Sommaire des motifs de décision portant sur Hemgenix

Comme indiqué dans la section Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation d’Hemgenix?, l'examen de l'élément clinique de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) d’Hemgenix a été effectué selon la méthode 3 décrite dans l'ébauche de la ligne directrice : L'utilisation d'examens étrangers par Santé Canada.

Pharmacologie clinique

Hemgenix est une thérapie génique conçue pour introduire de nombreuses copies du transgène du facteur IX de coagulation humain (FIX) dans les cellules du corps, avec une expression spécifique dans les hépatocytes pour prévenir ou réduire les événements hémorragiques chez les patients atteints d’hémophilie B. Hemgenix consiste en une séquence d’acide désoxyribonucléique (ADN) à codon optimisé du gain de fonction du variant Padua du FIX humain (hFIXco-Padua), sous contrôle du promoteur LP1 spécifique au foie, encapsulé dans un virus adéno-associé à vecteur de sérotype 5 (AAV5) recombinant non répliquant.

Après une perfusion intraveineuse unique, Hemgenix pénètre dans les cellules du corps, où l’ADN vectoriel réside principalement sous forme épisomique. Après la transduction, Hemgenix dirige l’expression spécifique du foie de la protéine FIX-Padua à l’aide d’un promoteur spécifique du foie (LP1). Par conséquent, Hemgenix aide à rétablir l’activité procoagulante FIX en circulation chez les patients hémophiles B, ce qui limite les épisodes hémorragiques et la nécessité d’un traitement FIX exogène.

Les études pharmacologiques traditionnelles n’ont pas été menées avec Hemgenix, car il s’agit d’un produit de thérapie génique administré une seule fois. Les évaluations pharmacologiques ont été examinées dans le contexte de l’étude pivot. Une tendance a été observée pour un niveau moyen plus élevé d’activité FIX transgénique chez les patients de 60 ans et plus, comparativement aux patients de moins de 40 ans. Bien que l’analyse soit limitée par un petit nombre de patients du groupe d’âge plus âgé, les résultats suggèrent que les patients de ce groupe peuvent avoir un contrôle des saignements plus efficace et plus soutenu que les patients plus jeunes, bien que cela nécessitera un suivi à long terme et d’autres patients pour établir toute tendance fondée sur l’âge. Il y avait 13 patients qui avaient des élévations d’alanine transaminase (ALT) supérieures à la limite supérieure de la normale (LSN) lorsque l’ALT de base < ULN ou 2 fois l’ALT de base, dans les 90 jours après la dose. Chez ces patients, l’activité moyenne de FIX variait de 23 à 28 % du 3e au 24e mois après l’administration d'Hemgenix, comparativement à 40 à 47 % pour les 40 autres patients qui ne satisfaisaient pas au critère d’élévation de l’ALT défini ci-dessus. Les patients ayant une insuffisance hépatique avancée n’ont pas été inclus dans les études cliniques, par conséquent l’impact d’une dysfonction hépatique significative sur l’activité FIX transgénique après le traitement avec Hemgenix n’est pas clair. En raison de cette incertitude, la monographie de produit recommande la consultation avec un spécialiste dans les maladies du foie lors du traitement des patients atteints d’hémophilie B avec Hemgenix qui ont une insuffisance hépatique avancée. Les patients ayant des anticorps neutralisants préexistants contre l’AAV5 (nombre de patients [n] = 21) avaient une légère diminution des niveaux d’activité FIX comparativement aux patients n’ayant pas d’anticorps anti-AAV5 préexistants (n = 33). Une exception a été observée chez un patient qui avait un très haut degré d’anticorps anti-AAV5 préexistants et qui n’avait pas répondu au traitement. D’après les résultats obtenus de l’étude de phase III, un seuil pour un titre d’anticorps anti-AAV5 acceptable a été établi à l’aide d’un essai développé par le promoteur. Pour déterminer l’admissibilité au traitement des patients atteints d’hémophilie B avec Hemgenix, un échantillon de sang sera examiné afin de s’assurer que le titre AAV5 est acceptable.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit d’Hemgenix approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

Études de soutien

L’étude CT-AMT-060-01 a été le premier essai clinique chez l’humain de phase I du vecteur AAV5 contenant le gène FIX humain de type sauvage (le prédécesseur d’Hemgenix), à essai ouvert et à dose ascendante, chez des patients adultes atteints d’hémophilie B grave ou modérément grave. Les patients ont reçu une perfusion unique de 5,0 × 10¹² copies du génome (cg)/kg (nombre de patients [n] = 5) ou 2,0 × 10¹³ cg/kg (n = 5). Après cinq années de suivi, les niveaux moyens d’activité FIX déterminés par un essai en une étape variaient de 2,8 % à 8,2 % et de 4,0 % à 10,7 % pour les cohortes à dose inférieure et à dose supérieure, respectivement. Compte tenu du profil d’innocuité acceptable, la dose plus élevée de 2,0 × 10¹³ cg/kg a été choisie pour les essais cliniques subséquents.

L’étude CT-AMT-061-01 a été un essai de phase IIb, à essai ouvert, à bras unique, à dose unique pour confirmer le niveau d’activité FIX à la suite d’une perfusion unique du vecteur AAV5 contenant le variant FIX-Padua (AAV5-hFIXco-Padua) (2 × 10¹³ cg/kg) chez 3 patients adultes atteints d’hémophilie B grave ou modérément grave. Après 30 mois de suivi, le niveau moyen d’activité FIX pour les trois patients était de 50,0 % (intervalle : 37,1 % à 58,6 %). Après 36 mois de suivi, le niveau d’activité FIX était disponible pour 2 patients (41,5 % et 32,3 %). Le petit nombre de patients (n = 3) et la conception préliminaire (y compris l’absence d’une course en période) empêchent une évaluation significative des événements hémorragiques avant et après la perfusion. Les trois patients inscrits à l’étude ont été inclus dans l’analyse globale de l’innocuité (Étude pivot, ci-dessous).

Étude pivot

L’étude CT-AMT-061-02 (HOPE B) a été un essai de phase III, à essai ouvert, à bras unique, à dose unique, qui a permis d’inscrire des patients mâles adultes atteints d’hémophilie B grave ou modérément grave. Les patients ont été traités avec 2 × 10¹³ cg/kg d’Hemgenix. Soixante-sept patients ont été examinés et suivis pendant au moins six mois dans une phase guidée, où des saignements ont été enregistrés, tandis que les patients ont reçu un traitement de substitution du FIX prophylactique. Après la phase guidée, 54 patients ont été considérés comme admissibles à recevoir Hemgenix. Notamment, les patients n’ont pas été exclus du traitement pour avoir des anticorps neutralisants préexistants contre le sérotype AAV5.

L’objectif principal était d’établir la non-infériorité d’Hemgenix au traitement de substitution par le FIX prophylactique en comparant les taux annualisés de saignement (TAS) des patients pendant les mois 7 à 18 suivant le traitement à Hemgenix (après l’établissement d’une expression stable du FIX au mois 6 après l’infusion d’Hemgenix) au TAS rapporté pendant la période guidée observationnel, durant laquelle les patients ont été traités avec le FIX prophylactique. À cette fin, tous les épisodes hémorragiques, indépendamment de l’évaluation des chercheurs, ont été pris en considération. Plusieurs analyses secondaires ont été préspécifiées, y compris des comparaisons du TAS pour les saignements traités par FIX, y compris les événements de saignement traumatiques, au niveau des articulations et spontanés.

Bien qu’Hemgenix soit considéré comme un traitement candidat pour la plupart des patients atteints d’hémophilie B, certains critères devaient être remplis pour être inscrits dans des études cliniques avec cette thérapie génique. Treize patients ont été exclus de l’étude en raison d’une ou de plusieurs des raisons suivantes :

• étaient de moins de 18 ans;

• avaient des inhibiteurs du FIX;

• présentaient une dysfonction hépatique ou rénale (plus de deux fois la limite supérieure à la normale [LSN] pour l’alanine aminotransférase [ALT], l’aspartate aminotransférase [AST], la bilirubine totale, la phosphatase alcaline [ALP] ou la créatinine);

• avaient une infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) qui n’était pas contrôlée par un traitement antiviral;

• avaient une infection par l’hépatite B ou C;

• avaient une thrombocytopénie (nombre de plaquettes inférieur à 50 × 10⁹/L);

• avaient une infection active; ou

• avaient un état médical susceptible d’interférer avec la transduction hépatique du vecteur (c.-à-d., coagulation intravasculaire disséminée, fibrinolyse accélérée ou fibrose hépatique avancée).

La non-infériorité d’Hemgenix par rapport au traitement guidé avec FIX prophylactique a été démontrée dans l’étude. La limite supérieure pour l’intervalle de confiance (IC) de 95 % du rapport de TAS entre les TAS rapportés après le traitement par Hemgenix et les TAS rapportés dans la phase guidée était inférieure à la marge de non-infériorité préspécifiée et acceptable de 1,8. Pour les épisodes hémorragiques nécessitant un traitement avec FIX pendant la période de 7 à 18 mois suivant le traitement avec Hemgenix, on a démontré des taux de saignement inférieurs à ceux de la période d’introduction du traitement par le FIX prophylactique, y compris les taux de saignement spontanés et au niveau des articulations traitées.

Une réduction globale des taux de tous les événements hémorragiques été démontrée après le traitement par Hemgenix par rapport à la période guidée. La moyenne rajustée du TAS était de 1,73 (IC à 95 % : 0,64, 4,02) chez les patients traités avec Hemgenix et de 4,13 (IC à 95 % : 2,95, 5,22) chez les patients recevant une prophylaxie avec le traitement de substitution avec FIX. Les mesures d’efficacité globale pour tous les saignements (TAS rapportés ci-dessus), les saignements traités, les saignements au niveau des articulations, les saignements traumatiques et les saignements spontanés ont été considérées comme positives pour Hemgenix, y compris l’indépendance observée du FIX exogène pour de nombreux patients après la perfusion d’Hemgenix.

Un contrôle efficace des hémorragies après l’administration d’Hemgenix est appuyé par une activité FIX relativement stable rapportée de 3 à 24 mois après la perfusion, tel que déterminé par un essai en une étape du laboratoire central. L’activité FIX moyenne non contaminée (c.-à-d., l’échantillonnage sanguin n’a pas eu lieu dans les 5 demi-vies de l’utilisation du FIX exogène) était de 36,8 % au mois 3 (n = 51), de 39,0 % au mois 6 (n = 51), de 41,5 % au mois 12 (n = 50), de 36,9 % au mois 18 (n = 50) et de 36,7 % au mois 24 (n = 50). Au moment de l’inscription, tous les patients avaient une activité FIX inférieure ou égale à 2 % des valeurs normales. Les résultats préliminaires de l’étude CT-AMT-061-01 suggèrent que ce niveau d’activité du FIX devrait être maintenu pendant une période maximale de 36 mois, avec un suivi à plus long terme de l’autorisation post-commercialisation.

Indication

L'indication proposée par le promoteur

L'indication approuvée par Santé Canada

Hemgenix (étranacogène dézaparvovec) est un vecteur de thérapie génique dérivé d’un virus adénoassocié (AAV), visant à réduire la fréquence des épisodes hémorragiques et la nécessité d’un traitement substitutif par le facteur IX, indiqué pour le traitement des adultes atteints d’hémophilie B (déficit congénital en facteur IX) et présentant un titre d’anticorps AAV5 neutralisants préexistants inférieur à 1:900 qui : prennent actuellement un traitement prophylactique par le facteur IX, ou présentent actuellement ou ont présenté une hémorragie mettant la vie en danger, ou présentent des épisodes hémorragiques spontanés, graves et à répétition.

Hemgenix (étranacogène dézaparvovec) est indiqué pour le traitement des adultes (18 ans ou plus) atteints d’hémophilie B (déficit congénital en facteur IX [FIX]) qui ont besoin d’une prophylaxie de routine pour prévenir ou réduire la fréquence des épisodes de saignement.

L’indication a révisé pour tenir compte plus précisément de la population de patients dans l’étude pivot. Une déclaration a également été ajoutée à la monographie de produit précisant qu’il n’y a pas d’expérience clinique de l’utilisation d’Hemgenix chez les patients atteints d’hémophilie B légère ou modérée (activité FIX supérieure à 2 % des valeurs normales).

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Hemgenix approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L’innocuité clinique d’Hemgenix a été évaluée chez 57 patients de deux études cliniques : trois patients de l’étude de phase IIb (CT-AMT-061-01) et 54 patients de l’étude pivot de phase III (CT-AMT-061-02). Les deux études ont permis d’inscrire des patients mâles adultes présentant une hémophilie B modérément sévère ou sévère. Les 57 patients ont reçu une dose intraveineuse unique de 2 × 10¹³ cg/kg de poids corporel d’Hemgenix.

Les réactions indésirables à un médicament les plus fréquemment rapportées étaient les réactions liées à la perfusion (19 sur 57 patients; 33 %), y compris les événements graves, les élévations de l’alanine aminotransférase (ALT) (10 sur 57 patients; 17,5 %), les maux de tête (9 sur 57 patients; 15,8 %), la grippe (8 sur 57 patients; 14 %) et l’élévation de l’aspartate aminotransférase (AST) (5 des 57 patients; 8,8 %). Les événements d’origine immunologique qui ont donné lieu à des élévations significatives des enzymes hépatiques ont nécessité l’utilisation de corticostéroïdes chez 9 patients. Ces patients présentaient un niveau d’activité du FIX transgénique moyen numériquement plus faible.

Un patient a connu une réaction d’hypersensibilité grave. La perfusion a été arrêtée après 12 minutes et seulement 10 % de la dose requise a pu être administrée. La fréquence cardiaque du patient est passée de 64 battements par minute à 34 battements par minute, et sa pression artérielle est passée de 133/85 mmHg à 162/94 mmHg. Le patient a subi de graves crampes à la jambe gauche et a été envoyé à une salle d’urgence. Trois autres patients ont dû interrompre temporairement le traitement en raison de réactions liées à la perfusion, bien que dans les trois cas, la dose complète d’Hemgenix (2 × 10¹³ cg/kg de poids corporel) ait été administrée. Parmi les autres réactions indésirables rapportées avec Hemgenix, mentionnons les nausées, les maux de tête, la fatigue, le malaise, le syndrome grippal et l’augmentation des taux de phosphokinase créatinine dans le sang.

Parmi les préoccupations potentielles importantes en matière d’innocuité des thérapies géniques vectorielles de l’AAV, comme Hemgenix, mentionnons l’intégration de l’acide désoxyribonucléique (ADN) viral ou transgénique dans le génome de l’hôte. Bien qu’Hemgenix soit composé d’un vecteur AAV5 non répliquant et que son ADN demeure largement sous forme épisomique dans les cellules, des événements d’intégration de l’ADN ont été rapportés dans des études cliniques et non cliniques. Cela peut mener à la tumourigenèse, mais l’expansion ou la carcinogénicité clonale associée à Hemgenix n’ont pas été observées dans les études cliniques et non cliniques. Un patient ayant des facteurs de risque préexistants pour le cancer du foie a développé un carcinome hépatocellulaire après traitement avec Hemgenix. Il est peu probable que cela soit lié à la thérapie génique, d’après les analyses du site d’intégration vectorielle et le séquençage du génome entier. Néanmoins, il est recommandé que les patients présentant des facteurs de risque préexistants pour le carcinome hépatocellulaire (comme la cirrhose hépatique, la fibrose hépatique avancée, la maladie de l’hépatite B ou C ou la maladie hépatique stéatosique non alcoolique) reçoivent des ultrasons abdominaux réguliers et soient surveillés annuellement pour déterminer l’élévation d’alpha-foetoprotéines dans les 5 ans suivant l’administration d’Hemgenix.

On a observé l’introduction des fragments d’ADN viral ou transgénique d’Hemgenix dans le sperme. Étant donné que les fragments d’ADN viral ou transgénique étaient détectés dans le sperme de patients jusqu’à 2 ans après une dose de 2 × 10¹³ cg/kg de poids corporel d’Hemgenix, la monographie de produit a été mise à jour pour recommander la contraception mécanique aux patients masculins et leurs partenaires féminins en âge de procréer pour 2 ans après avoir reçu Hemgenix.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Hemgenix approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Comme indiqué dans la section Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation d’Hemgenix?, l'examen de l'élément non clinique de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) d’Hemgenix a été effectué selon la méthode 3 décrite dans l'ébauche de la ligne directrice : L'utilisation d'examens étrangers par Santé Canada.

Des études non-cliniques ont été initiées avec un virus adéno-associé de sérotype 5 recombinant (rAAV5) exprimant le facteur de coagulation humain de type sauvage IX (FIX) (rAAV5 hFIX). Hemgenix (rAAV5co hFIX Padua) a été développé par la suite à partir de rAAV5 hFIX en introduisant deux changements nucléotidiques dans le transgène pour le FIX humain, ce qui a entraîné le variant naturel Padua de FIX qui présente une activité augmentée significative.

On a administré par voie intraveineuse Hemgenix et son prédécesseur (rAAV5 hFIX) à des souris et à des primates non humains pour évaluer la biodistribution et la toxicité potentielle. La distribution préférentielle dépendante dans le foie a été confirmée pour le vecteur et l’expression transgénique. Les deux produits ont été bien tolérés et n’ont pas été associés à des effets nocifs pendant une période de suivi de 3 et 6 mois, respectivement. La dose sans effet nocif observé (DSENO) a été fixée à 9 × 10¹³ copies du génome (cg)/kg de poids corporel, la dose la plus élevée testée chez les primates non humains, soit 4,5 fois plus élevée que la dose humaine recommandée de 2 × 10¹³ cg/kg de poids corporel.

L’une des 10 souris saines à laquelle on a administré 5 × 10¹³ cg/kg de poids corporel d’Hemgenix et son prédécesseur ont développé une thrombi pulmonaire à 13 semaines après la perfusion. Cette dose est 2,5 fois plus élevée que la dose humaine recommandée d’Hemgenix. Dans une étude de suivi chez des primates non humains, on n’a pas observé d’événements de thrombis pulmonaires à un niveau de dose de 9 × 10¹³ cg/kg de poids corporel, soit 4,5 fois plus élevé que la dose humaine recommandée d’Hemgenix. Cependant, comparativement aux animaux témoins, le temps de prothrombine prolongé, la diminution du temps de thromboplastine partielle activée et la diminution du rythme cardiaque ont été observés chez des primates non humains auxquels on a administré 9 × 10¹³ cg/kg de poids corporel d’Hemgenix au cours de l’étude de 26 semaines.

Aucune étude sur la carcinogénicité ou la mutagénicité n’a été réalisée avec Hemgenix.

Les risques génotoxiques et liés à la fécondité ont été évalués avec rAAV5 hFIX (le prédécesseur d’Hemgenix). L’analyse du site d’intégration dans l’acide désoxyribonucléique (ADN) génomique de l’hôte a été effectuée sur des tissus hépatiques de souris et de primates non humains injectés avec rAAV5-hFIX jusqu’à une dose de 2,3 × 10¹⁴ cg/kg de poids corporel, soit environ 10 fois plus que la dose humaine recommandée d’Hemgenix. Un faible niveau d’ADN rAAV5-hFIX intégré a été distribué dans tout le génome de l’hôte, sans intégration privilégiée dans les gènes associés à la médiation de la transformation maligne chez l’être humain.

Le risque de transmission de la lignée germinale a été évalué chez les souris après l’administration de 2,3 × 10¹⁴ cg/kg de poids corporel rAAV5-hFIX. L’ADN vectoriel a été détecté dans les organes reproducteurs et le sperme des animaux mâles. Cependant, après l’accouplement de ces souris avec des femelles naïves 6 jours après l’administration, l’ADN vectoriel rAAV5-hFIX n’a pas été détecté dans les tissus reproducteurs femelles ou dans les fœtus qui en ont résulté, ce qui indique un faible risque de transmission de la lignée germinale paternelle.

La monographie de produit d’Hemgenix présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue d’Hemgenix, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Hemgenix approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Comme indiqué dans la section Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation d’Hemgenix?, l'examen de l'élément qualité de la Présentation de drogue nouvelle d’Hemgenix a été effectué selon la méthode 3 décrite dans l'ébauche de la ligne directrice : L'utilisation d'examens étrangers par Santé Canada.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

La substance médicamenteuse, étranacogène dézaparvovec, est un vecteur viral adéno-associé recombinant qui contient une séquence d’acide désoxyribonucléique (ADN) à codon optimisé pour le facteur de coagulation humain IX, variant R338L (FIX-Padua).

Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées afin de fournir l’assurance qu’étranacogène dézaparvovec présente systématiquement la structure caractéristique et l’activité biologique désirées. La caractérisation de la structure et de la fonction d’étranacogène dézaparvovec a porté sur l’identité et la composition de la capside, l’identité et la composition du génome vectoriel, l’hétérogénéité biophysique, les modifications post-traduction et l’activité biologique à l’aide d’une grande variété de techniques.

L’activité d’étranacogène dézaparvovec a été démontrée par un essai d’activité chromogène du facteur IX (FIX). Dans les études non-cliniques, une relation dose-dépendante constante a été démontrée entre la quantité de FIX humain (hFIX)-Padua exprimée (mesurée par essai d’immuno-absorption enzymatique [enzyme‑linked immunosorbent assay; ELISA]), l’activité fonctionnelle résultante et l’activité de coagulation ont aussi été mesurées.

Des connaissances suffisantes ont été démontrées sur les impuretés liées au procédé et au produit, ainsi qu’une compréhension de l’impact potentiel sur l’innocuité de ces impuretés sur le patient. Toutes les impuretés liées au procédé et au produit ont été jugées adéquatement contrôlées ou caractérisées. L’évaluation du risque de nitrosamine a conclu que le risque de présence d’impuretés de nitrosamines était faible.

Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus

L’étranacogène dézaparvovec est produit à l’aide du système de vecteur d’expression de baculovirus (baculovirus expression vector system; BEVS) qui utilise une lignée cellulaire d’insecte propriétaire dérivée des cellules Sf9 de Spodoptera frugiperda, avec des caractéristiques de croissance bien définies lorsqu’elle est cultivée dans un milieu sans sérum. Le BEVS est composé des baculovirus recombinants différents, qui fournissent les composants essentiels pour produire le virus adéno-associé (AAV) contenant le variant Padua du gène humain FIX (hFIXco-Padua) dans les cellules insectes.

L’étape en amont du processus de fabrication de la substance médicamenteuse commence par l’expansion des cellules insectes des fioles de banque de cellules actives décongelées. Des fioles d’une souche virale active pour chaque baculovirus est décongelée et amplifiée dans les cellules insectes pour générer de l’inoculum pour le bioréacteur de production. Au sein d’un bioréacteur de production, les cellules insectes élargies sont co-infectées par les recombinants de baculovirus inocula et cultivées pour générer le produit AAV.

L’étape en aval est amorcée après la période définie d’infection du baculovirus et comporte une série d’étapes de purification. Il s’agit notamment des étapes de lyse cellulaire et de dégradation de l’ADN, suivies de diverses étapes de filtration et de chromatographie, de concentration et de diafiltration en solution tampon par filtration à courant tangentiel. Enfin, le polysorbate-20 est ajouté et le bassin est de nouveau filtré pour produire la substance médicamenteuse (en vrac), étranacogène dézaparvovec. La substance médicamenteuse est entreposée avant la fabrication du produit médicamenteux. Aucun retraitement n’est permis.

Le procédé de fabrication du produit médicamenteux comprend la préparation de la solution tampon, la décongélation de la filtration stérile de la substance médicamenteuse et la préparation du produit médicamenteux, le remplissage et la finition, l’inspection visuelle et le stockage de fioles en vrac à 2 °C à 8 °C. Le produit médicamenteux en vrac est expédié vers un autre site pour l’étiquetage, l’emballage secondaire et l’entreposage des produits médicamenteux.

La méthode de fabrication et les contrôles utilisés au cours du processus de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique sont validés et considérés étant comme dûment contrôlés à l’intérieur de limites justifiées.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients, décrits précédemment) présents dans le produit médicamenteux n'est interdit par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité d’étranacogène dézaparvovec avec les excipients.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Hemgenix est une drogue visée à l'annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d'autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d'être vendue conformément à la Ligne directrice à l'intention des promoteurs : Programme d'Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l'Annexe D (Produits Biologiques).

Les données examinées démontrent une connaissance suffisante des impuretés liées au procédé et au produit et une compréhension de leur impact potentiel sur l’innocuité du patient. Des essais courants sont effectués pour la majorité des impuretés potentielles liées au produit et au procédé dans le cadre de la libération de substances médicamenteuses et de produits médicamenteux, et ils sont jugés adéquatement contrôlés ou caractérisés. L’évaluation du risque de nitrosamines a conclu que le risque de présence d’impuretés de nitrosamines était faible.

Les résultats de l’analyse par lots ont été soumis et tous les résultats d’essai ont satisfait aux critères d’acceptation pertinents. D’après ces données, le procédé de fabrication est considéré comme étant suffisamment contrôlé et capable de produire de façon constante la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux de la qualité requise.

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Selon les données de stabilité présentées, la durée de conservation proposée et les conditions d’entreposage de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux ont été adéquatement étayées et sont jugées satisfaisantes. La durée de conservation proposée pour Hemgenix, de 24 mois à 2 °C à 8 °C, est jugée acceptable. Le produit ne doit pas être congelé et doit être protégé de la lumière jusqu’au moment de la dilution et de l’administration. Des consignes supplémentaires et des instructions spéciales de manipulation sont incluses dans la monographie de produit d’Hemgenix.

Installations et équipement

Une évaluation virtuelle du processus et de l’installation (EVPI) a été effectuée à distance sur le site de fabrication des substances médicamenteuses et des produits médicamenteux. L’évaluation portait sur l’observation et l’évaluation des étapes de fabrication, le contrôle et les essais de la qualité, les systèmes de qualité, l’accord de qualité avec le promoteur, les sujets liés à l’examen, les opérations de l’installation et le développement de produits. L’installation a obtenu une cote de conformité avec une observation, qui a été résolue. Les résultats de l’EVPI ont appuyé une recommandation positive à la suite de l’examen de la trousse de données sur la qualité de la présentation.

Évaluation de l'innocuité des agents adventifs

Les matières de base, y compris la banque de cellules de travail et les banques de semences de virus de travail baculovirus, ont été développés et préparés à l’aide de matériaux traçables d’origine animale. Les banques ont été qualifiées conformément aux lignes directrices applicables.

Une documentation appropriée sur la sécurité biologique a été fournie pour les matériaux auxiliaires d’origine biologique utilisés dans la production de l’étranacogène dézaparvovec.

Le processus de fabrication des substances médicamenteuses comprend de multiples étapes de clairance des virus. Des études de clairance des virus ont été menées conformément aux lignes directrices de l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH).

Dans l’ensemble, la stratégie de contrôle concernant les baculovirus recombinants utilisés dans le processus de fabrication des substances médicamenteuses et les agents adventifs a été jugée acceptable.