, la durée de la réponse et la durée de la réponse complète. Un comité d’examen indépendant a évalué les taux de réponse au moyen des critères de classification de Lugano de 2014 pour l’évaluation de la réponse du lymphome non hodgkinien.

Après un suivi médian de 10,7 mois (intervalle : de 0,3 à 17,9 mois), on a signalé un taux de réponse global de 63,1 % (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 55,0, 70,6) parmi la population d’efficacité (c’est-à-dire 99 des 157 patients avaient une réponse complète ou partielle). Trente-neuf pour cent des patients (61 des 157 patients) ont obtenu une réponse complète. La durée médiane de la réponse complète était de 12 mois (IC à 95 % : 9,7, non atteint).

Les résultats d’efficacité présentés sont jugés prometteurs pour la population de patients visée. Pour confirmer l’avantage clinique d’Epkinly, le promoteur fournira les résultats d’une étude de phase III randomisée et ouverte (GCT3013-05) , visant à évaluer l’efficacité de l’epcoritamab par rapport au choix de norme de soins de l’enquêteur au moyen de la combinaison du rituximab, de la gemcitabine et de l’oxaliplatine ou de la combinaison de la bendamustine et du rituximab chez les adultes atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Epkinly a été initialement déposée par le promoteur pour l’indication proposée suivante :

Epkinly est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B récidivant ou réfractaire après deux lignes de traitement systémique ou plus, lorsque le patient a déjà reçu une thérapie par lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique ou ne peut pas recevoir ce traitement.

Santé Canada a révisé l’indication proposée afin de représenter les sous-ensembles histologiques de la maladie dans la population de patients étudiée. Par conséquent, Santé Canada a approuvé l’indication suivante :

Epkinly est indiqué pour le traitement des patients adultes qui sont atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B sans autres précisions, d’un lymphome diffus à grandes cellules B découlant d’un lymphome indolent, d’un lymphome à cellules B de haut grade, d’un lymphome médiastinal primitif à cellules B ou d’un lymphome folliculaire de grade 3B, récidivants ou réfractaires, après au moins deux lignes de traitement systémique et qui ont déjà reçu une thérapie par lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique ou qui ne peuvent pas recevoir ce traitement.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Epkinly approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

On a évalué l’innocuité d’Epkinly en tant que monothérapie chez les patients atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B récidivant ou réfractaire ayant déjà eu deux lignes de traitement systémique ou plus au moyen de l’étude EPCORE NHL-1, une étude pivot de phase I/II à un seul groupe, d’augmentation de la dose et d’expansion de la dose (voir la section Efficacité clinique). Parmi les 157 patients qui ont reçu au moins une dose d’Epkinly (48 mg) au cours de la partie d’expansion de la dose de l’étude EPCORE NHL-1, la durée médiane de l’exposition à Epkinly était de 4,1 mois (intervalle : de 0 à 18 mois).

Cinquante-sept pour cent des patients qui ont reçu Epkinly ont eu des réactions indésirables graves. Les réactions indésirables graves les plus fréquemment signalées (chez au moins 2 % des patients) étaient le syndrome de libération de cytokine, les infections (y compris la septicémie, la maladie à coronavirus 2019 [COVID-19], la pneumonie et les infections des voies respiratoires supérieures), l’effusion pleurale, la neutropénie fébrile, la fièvre et le syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectrices.

On a signalé des réactions indésirables mortelles chez 3,8 % des patients, notamment la COVID-19, l’hépatotoxicité, le syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectrices, l’infarctus du myocarde et l’embolie pulmonaire.

Il y a 7,6 % des patients qui ont interrompu le traitement au moyen d’Epkinly de manière permanente en raison d’une réaction indésirable. Le syndrome de libération de cytokine et le syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectrices ont chacun entraîné l’interruption du traitement chez un patient. On a signalé des retards d’administration de la dose en raison d’une réaction indésirable chez 34 % des patients. Les réactions indésirables qui ont entraîné des retards d’administration de la dose étaient le syndrome de libération de cytokine, la neutropénie, la thrombocytopénie, la pyrexie et l’effusion pleurale.

Dans l’ensemble, le profil d’innocuité d’Epkinly est conforme à celui prévu pour un produit engageant des lymphocytes T et est considéré comme étant acceptable pour la population de patients visée. Les mises en garde et les précautions appropriées dans la monographie de produit d’Epkinly approuvée répondent aux préoccupations d’innocuité déterminées, notamment le syndrome de libération de cytokine, le syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectrices, les infections graves et le syndrome de lyse tumorale. De plus, on a mis en évidence les risques du syndrome de libération de cytokine et du syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectrices dans un encadré « Mises en garde et précautions importantes », ainsi qu’une recommandation selon laquelle les patients devraient être surveillés pendant 24 heures après l’administration de la première dose complète (48 mg) d’Epkinly pour déceler les signes et symptômes de ces syndromes. La monographie de produit d’Epkinly contient également des recommandations pour la prémédication afin de réduire le risque de syndrome de libération de cytokine et des recommandations pour la prophylaxie contre les infections.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Epkinly approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

L’epcoritamab, l’ingrédient médicinal d’Epkinly, est un anticorps humanisé bispécificique de type immunoglobuline G1 (IgG1) qui se lie à la protéine CD20 exprimée à la surface des cellules lymphatiques et des cellules de la lignée B saines et à la protéine DC3 exprimée à la surface des lymphocytes T. L’engagement simultané des cellules exprimant la protéine CD20 et des lymphocytes T endogènes exprimant la protéine CD3 par l’epcoritamab, lequel induit l’activation spécifique de lymphocytes T et la destruction des cellules exprimant la protéine CD20 médiée par ces lymphocytes T.

Les études non cliniques présentées ont démontré la capacité de l’epcoritamab à se lier avec des affinités élevées aux lymphocytes B exprimant la protéine CD20 et aux lymphocytes T exprimant la protéine CD3 provenant de donneurs humains en santé. Chez les singes cynomolgus, la seule espèce non humaine pharmacologiquement pertinente, on a démontré que l’epcoritamab induisait la diminution des lymphocytes B au moyen d’une activité cytotoxique médiée par les lymphocytes T. De plus, l’epcoritamab a démontré une activité antitumorale dans les modèles tumoraux, lorsqu’il a été utilisé comme agent unique ou en combinaison avec d’autres agents.

Après une seule administration par voie sous-cutanée d’epcoritamab à des singes cynomolgus, l’exposition systémique à l’epcoritamab a augmenté de manière plus importante que proportionnelle à la dose dans l’intervalle de doses allant de 0,1 mg/kg à 10 mg/kg, ce qui est compatible avec l’élimination du médicament par la cible. Le temps médian après l’administration de la dose pendant lequel on a observé la concentration plasmatique maximale (t_max) était d’environ 72 heures chez les mâles, il pouvait varier et atteindre jusqu’à 168 heures chez les femelles. La biodisponibilité de l’epcoritamab était de 85 % chez les mâles et de 49 % chez les femelles, après l’administration d’une seule dose de 1 mg/kg par voie sous-cutanée.

Les signes cliniques indésirables chez les singes cynomolgus auxquels on a administré l’epcoritamab par voie intraveineuse ou par voie sous-cutanée comprennaient les vomissements, une diminution de l’activité et une posture voûtée le premier jour, habituellement entre deux et 12 heures après l’administration de la dose, à des doses d’au moins 0,1 mg/kg. Les concentrations de cytokine ont augmenté de façon marquée après la première dose. Les augmentations des taux de cytokine étaient moins prononcées après les doses subséquentes. On a observé une diminution de la cellularité lymphoïde dans les follicules de pulpe blanche de la rate, des follicules des ganglions lymphatiques et des tissus lymphoïdes intestinaux à des doses supérieures ou égales à 0,1 mg/kg. Il y a eu des données probantes sur un rétablissement continu dans les résultats d’histopathologie après une période d’observation de six semaines suivant l’administration de la dose. Un animal appartenant au groupe auquel on a administré une dose de 1 mg/kg d’epcoritamab par voie intraveineuse a été euthanasié prématurément environ 13 heures après l’administration de la dose en raison d’un mauvais état général, qui a été considéré comme étant associé à un taux de cytokines élevé. À la lumière de ces résultats, on a déterminé que la dose sans effet nocif observé pour l’epcoritamab administré par voie intraveineuse est de 0,1 mg/kg.

On n’a pas effectué d’études de toxicité reproductives et développementales, en partie en raison des faibles concentrations d’epcoritamab résultant de la neutralisation des anticorps anti-épcoritamab apparus au cours de l’administration répétée de l’epcoritamab. Toutefois, en fonction de son mécanisme d’action, l’epcoritamab présente un potentiel de toxicité embryofœtale. De plus, les anticorps IgG1, comme l’épcoritamab, peuvent traverser le placenta, ce qui entraîne une exposition fœtale. De plus, comme les anticorps IgG1 peuvent être présents dans le lait, un nourrisson peut donc être exposé à l’epcoritamab au cours de l’allaitement. En conséquence, le promoteur a inclus ces renseignements dans la monographie de produit d’Epkinly, ainsi que des recommandations pour une contraception efficace chez les femmes ayant un potentiel de procréation et pour l’interruption de l’allaitement pendant le traitement au moyen d’Epkinly et pendant au moins quatre mois suivants l’administration de la dernière dose.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Epkinly approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

L’epcoritamab est un anticorps bispécifique de type immunoglobuline G1 (IgG1) dirigé contre l’antigène CD20 et l’antigène CD3, dérivé de deux anticorps monoclonaux parentaux, d’un anticorps IgG1κ humain dirigé contre l’antigène CD20 et un anticorps IgG1λ humanisé dirigé contre l’antigène CD3. Il est composé de deux chaînes lourdes et de deux chaînes légères. L’epcoritamab porte des mutations d’inertie pour faire taire les fonctions effectrices médiées par Fc. Il a des caractéristiques typiques d’un anticorps IgG1 humain, y compris la liaison normale au récepteur Fc néonatal (FcRn) qui soutient la stabilité in vivo.

On a effectué des études de caractérisation détaillées afin de fournir l’assurance que les intermédiaires biologiques (c’est-à-dire les anticorps IgG1 parentaux) et l’epcoritamab présentent systématiquement les structures caractéristiques et les activités biologiques désirées.

Les impuretés liées au produit et au procédé qui ont été déclarées et caractérisées se sont avérées conformes aux limites établies.

Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus

L’epcoritamab est fabriqué à partir de deux intermédiaires biologiques (c’est-à-dire des anticorps monoclonaux parentaux), un anticorps IgG1κ humain dirigé contre l’antigène CD20 et un anticorps IgG1λ humanisé dirigé contre l’antigène CD3, qui sont produits séparément dans des lignées cellulaires d’ovaire de hamster chinois (CHO) au moyen de la technologie de l’acide désoxyribonucléique (ADN) recombinant. En bref, les procédés de fabrication des intermédiaires biologiques impliquent une série d’étapes d’expansion des cultures cellulaires, suivie par la production par lots dans un bioréacteur de production et la récolte par filtration profonde. Les opérations de purification comprennent la chromatographie, l’inactivation virale et les étapes de filtration. Après les étapes finales de formulation et de filtration, les intermédiaires biologiques purifiés sont versés dans des sacs et entreposés congelés à une température de -60 °C ou moins.

La fabrication de la substance médicamenteuse epcoritamab comprend la décongélation et la mise en commun des deux intermédiaires biologiques, une réaction de réduction pour séparer les anticorps en demi-molécules et une réaction de réoxydation pour faciliter l’échange de fragments de liaison antigénique (Fab). Les impuretés et les résidus liés au procédé sont éliminés par plusieurs étapes d’ultrafiltration et de diafiltration, ainsi qu’une étape de chromatographie. Après la formulation pour ajuster la composition finale de l’excipient et la concentration des protéines cibles (60 mg/ml), la substance médicamenteuse est filtrée et entreposée congelée à une température de -60 °C ou moins.

Le processus de fabrication du produit pharmaceutique consiste en la décongélation, la mise en commun, le mélange, la filtration stérile et le remplissage aseptique des flacons de la substance médicamenteuse. Le produit pharmaceutique est une solution stérile et sans agent de conservation contenant de l’epcoritamab à une concentration de 5 mg/ml (4 mg/0,8 ml) ou de 60 mg/ml (48 mg/0,8 ml) dans un flacon à dose unique. Au cours du processus de fabrication du produit pharmaceutique epcoritamab de 5 mg/ml, une étape de dilution pour atteindre la concentration finale de 5 mg/ml précède l’étape de mélange. Le produit pharmaceutique est entreposé à une température allant de 2 °C à 8 °C.

On a établi des intervalles acceptables pour les paramètres du processus critique et des contrôles des étapes critiques des processus de fabrication de façon appropriée en fonction d’études de caractérisation du processus et d’évaluations des risques. On a effectué la validation du processus au moyen de plusieurs lots consécutifs d’intermédiaires biologiques, de la substance médicamenteuse epcoritamab et du produit pharmaceutique. Tous les lots de validation du processus ont été fabriqués aux échelles commerciales et aux sites de fabrication prévus. On a respecté les critères d’acceptation de validation prédéterminés pour tous les essais et les paramètres du processus sont demeurés dans les intervalles définis, démontrant ainsi que les procédés de fabrication sont en mesure de fabriquer de façon constante les intermédiaires biologiques, la substance médicamenteuse epcoritamab et le produit pharmaceutique de qualité acceptable.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Les caractéristiques de libération et de stabilité des intermédiaires biologiques, de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique ont été établies en fonction des lignes directrices pertinentes du International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH), des connaissances historiques sur les procédés de fabrication, des données des analyses par lots et des données de stabilité.

On a qualifié les méthodes d’essai officinales conformément aux pharmacopées applicables par l’installation d’essai applicable. Les méthodes d’analyse internes ont été validées conformément aux lignes directrices pertinentes de l’ICH.

On a mis en place un système de matières de référence à deux niveaux comprenant une norme de référence primaire et une norme de référence opérationnelle pour les intermédiaires biologiques et l’epcoritamab. Les normes de référence ont été bien caractérisées et un programme approprié est en place pour qualifier les matières de référence primaires et de travail à venir.

Epkinly est une drogue visée à l’annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d’autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d’être vendue conformément à la Ligne directrice à l’intention des promoteurs : Programme d’Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l’Annexe D (Produits Biologiques).

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Sur la base des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d’entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux ont été adéquatement étayées et jugées satisfaisantes.

Les données sur la stabilité appuient la durée de conservation proposée de 30 mois pour la substance médicamenteuse epcoritamab, lorsqu’elle est entreposée à une température de -60 °C ou moins et de 24 mois pour le produit pharmaceutique Epkinly, lorsqu’il est entreposé à l’abri de la lumière à une température allant de 2 °C à 8 °C. De plus, les données appuient la durée de conservation en cours d’utilisation proposée pour le produit pharmaceutique dilué Epkinly d’au plus 24 heures à partir du moment de la préparation, à une température allant de 2 °C à 8 °C et à l’abri de la lumière. Au cours de ces 24 heures, la solution peut être entreposée jusqu’à 12 heures à température ambiante, du début de la préparation à l’administration de la dose.

On a démontré la compatibilité du produit médicamenteux avec le système de fermeture des contenants par des études de stabilité et des études sur les substances extractibles et lixiviables.

Installations et équipement

L’aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l’équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués. Les sites de fabrication sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication. Les évaluations sur place des sites de fabrication des intermédiaires biologiques, de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique n’ont pas été jugées nécessaires.

Évaluation de l’innocuité des agents adventifs

Les processus de fabrication des intermédiaires biologiques et de l’epcoritamab comprennent des mesures de contrôle adéquates pour prévenir la contamination et maintenir le contrôle microbien.

Les banques de cellules maîtresses, les banques de cellules de travail, les banques de cellules de fin de production et la récolte en vrac non traitée font l’objet d’analyses approfondies visant à détecter les agents adventifs (bactéries, champignons, mycoplasmes et virus). Le processus de culture cellulaire comprend des tests en cours de traitement pour détecter la présence de charge biologique, d’endotoxines, de mycoplasmes et de virus. Des études de clairance virale à échelle réduite démontrent que le processus de purification en aval est capable d’inactiver ou d’éliminer des virus modèles ayant un large éventail de propriétés biochimiques et biophysiques.

Aucune matière première d’origine animale ni d’origine humaine n’est utilisée dans le développement de lignées cellulaires, ni dans la préparation de banques cellulaires ni dans la fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux. En outre, les excipients utilisés dans la formulation du produit médicamenteux ne sont pas d’origine animale ou humaine.